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    自噬與自噬通量在急性腦損傷中的研究進(jìn)展

    2021-12-05 07:21:01
    關(guān)鍵詞:溶酶體腦損傷復(fù)合物

    (1臨沂市中醫(yī)醫(yī)院,山東 臨沂 276000;2 臨沂市人民醫(yī)院)

    自噬在真核生物中主要起到清除受損或老化蛋白質(zhì)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、線粒體等細(xì)胞器的作用。各種應(yīng)激下,自噬在維持細(xì)胞存活、恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面起到至關(guān)重要的作用。然而,在特定的情況下會引起細(xì)胞死亡。自噬通量定義為貨物通過自噬系統(tǒng)的整個過程,從吞噬體形成到自噬體形成,再到自噬體與溶酶體融合,以及最終的貨物降解與回收再利用[1]。自噬通量受損參與了許多人類疾病,包括癌癥、心血管疾病、免疫介導(dǎo)疾病、肌病和神經(jīng)變性疾病[2]。研究清楚腦損傷后自噬的機(jī)制有助于為其提供新的治療靶點。本文對自噬的發(fā)生機(jī)制以及在腦損傷后細(xì)胞內(nèi)自噬及自噬通量的變化進(jìn)行綜述。

    1 細(xì)胞自噬

    1.1自噬的分類 自噬可分為:分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)、小自噬、大自噬[3]。CMA是一種高度選擇性的途徑,只有含有伴侶識別位點的可溶性蛋白才能被識別,如熱休克蛋白70(Hsc70)復(fù)合物或其他。一旦Hsc70復(fù)合物與溶酶體相關(guān)膜蛋白2A(LAMP2A)結(jié)合后,底物就會運送到溶酶體被降解[4]。與大自噬不同的是,小自噬不需要形成自噬體,底物直接被溶酶體吞噬降解[5]。在這三種自噬中,大自噬被研究得最為廣泛,是最具特征的自噬形式。通常意義上的自噬指的是大自噬。本文主要探討大自噬(以下簡稱自噬)。

    1.2自噬的過程 自噬的過程包括四個步驟:誘導(dǎo)吞噬體的形成;自噬體的形成;自噬體與溶酶體結(jié)合;降解再循環(huán)誘導(dǎo)吞噬體的形成。在酵母自噬中,自噬體形成的誘導(dǎo)受Atg1-Atg13-Atg17-Atg31-Atg29激酶復(fù)合物的調(diào)節(jié)。在哺乳動物細(xì)胞中,該復(fù)合物由一個來自Unc-51樣激酶家族(ULK1或ULK2)的Atg1同系物、哺乳動物Atg13同系物(ATG13)和一個RB1誘導(dǎo)的卷曲線圈1(RB1CC1/FIP200)組成。

    在自噬體形成的過程中,吞噬體的伸長導(dǎo)致典型的雙膜囊泡自噬體的形成。做到這一點,需要同時執(zhí)行兩種不同的途徑。第一種是Atg7激活A(yù)tg12,然后Atg10介導(dǎo)Atg12和Atg5的結(jié)合,該Atg12-Atg5復(fù)合物隨后與Atg16連接,產(chǎn)生一個Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物。第二個與吞噬泡延長相關(guān)的泛素樣蛋白系統(tǒng)是Atg8/LC3。LC3被ATG4處理以顯示C-末端甘氨酸(LC3-I),ATG7是一種E1樣酶,激活LC3-I并將其轉(zhuǎn)移到E2樣酶ATG3,ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合體可以作為E3連接酶參與PE與LC3-I的結(jié)合創(chuàng)造LC3-Ⅱ,它可以和吞噬體聯(lián)系在一起。LC3-Ⅱ隨后可被ATG4切割以釋放LC3。不斷延長的吞噬泡最終會成熟并融合為完整的自噬體。接著,自噬體與溶酶體融合成自噬溶酶體,并且LC3-Ⅱ從自噬溶酶體的膜中完全解離。隨后,p62與自噬體內(nèi)膜上的泛素化底物和LC3結(jié)合物在自噬溶酶體中被降解[6]。自噬體的底物在自噬溶酶體中被溶酶體水解酶降解,由此產(chǎn)生的小分子物質(zhì)被循環(huán)再利用。3-甲基腺嘌呤(3-MA) 和渥曼青霉素作為自噬抑制劑都具有抑制PIK3C3的作用[7]。而巴弗洛霉素A1和氯喹則通過中和溶酶體溶酶體pH值和阻斷自噬體與溶酶體的融合起到抑制自噬的作用[8]。

    2 自噬與腦損傷

    2.1自噬與創(chuàng)傷性腦損傷 創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)包括大腦的最初物理損傷及繼發(fā)性、長期的腦組織退化。繼發(fā)性損傷相對于原發(fā)性損傷對腦組織的損傷更嚴(yán)重更持久,并涉及許多并發(fā)癥,例如Ca2+濃度失調(diào)、自由基產(chǎn)生、缺血、水腫及顱內(nèi)壓增高等[9]。

    自噬在TBI中的作用存在爭議。在一項大鼠液壓沖擊腦外傷模型的研究中,大鼠腦損傷后自噬被LC3-Ⅱ、自噬體和自噬溶酶體的積累激活,從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用。相反,Luo等運用自由落體制備TBI小鼠模型,在制造模型前使用自噬抑制劑3-MA和巴弗洛霉素A1,發(fā)現(xiàn)LC3-Ⅱ、Beclin 1水平升高,p62水平降低,并且提高了水迷宮學(xué)習(xí)能力,減少了細(xì)胞凋亡,反證了自噬具有腦損傷作用[10]。

    2.2自噬與腦缺血性損傷 與TBI一樣,自噬在缺血性腦損傷中的作用也存在爭議。多項研究表明,使用雷帕霉素增強自噬具有神經(jīng)保護(hù)作用,包括使用新生兒缺氧缺血模型和短暫性和永久性大腦中動脈阻塞(MCAO)模型[11]。在一項對10天大的大鼠單側(cè)頸動脈結(jié)扎和低氧血癥后的最新研究中,使用Antagomir(AT)抑制miR-30d-5p后使自噬增強,抑制細(xì)胞凋亡,從而減少了梗塞體積并改善了神經(jīng)功能[12]。在經(jīng)歷氧-葡萄糖剝奪(OGD)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)物中,雷帕霉素增強星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬并且減少神經(jīng)元凋亡,而用3-MA或抗Atg5小分子干擾RNA(siRNA)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬后增加神經(jīng)元凋亡[13]。Wang等人觀察到使用3-MA后缺血再灌注后的梗塞面積減小[14]。這些研究表明增強自噬加重了腦缺血再灌注損傷。

    3 自噬通量與腦損傷

    3.1自噬通量與TBI 對上述爭議的一種解釋是:如果自噬通量不受阻礙,增強自噬可能起到神經(jīng)保護(hù)作用;但是當(dāng)自噬通量受損時,增強自噬則可能起到神經(jīng)損害的作用。許多研究對自噬的衡量標(biāo)準(zhǔn)都依賴于LC3-Ⅱ的水平,但LC3-Ⅱ濃度的升高不一定等同于自噬水平的升高。在一項模擬小鼠TBI的控制性皮層撞擊腦損傷(CCI)腦損傷研究中,LC3-Ⅱ的增加并非來自自噬的增加,而是自噬通量的損害,這是由SQSTM1/p62水平升高所證明的,SQSTM1/p62通常在自噬通量正常的情況下被消耗[15]。由于自噬通量是異常蛋白質(zhì)和細(xì)胞器降解所必需的,其破壞將導(dǎo)致其堆積而不是消除。

    在對小鼠局灶性小腦病變TBI模型的研究中可以找到進(jìn)一步支持自噬通量在決定自噬的神經(jīng)保護(hù)或破壞方面起著一定作用的證據(jù)。在這項研究中,Beclin1雜合Becn1+/-小鼠相比于野生型小鼠p62水平升高,LC3-Ⅱ/LC3-I比率降低,表明Becn1+/-小鼠中自噬通量受損。隨后對自噬增強劑雷帕霉素對野生型和Becn1+/-小鼠的作用研究發(fā)現(xiàn),用雷帕霉素處理的野生型小鼠與未接受雷帕霉素的野生型小鼠相比,產(chǎn)生的LC3-Ⅱ量明顯更高,而產(chǎn)生的p62則明顯更低,并且神經(jīng)存活率與NSS評分升高。這些數(shù)據(jù)表明,當(dāng)自噬通量正常時,促進(jìn)自噬誘導(dǎo)具有神經(jīng)保護(hù)作用,然而當(dāng)自噬通量受損后有助于神經(jīng)細(xì)胞的死亡[16]。

    另外,有研究顯示自噬通量是否受損取決于腦損傷的嚴(yán)重程度。Zeng等研究了不同嚴(yán)重程度的CCI后自噬和自噬通量的誘導(dǎo)變化[17],在同側(cè)皮質(zhì)組織中,第1天和第3天LC3-Ⅱ的豐度以損傷嚴(yán)重程度依賴性的方式增加,輕度CCI后,自噬相關(guān)蛋白Beclin 1和ATG12-ATG5 復(fù)合物的增加,伴隨p62/SQSTM1和自噬小體的減少,并觀察到自噬溶酶體的增加,這一系列的數(shù)據(jù)表明自噬通量的增加。

    3.2自噬通量與腦缺血性損傷 關(guān)于腦缺血后自噬通量,尚未使用類似TBI小鼠系的研究。 但是相似結(jié)果可以在大鼠和小鼠的心臟缺血再灌注(I/R)損傷的研究中找到。這些研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)自噬通量不受損害時,誘導(dǎo)自噬可增強心臟保護(hù)作用,但是通過抑制溶酶體破壞自噬通量后誘導(dǎo)自噬無此保護(hù)作用[17]。

    4 總結(jié)與展望

    總的來說,尚不清楚的是急性TBI或腦缺血后抑制或增強自噬是否會產(chǎn)生有害或有益作用,因為所有組合均已在各種實驗?zāi)P椭羞M(jìn)行了報道。但是似乎一致的結(jié)論是,可以減輕自噬體細(xì)胞內(nèi)負(fù)擔(dān)的干預(yù)措施(減少自噬體形成、刺激自噬通量、提高清除率)對急性腦損傷后具有神經(jīng)保護(hù)作用。不足的是,由于缺乏高度選擇性的自噬抑制劑和自噬增強劑來操縱自噬,最終的研究受到了阻礙。因此,在未來的研究中,使用高度選擇性自噬干預(yù)藥物或者細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)基因動物有助于我們更了解急性腦損傷中的自噬的變化,從而找到治療或減輕急性腦損傷的干預(yù)靶點。

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