地中海貧血治療的研究進(jìn)展

周威威，王小超

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血液風(fēng)濕科，廣西 百色 533000)

0 引言

地中海貧血因最早在地中海區(qū)域發(fā)現(xiàn)的慢性溶血性貧血，故叫做地中海貧血，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)地中海貧血不僅僅好發(fā)于地中海區(qū)域，世界各國(guó)都有對(duì)其報(bào)道，最早報(bào)道來(lái)源于意大利、希臘和一些地中海附近的一些國(guó)家[1]。后來(lái)發(fā)現(xiàn)不僅僅好發(fā)于地中海區(qū)域，一些靠近海洋的其他國(guó)家也有許多報(bào)道，故又名“海洋性貧血”。在我國(guó)南方各省份為地中海貧血高發(fā)區(qū)。地中海貧血的發(fā)病機(jī)制主要為組成血紅蛋白的四條肽鏈分布不平衡導(dǎo)致，珠蛋白肽鏈分布不平衡易導(dǎo)致紅細(xì)胞變性能力減低，易被破壞導(dǎo)致慢性溶血性貧血，根據(jù)地中海貧血的基因型及臨床表現(xiàn)，先大致可分為三種類型[2]，輕度、中度、重度，輕度和正常人表現(xiàn)一樣一般無(wú)任何臨床表現(xiàn)，抽血可能提示輕度貧血，不需要治療，中度一般情況下也不需要治療，但當(dāng)患者合并感染、懷孕、腫瘤等相關(guān)并發(fā)癥時(shí)易導(dǎo)致患者溶血加劇，加重貧血，此時(shí)可能需要大量輸血，但長(zhǎng)期的反復(fù)感染等疾病的復(fù)發(fā)導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)量的鐵沉積，過(guò)量的鐵沉積在患者內(nèi)臟器官易導(dǎo)致鐵過(guò)載性心肌病[3](iron overload cardiomyopathy，IOC)、內(nèi)分泌紊亂、肝纖維化等相關(guān)并發(fā)癥，重度患者一般貧血較重，溶血反應(yīng)也較嚴(yán)重，鐵過(guò)載的情況比前兩者明顯，也較前兩者來(lái)說(shuō)較重，本型患者如不積極治療，壽命一般很短，因此如何規(guī)范的對(duì)地中海貧血患者的治療，對(duì)于地中海貧血患者生活治療及壽命有著及其重要的意義，目前國(guó)內(nèi)外最為推崇的治療包括輸血治療、去鐵治療、促胎兒血紅蛋白生成治療、造血干細(xì)胞移植、基因治療，本文就近年來(lái)針對(duì)地中海貧血的治療，做一系統(tǒng)綜述。

1 輸血治療

由于中、重度地中海貧血發(fā)生慢性溶血性貧血較重，尤其是重度則貧血更重，常常依賴輸血治療，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組指南中提示[4]，重度β地中海貧血，一般推薦的輸血治療治療原則為血紅蛋白低于90g/L需要給與其輸血治療。中度一般指的是中間型β地中海貧血和中間型α型地中海貧血一般情況下也不需要治療，但當(dāng)患者[5]合并感染時(shí)易導(dǎo)致患者溶血加劇，加重貧血，或貧血影響生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)，此時(shí)可能需要給與輸血治療。有報(bào)道稱[6]反復(fù)的輸血治療，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生多種不規(guī)則抗體，造成溶血反應(yīng)，同時(shí)也導(dǎo)致配血困難。在Bhuyan Golam Sarower[7]關(guān)于148例依賴輸血的地中海貧血患者的研究中發(fā)現(xiàn)，HCV，HBV和HIV感染者分別為13.51%，3.37%和0，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)輸血頻率越高，患相關(guān)傳染病幾率越大。另外在Hussein Kadhem Al-Hakeim[8]在報(bào)道中認(rèn)為反復(fù)的輸血會(huì)導(dǎo)致患者鐵過(guò)載加重可能會(huì)引起患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 藥物治療

2.1 祛鐵藥物(Reaction of iron removing drugs)

鐵螯合劑作為目前地中海貧血最為常用的祛鐵藥物，主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的鐵鰲合排出體外，臨床上最為常用的及療效最好的為祛鐵胺(DFO)、祛鐵銅(DFP)、地拉羅司(DFX)，根據(jù)使用方式的不同又分為兩類，一類為皮下注射藥物，以祛鐵胺為代表，其主要不良反應(yīng)為注射部位腫脹、疼痛、皮疹，有時(shí)也會(huì)引起關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等，由于其依賴于皮下注射，患者依從性不高，第二類為口服藥物，以祛鐵銅和地拉羅司為主要代表，相對(duì)于第一類藥物以口服給藥為主，避免注射藥物的痛苦，患者相對(duì)依從性較高。

2.1.1 祛鐵胺(DFO)

DFO是最早應(yīng)用于臨床的祛鐵藥物，本品屬羥肟酸絡(luò)合劑，主要通過(guò)與體內(nèi)的鐵形成無(wú)毒的絡(luò)合物，使體內(nèi)過(guò)量的鐵排出體外，在一項(xiàng)M Yousuf Yassouf[9]關(guān)于祛鐵胺長(zhǎng)期服用與甲狀腺功能障礙的研究中表明，不遵從DFO方案比遵從DFO方案增加了6.38倍的甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，因此長(zhǎng)期服用祛鐵胺對(duì)患者甲狀腺功能起到一個(gè)很好的保護(hù)作用。盡管目前來(lái)說(shuō)祛鐵藥物是否可以用于孕期婦女對(duì)胎兒致畸形有所爭(zhēng)議，但是在一項(xiàng)Maria Grazia Piccioni[10]關(guān)于祛鐵胺用于輸血依賴于β地中海貧血孕期婦女回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，祛鐵胺可能適用于孕期婦女，并未引起胎兒畸形，盡管祛鐵胺對(duì)地貧患者祛鐵治療效果不錯(cuò)，但因?yàn)槠淇诜熜л^差，因此只能用于靜脈注射，但長(zhǎng)期的靜脈注射會(huì)引起注射皮疹、腫脹等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，而且靜脈注射需要專業(yè)人士注射，需長(zhǎng)期往返于醫(yī)院，導(dǎo)致患者依從性較差。

2.1.2 祛鐵銅(DFP)

去鐵酮片其活性成分為去鐵酮[3-羥基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮]，是一個(gè)與鐵以3∶1摩爾比鍵合的二齒配位體，通過(guò)與鐵離子鰲合去除體內(nèi)多余的鐵，祛鐵銅因?yàn)槠淇诜o藥，相比于祛鐵胺來(lái)說(shuō)更易讓患者接受，但臨床研究表面[11]祛鐵銅起效較較緩慢，其主要的不良反應(yīng)為，胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)不適、易引起一過(guò)性肝功能異常、其引起最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少其次為嗜中性粒細(xì)胞減少，因此使用期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)，尤其地貧合并脾臟腫大使用時(shí)更應(yīng)慎重。

2.1.3 地拉羅司(DFX)

作為一種新型的活性口服鐵螯合劑，地拉羅司[12]在去除心臟鐵過(guò)載時(shí)效果和祛鐵銅等效，但在心肌鐵過(guò)載時(shí)去除效果更佳，其不良反應(yīng)主要為腎毒性、生殖毒性、遺傳毒性及致癌性，使用時(shí)應(yīng)注意定期檢測(cè)腎功能。

2.2 促胎兒血紅蛋白(Fetal hemoglobin，HbF，α2γ2)生成治療

促胎兒血紅蛋白治療一般針對(duì)的是β地中海貧血，有研究表明過(guò)多的胎兒血紅蛋白可改善β地中海貧血，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是通過(guò)某種藥物，促進(jìn)血紅蛋白γ2表達(dá)，使其改善患者貧血，目前有文獻(xiàn)報(bào)道的可用于促胎兒血紅蛋白合成的藥物有羥基脲、益髓生血顆粒、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、促紅細(xì)胞生成素及沙利度胺.

2.2.1 羥基脲

羥基脲作為一種抗代謝藥，是最早的用于治療血紅蛋白病的藥物，它主要通過(guò)對(duì)rNDP酶的可逆抑制和胎兒血紅蛋白誘導(dǎo)的作用，對(duì)β-血紅蛋白病患者的血紅蛋白含量、紅細(xì)胞指數(shù)、無(wú)效的紅細(xì)胞生成和血液流變學(xué)產(chǎn)生許多有利的作用[13-14]。同時(shí)對(duì)部分地貧患者合并有脾大的也有效，盡管羥基脲可以很好的用于β地中海貧血，但在長(zhǎng)期的使用過(guò)程中易導(dǎo)致患者骨髓抑制，一般使用期間應(yīng)定期檢查患者血常規(guī)，如有異常應(yīng)及時(shí)處理。

2.2.2 益髓生血顆粒

益髓生血顆粒是中藥中較為常用的用于地貧患者的藥物，它對(duì)地貧的治療有研究報(bào)道[15]主要通過(guò)促進(jìn)lnc RNA、GATA1、γ-珠蛋白、AHSP等基因表達(dá)，從而促進(jìn)胎兒血紅蛋白的合成，使HbF合成增加,同時(shí)在與羥基脲治療的患者聯(lián)用[16]可以減輕羥基脲的骨髓抑制，同時(shí)也可以增強(qiáng)促進(jìn)胎兒血紅蛋白的合成的療效。

2.2.3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

地西他濱是甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑代表藥物，主要通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶從而解除γ-珠蛋白合成基因的抑制作用從而促進(jìn)γ-珠蛋白表達(dá)增加而理論上可用于促進(jìn)胎兒血紅蛋白治療，在Siddhesh Arun Kalantri[17]關(guān)于地西他濱治療30例HbE/β-地中海貧血患者反應(yīng)的研究中證實(shí)使用地西他濱確實(shí)有增加胎兒血紅蛋白的作用且對(duì)于非輸血依賴性效果更佳，其主要不良反應(yīng)為呼吸道感染、胃糜爛、胸悶等。

2.2.4 促紅細(xì)胞生成素(EPO)

EPO可以促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞增值、分化和成熟，有學(xué)者認(rèn)為[18]在骨髓紅細(xì)胞增值分化過(guò)程中，由于促紅素在體內(nèi)給藥后濃度會(huì)急劇下降，縮短了HBA的周期導(dǎo)致HBF相對(duì)增加，同時(shí)也有學(xué)者[19]認(rèn)為EPO可以影響NO導(dǎo)致γ-珠蛋白生成增多，但有關(guān)于EPO如何引起γ-珠蛋白生成增多的具體機(jī)制仍不太清楚，有待于進(jìn)一步研究。

2.2.5 沙利度胺

沙利度胺曾因用于免疫治療、抗腫瘤化療而為大家所熟知，但近年來(lái)研究[20]發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可以作為胎兒血紅蛋白誘導(dǎo)劑用于β地中海貧血治療，與誘導(dǎo)HbF有關(guān)的基因?yàn)镠BG2、BCL11Aand HBS1L-MYB中的SNPs，同時(shí)SNPs可以作為沙利度胺治療β地中海貧血預(yù)后的指標(biāo)。在郝丹[21]關(guān)于沙利度胺治療重型β-地中海貧血2例報(bào)道中，兩例患者都在服用沙利度胺后體內(nèi)HbF都實(shí)現(xiàn)了不同程度的升高，同時(shí)血紅蛋白維持在安全水平并擺脫了長(zhǎng)期輸血。在任全[22]關(guān)的報(bào)道中也提示沙利度胺對(duì)于HbF的升高有著重要意義，同時(shí)認(rèn)為該藥物可以改善患者無(wú)效造血，研究中所報(bào)道的14例患者在用沙利度胺治療3個(gè)月后其Hb較前升高(2.5±1.8)g/dL，同時(shí)其HbF較前升高(2.6±1.6)g/dL，可見沙利度胺對(duì)β地中海貧血患者的治療有一定意義。

3 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植[23]是目前唯一能治愈地中海貧血的治療，目前的的移植方式有骨髓移植、外周血造血干細(xì)胞移植、臍血移植、單倍體移植、混合移植，這些移植方式以臍血移植發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)(graft-versus-host disease，GVHD)發(fā)生率最低，但以此方式移植應(yīng)保證有核細(xì)胞及CD34+在安全范圍，無(wú)論何種移植均有移植物抗宿主反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此移植前后都應(yīng)該進(jìn)行處理，同時(shí)造血干細(xì)胞移植后患者易發(fā)生感染，感染會(huì)導(dǎo)致移植成功率減低，因此在移植后如發(fā)生感染應(yīng)及時(shí)就診，同時(shí)移植也發(fā)發(fā)生肝功能損害、出血性膀胱炎、內(nèi)分泌功能紊亂、鐵過(guò)載等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)干預(yù)及處理。

4 外科治療

地中海貧血的外科治療一般是指脾臟手術(shù)，包括脾臟全切、脾臟部分切除和脾動(dòng)脈栓塞治療。脾臟切除適應(yīng)證[24]為：(1)合并有脾臟功能亢進(jìn)，易導(dǎo)致患者白細(xì)胞及血小板減少，影響患者健康；(2)頻繁的輸血無(wú)發(fā)升高血紅蛋白到安全水平；(3)脾臟太大壓迫周圍器官影響生活；(4)年齡大于5歲。在TAHER A[24]文章中指出腹腔鏡下優(yōu)于開腹手術(shù)切除脾臟，建議如有脾臟切除最好行腹腔鏡下切除，同時(shí)指出脾臟切除會(huì)有門靜脈血栓、敗血癥、鐵過(guò)載的風(fēng)險(xiǎn)，建議患者如行此手術(shù)，應(yīng)在術(shù)后提前打相關(guān)疫苗及預(yù)防性使用抗生素治療2年，同時(shí)注意檢測(cè)門靜脈血栓、鐵過(guò)載等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。在一項(xiàng)15例重度地貧脾切除的研究中發(fā)現(xiàn)脾臟切除確實(shí)有升高血紅蛋白減少輸血的益處[25]。在Zakaria Moh'd Al Hawsawi[26]關(guān)于56例重度地貧中18例接受脾臟切除回顧性研究中同樣支持脾臟切除有升高血紅蛋白水平及減少輸血頻次的益處。在Jo?o Guardado Correia[27]文章中認(rèn)為部分切除患者的研究中認(rèn)為部分脾臟切除療效優(yōu)于脾臟全切，但有關(guān)于部分脾臟切除的療效報(bào)道較少，有關(guān)部分脾臟切除是否優(yōu)于全脾臟切除仍有爭(zhēng)議。也有學(xué)者[24]提出脾動(dòng)脈栓塞療法，但這種療法有發(fā)熱，不可避免脾臟切除風(fēng)險(xiǎn)，并沒有被廣泛接受。

5 基因治療

地中海貧血系遺傳性疾病，系正?；蛉笔Щ蛘咄蛔円鸬募膊?，理論上我們可以給與基因治療，即先測(cè)出患者系缺失某種基因，我們?cè)隗w外利用DNA重組技術(shù)得到缺失的基因，再把目的基因與相關(guān)病毒載體結(jié)合導(dǎo)入患者體內(nèi)，到達(dá)缺失部位，從而實(shí)現(xiàn)缺失基因的重建，但載體的選擇及安全性都是一項(xiàng)重大問(wèn)題，在鄧玲的文章中指出慢病毒(lentivirus，LV)載體在用于β地中海貧血治療相對(duì)較為安全，在最近的一項(xiàng)文章中[28]曾報(bào)道在用慢基因載體作為載體的22例輸血依賴性β地中海貧血治療中，12個(gè)非β0/β0基因型的患者中血紅蛋白升高到8.2-13.7g/dL并擺脫了輸血，其余β0/β0基因型的患者也實(shí)現(xiàn)不同程度的輸血頻度的減少，并且在治療后的檢測(cè)中并未發(fā)現(xiàn)慢病毒載體相關(guān)安全事件。對(duì)于β地中海貧血治療中人們又發(fā)現(xiàn)了通過(guò)基因編輯技術(shù)切除人類BCL11A基因的200 bp片段，可以解除對(duì)γ-珠蛋白的激活的抑制，實(shí)現(xiàn)對(duì)β地中海貧血治療[29]。在Yuxuan Wu[30]的研究中同樣證明了基因編輯治療β地中海貧血的意義，但他們的研究只是停留于理論實(shí)驗(yàn)階段并未大規(guī)模用于地貧治療，是否可以大規(guī)模應(yīng)用治療仍有待于進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

到目前為止，針對(duì)地中海貧血治療已經(jīng)有了很多治療手段，但仍然未發(fā)現(xiàn)治療地中海貧血的特效藥物，雖然造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血效果顯著，但高昂的治療費(fèi)用以及治療的相關(guān)副反應(yīng)，并未被大多數(shù)患者接受，基因治療雖然是新型治療手段，但技術(shù)尚未成熟，因此針對(duì)地中海的治療還仍有待于進(jìn)一步探討和研究。