HER-2陽性乳腺癌靶向藥物治療進展

黃銳，張允清

(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽 236000)

0 引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅女性健康，乳腺癌患者中人類表皮生長因子-2(HER-2)陽性患者約占20%[1]，HER-2陽性的乳腺癌侵襲性強、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差,治療除手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療外,還有抗HER-2靶向治療。目前主要藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼等，此外，國產(chǎn)原研靶向藥吡咯替尼的誕生給HER-2陽性乳腺癌患者在治療上帶來了更多的新選擇?？笻ER-2靶向藥物的問世，不但在臨床應(yīng)用中取得了非常好的療效，而且較細胞毒化療藥物不良反應(yīng)輕，是乳腺癌靶向治療的重要突破，給HER-2陽性乳腺癌患者帶來了明顯的生存獲益。本文就HER-2 陽性乳腺癌分子靶向藥物治療研究進展做一綜述。

1 HER-2檢測方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)

對于所有新診斷的乳腺癌都需要進行HER-2檢測，而對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，通常建議復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶再次活檢并行檢測，對于HER-2陽性患者應(yīng)接受靶向治療。HER-2檢測手段：包括免疫組化或原位雜交,原位雜交一般選用FISH檢測。根據(jù)乳腺癌HER-2檢測指南(2019版)[2]，IHC判讀標(biāo)準(zhǔn)：HER-2陽性是指免疫組化染色(3+)，對于免疫組化(0或1+)的患者視為HER-2 陰性，而免疫組化(2+)的患者需要FISH 檢測來確定 HER-2 的擴增狀態(tài)；FISH判讀標(biāo)準(zhǔn)：HER-2/CEP17比值≥2.0但HER-2平均拷貝數(shù)<4.0病例判讀HER-2陰性，無須免疫組化結(jié)果；HER-2/CEP17比值<2.0但HER-2平均拷貝數(shù)≥6.0病例判讀HER2陽性，無須免疫組化結(jié)果；僅HER-2/CEP17比值<2.0但HER2平均拷貝數(shù)≥4.0且<6.0病例須根據(jù)免疫組化結(jié)果，免疫組化非(3+)判讀HER-2陰性，免疫組化(3+)判讀HER-2陽性。

2 抗HER-2靶向藥物

2.1 單克隆抗體藥物

2.1.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是第一個被FDA批準(zhǔn)用于實體瘤的單抗，目前主要用于HER-2高表達晚期乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療，曲妥珠單抗抗腫瘤機制主要是: 與HER-2受體胞外域結(jié)合，觸發(fā)抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用；抑制配體非依賴的HER-2受體二聚化；抑制HER-2受體裂解形成缺失胞外域的組成性活化形式；誘導(dǎo)細胞周期阻滯；抑制血管生成。在新輔助治療中,有隨機試驗顯示曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療較單純化療組表現(xiàn)出更高的pCR(38%∶19%)；5年無事件生存率為(58%∶43%)[3-4]。一項對皮下注射曲妥珠單抗隨訪6年的研究，結(jié)果顯示皮下注射曲妥珠單抗與靜脈使用曲妥珠單抗具有相似的長期有效性和安全性，大大縮短了給藥時間，皮下注射曲妥珠單抗可作為HER-2陽性早期乳腺癌另一種給藥途徑[5]。HERA試驗顯示使用曲妥珠單抗輔助治療可顯著延長DFS和OS，目前推薦最佳的用藥時間為1年[6]。

2.1.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是另一種重組的人源化單克隆抗體，與曲妥珠單抗不同，其與HER-2的細胞外二聚化結(jié)構(gòu)域(亞結(jié)構(gòu)域Ⅱ)特異性結(jié)合，HER-2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗耐藥的重要原因是由于異源二聚體的形成，而帕妥珠單抗可以有效阻斷異源二聚體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此兩者連用可以起到協(xié)同作用。目前雙靶聯(lián)合化療已成為HER-2陽性乳腺癌新輔助治療中一種新的治療策略。PEONY試驗[7]是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照基于亞洲人群的Ⅲ期研究，將329例HER-2陽性早期或局部晚期的患者按照2：1隨機分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽與安慰劑+曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽兩組，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽組tpCR率明顯高于安慰劑組(39.3%比21.8%，P=0.0014)，并且安全性良好，未出現(xiàn)新的安全性事件。該研究證實了與曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療相比，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療更能提高pCR，PH雙靶聯(lián)合化療是HER-2陽性早期乳腺癌新輔助治療的優(yōu)選方案。HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者如果不接受治療，疾病進展迅速，生存時間將大大縮短。CLEOPATRA研究顯示，在曲妥珠單抗+多西他賽的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗,可以進一步延長PFS和OS，PH雙靶治療組的中位OS高達57.1個月，較對照組提高了16.3個月，PH雙靶組和對照組的8年OS率分別為37%和23%，并且沒有增加毒性反應(yīng)[8]。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類化療已成為HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.2 酪氨酸激酶抑制劑

2.2.1 拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能同時作用于EGFR和HER-2兩個受體，通過競爭性的結(jié)合EGFR和HER-2的胞內(nèi)域的ATP位點，可逆性抑制酪氨酸激酶阻斷MAPK和PI3K/PKB通路，從而促進腫瘤細胞凋亡。拉帕替尼在新輔助治療中有兩項研究，但得出的結(jié)論并不一致，研究顯示拉帕替尼+曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇較拉帕替尼+紫杉醇、曲妥珠單抗+紫杉醇更能提高pCR[9]；而另一項研究顯示三組pCR結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。以上兩項研究表明拉帕替尼在新輔助治療中的療效并不明確 ；拉帕替尼在術(shù)后輔助治療中的表現(xiàn)仍不盡如人意，有文獻報道與單獨曲妥珠單抗相比,拉帕替尼+曲妥珠單抗輔助治療并沒有顯著改善DFS，反而增加了毒性反應(yīng)[11]。因此并不推薦拉帕替尼用于HER-2陽性早期乳腺癌(新)輔助治療。拉帕替尼+卡培他濱被批準(zhǔn)用于治療曲妥珠單抗治療失敗的 HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。拉帕替尼可通過血腦屏障，在治療HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定優(yōu)勢，LANDSCAPE試驗[12]中納入了45例HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受拉帕替尼+卡培他濱進行治療，結(jié)果顯示44例可評價的患者中有29例患者具有客觀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。有文獻報道,799例HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中661例接受拉帕替尼+卡培他濱治療，138例接受拉帕替尼單藥治療，與拉帕替尼單藥相比，拉帕替尼+卡培他濱中位無進展生存期和總生存期分別為4.1個月和11.2個月[13]。此外有研究報道,拉帕替尼聯(lián)合吉西他濱或長春瑞濱在治療HER-2陽性晚期乳腺癌也有不錯的療效，但是療效不如拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[14]。還有文獻報道,拉帕替尼聯(lián)合來曲唑可使絕經(jīng)后HER-2陽性、雌激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者明顯獲益[15]。

2.2.2 吡咯替尼

吡咯替尼是中國原研的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制劑、作用于HER-1、HER-2、HER-4這3個靶點，吡咯替尼與HER-1、HER-2和HER-4的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點共價結(jié)合，阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化，阻斷下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞生長。由于吡咯替尼分子質(zhì)量較小、可口服用藥、同時可通過血腦屏障，在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中有一定優(yōu)勢。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱適用于既往未接受曲妥珠單抗或接受過曲妥珠單抗治療HER-2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。一項單臂、開放、單中心、劑量爬坡設(shè)計Ⅰb期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼單藥治療晚期乳腺癌最大耐受量為400mg qd，3級不良反應(yīng)僅有腹瀉，患者的總體有效率為50.0%(18/36)、中位無進展生存期(PFS)為35.4周，其中未接受曲妥珠單抗治療的患者總有效率為83.3%(10/12)，而且對于曲妥珠單抗治療后復(fù)發(fā)患者也顯示出一定效果，總有效率可達33.3%(8/24)[16]。一項開放、多中心、隨機Ⅱ期臨床試驗將128例既往紫杉類、蒽環(huán)類和/或曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者隨機分成吡咯替尼+卡培他濱組(65例)和拉帕替尼+卡培他濱組(63例)，吡咯替尼+卡培他濱方案mPFS和ORR顯著優(yōu)于拉帕替尼+卡培他濱，分別為18.1月比7.0月，78.5%比57.1%[17]。上述研究顯示，無論單用還是聯(lián)合用藥，吡咯替尼在抗HER-2陽性晚期乳腺癌治療上均取得了較好的療效。隨著抗HER-2雙靶治療的深入研究，吡咯替尼也將成為新輔助治療領(lǐng)域內(nèi)富有潛力的新選擇。一項單中心、單組臨床Ⅱ期研究首次表明，在新輔助治療中，應(yīng)用吡咯替尼+EC序貫TH約為其他試驗報道的EC-TH新輔助療法的tpCR率的兩倍，并且副作用可耐受性，提示吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗在新輔助治療中的潛在優(yōu)勢，值得擴大樣本量進一步研究[18]。

2.3 其他靶向治療藥物

2.3.1 T-DM1

T-DM1是一種抗體藥物偶聯(lián)物抗癌靶向藥物，是一個靶向HER-2抗體藥物結(jié)合物，含人源化抗HER-2 IgG1曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1(美登素衍生物)，T-DM1與HER-2受體的亞結(jié)構(gòu)區(qū)4結(jié)合，進行受體介導(dǎo)內(nèi)化和導(dǎo)致溶酶體降解，使得DM1結(jié)合至微管蛋白破壞細胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細胞周期停止和細胞凋亡。Ⅲ期EMILIA研究發(fā)現(xiàn)T-DM1對比拉帕替尼+卡培他濱具有明顯優(yōu)勢[19]。基于這一結(jié)果，T-DM1獲得FDA批準(zhǔn)用于治療前接受過曲妥珠單抗和/或紫杉類化療失敗的HER-2陽性乳腺癌患者。KATHERINE[20]的大型Ⅲ期臨床試驗共納入了1486例入組前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類化療，手術(shù)后仍有殘存病灶的HER-2陽性乳腺癌患者，隨機分為T-DM1組和曲妥珠單抗組，結(jié)果顯示在 HER2 陽性早期乳腺癌患者中，在新輔助治療完成后殘留侵襲性疾病，使用輔助 T-DM1 治療浸潤性乳腺癌或死亡復(fù)發(fā)的風(fēng)險比曲妥珠單抗低50%?；诖隧椦芯?，對于新輔助治療后有殘存病灶的患者，應(yīng)接受T-DM1輔助治療，可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。在新輔助治療中，KRISTINE[21]研究探索了用T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗方案代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療方案聯(lián)合雙靶治療的可行性，結(jié)果顯示T-DM1+P組安全較好，但TCH+P方案較T-DM1+P方案有更高的pCR率。

3 小結(jié)

隨著抗HER-2靶向藥物研究的進展，越來越多的靶向藥物進入研發(fā)和臨床應(yīng)用中，目前無論是化療聯(lián)合靶向藥物還是靶向藥物的相互聯(lián)合均取得了較好的臨床療效，無論是早期還是轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者的生存均得到了巨大的改善，但是在實際臨床治療中，靶向藥物的安全性、經(jīng)濟性、耐藥性、藥物的選擇及治療模式的制定策略仍然需要深入研究。