輕度認(rèn)知功能障礙老年人阿爾茨海默病風(fēng)險預(yù)測的研究進(jìn)展

陳紹敏 王英

AD是最常見的進(jìn)行性、神經(jīng)退行性和不可逆性的癡呆癥，全球≥65歲老年人中AD患病率為4%～7%，占所有癡呆類型的60%～80%［1］；我國≥65歲人群中AD患病率預(yù)估為3%～4%，約占癡呆的60%［2?3］。輕 度 認(rèn) 知 功 能 障 礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常認(rèn)知發(fā)展為AD的過渡階段。據(jù)報道，從MCI到AD的年轉(zhuǎn)化率為10%～15%，隨訪6年大約80%MCI病人將轉(zhuǎn)化為AD［4］，但并非所有MCI都能進(jìn)展為AD。由于AD和其他神經(jīng)退行性疾病的臨床表現(xiàn)有很大的異質(zhì)性，預(yù)測個人風(fēng)險水平和早期診斷比較復(fù)雜。MCI是早期診斷和預(yù)防AD的重要切入點(diǎn)，因此越來越多的研究探討MCI進(jìn)展為AD的危險因素和生物標(biāo)志物，并開發(fā)了一系列風(fēng)險預(yù)測模型［5?7］。本文就老年人認(rèn)知功能評估與AD風(fēng)險預(yù)測模型開發(fā)進(jìn)行綜述，為老年人認(rèn)知功能評估方法選擇，以及早期識別AD高危人群，管理可控危險因素，延緩AD發(fā)生發(fā)展提供依據(jù)，并為開發(fā)新的風(fēng)險評估模型提供參考。

1 老年人認(rèn)知功能評估方法

認(rèn)知功能損害是癡呆的主要臨床表現(xiàn)，因此對老年人進(jìn)行認(rèn)知功能評估是AD篩防的重要環(huán)節(jié)。認(rèn)知損害可涉及記憶、學(xué)習(xí)、語言、執(zhí)行、視空間等認(rèn)知域，其受損程度可影響日常生活能力或社會職業(yè)功能，甚至出現(xiàn)精神、行為和人格異常。MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，不會對日常生活能力造成影響，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，根據(jù)損害的認(rèn)知域可分為遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）和非遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙，其中aMCI與AD發(fā)病關(guān)系更為密切。

認(rèn)知功能評估方法很多，包括總體認(rèn)知功能篩查、記憶力評估、執(zhí)行功能評估、語言能力評估、視空間結(jié)構(gòu)能力評估等。（1）總體認(rèn)知功能評估：最常用的量表有MMSE、MoCA、阿爾茨海默病評估量表?認(rèn)知部分

（Alzheimer's disease assessment scale?cog，ADAS?Cog）和臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）等。其中，MMSE在國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛，涉及定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力和視空間能力評估，對癡呆篩查具有較好價值，但在鑒別MCI與AD或正常人時并不敏感，而MoCA較MMSE增加了執(zhí)行功能、抽象思維等檢查，在區(qū)別正常老年人與MCI時較MMSE更準(zhǔn)確［9?10］。（2）記憶評估：包括各種類型的詞語學(xué)習(xí)測驗（如Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗、California詞語學(xué)習(xí)測驗、漢化版的Hopkins詞語學(xué)習(xí)測驗等）、Wechsler成人記憶量表、非語言材料記憶測驗、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院心理所成人記憶量表等。記憶障礙是aMCI的核心癥狀，需注意高知老年人記憶較過去有明顯下降，即使記憶評估結(jié)果在正常范圍內(nèi)也應(yīng)視為異常。（3）其他評估：執(zhí)行能力評估常用方法有威斯康星卡片分類測驗、倫敦塔測驗、數(shù)字?符號轉(zhuǎn)換測驗、Stroop測驗等；語言能力評估常用的量表包括Boston命名測驗、詞語流暢性測驗、Wechsler成人智力量表詞匯亞測驗等；視空間結(jié)構(gòu)能力評估方法有圖形臨摹、畫鐘測驗、WAIS積木測驗等。還有學(xué)者開發(fā)了計算機(jī)化認(rèn)知評估工具，如CogStae MCI／AD成套計算機(jī)量表、CANS?MCI篩查系統(tǒng)、人機(jī)對話工具M(jìn)oCA?CC、CogEvo計算 機(jī) 認(rèn) 知 評 估 與 訓(xùn) 練 工 具 等［11?13］，評 估 耗 時20～30 min，在鑒別MCI與正常老年人方面均具有較高的敏感度及特異度。近年來，認(rèn)知評估工具的開發(fā)趨于精簡化，Noguchi?Shinohara等［13］開發(fā)了一套鑒別MCI和癡呆的計算機(jī)認(rèn)知評估系統(tǒng)（computerized as?sessment battery for cognition，C?ABC），包括感覺運(yùn)動技能、注意力、方向、即時記憶和算術(shù)能力等評估，共8個條目，耗時約5 min，針對60～69歲、70～85歲老年人鑒別MCI的敏感性和特異性分別為0.88、0.59以及0.66、0.72。對老年人認(rèn)知功能評估應(yīng)盡可能選用總體認(rèn)知功能或多個認(rèn)知域的評估，有條件者可選用計算機(jī)化的評估方式。

2 國外MCI老年人AD風(fēng)險預(yù)測模型的研究進(jìn)展

2.1 AD風(fēng)險評分工具 2014年美國學(xué)者Barnes等［14］開發(fā)了一個MCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險評分工具，該研究納入了382例aMCI受試者，受試者來源于美國ADNI（Alzheimer's disease neuroimaging initiative）中心數(shù)據(jù)庫，采用Wechsler記憶量表、MMSE和CDR進(jìn)行MCI診斷篩查和長期隨訪，平均隨訪時間為2.9年，最后根據(jù)功能依賴性、神經(jīng)心理學(xué)測試與MRI影像學(xué)表現(xiàn)建立了從MCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險預(yù)測模型，并根據(jù)模型中的預(yù)測因子建立了一個分值和風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)，總分為0～9分，0～3分為低風(fēng)險，4～6分為中風(fēng)險，7～9分為高風(fēng)險。主要預(yù)測因素有：基于社會活動功能量表（Functional Assessment Questionnaire，F(xiàn)AQ）評估需部分或完全依賴他人（2～3分）、MRI顳葉皮質(zhì)變薄（1分）、MRI海馬皮質(zhì)下容積（1分）、ADAS?cog的神經(jīng)心理學(xué)測試表現(xiàn)較差（2～3分）和畫鐘測試受損（1分），該模型對MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測準(zhǔn)確性較高（Harrell's c＝0.78；95%CI為0.75～0.81）；3年內(nèi)6.2%的低風(fēng)險得分受試者轉(zhuǎn)化為AD，而中風(fēng)險和高風(fēng)險分別為52.9%、91.4%。該研究將復(fù)雜風(fēng)險模型轉(zhuǎn)化成簡易的風(fēng)險評分工具，更方便臨床使用，但其數(shù)據(jù)來源于ADNI數(shù)據(jù)庫，而該數(shù)據(jù)庫未定期收集其他潛在的重要預(yù)測因素數(shù)據(jù)，如步行速度、生活方式等，這些恰好是AD的主要可控危險因素，所以在臨床實(shí)踐中需綜合考慮以上因素。

2.2 基于MRI和18F?FDG?PET的預(yù)測模型 日本學(xué)者Inui等［15］通過多中心研究評價18F?FDG?PET和MRI對MCI轉(zhuǎn)化為AD的長期預(yù)測價值，對114例MCI進(jìn)行臨床病情評估、神經(jīng)心理學(xué)測試（包括MMSE、ADAS?Cog日文版、CDR、老年抑郁量表、日常記憶檢查表、韋氏記憶量表中的邏輯記憶量表評估）、18F?FDG?PET和MRI檢查，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)72%aMCI病人進(jìn)展為AD，PET圖像的視覺解釋預(yù)測AD的轉(zhuǎn)化，總的診斷準(zhǔn)確率為82%，敏感度為94%，特異度為53%；而基于MRI預(yù)測AD的轉(zhuǎn)化，診斷準(zhǔn)確率為73%，敏感度為79%，特異度為63%。該研究還發(fā)現(xiàn)在18F?FDG?PET視覺判讀下，若結(jié)合病人教育水平和神經(jīng)心理學(xué)測試對MCI向AD的轉(zhuǎn)化預(yù)測價值更高。但一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，因方法學(xué)不同導(dǎo)致許多研究中18F?FDG?PET預(yù)測從MCI到AD癡呆轉(zhuǎn)變的準(zhǔn)確性存在很大差異，僅在特定的臨床環(huán)境下使用計算機(jī)輔助診斷的研究具有更高的準(zhǔn)確性，提示需進(jìn)一步開展較大的連續(xù)樣本、方法學(xué)更健全的前瞻性縱向隊列研究來驗證18F?FDG?PET在MCI病人轉(zhuǎn)歸預(yù)測中的有效性和實(shí)用性［16］。

2.3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型 美國學(xué)者Li等［17］以2146例受試者M(jìn)RI數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)方法開發(fā)了一個預(yù)測MCI受試者在時間?事件分析環(huán)境中進(jìn)展為AD的模型，預(yù)測變量包括年齡、性別、教育程度、載脂蛋白E4（ApoE4）、ADAS?Cog13的13項版本、Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗、FAQ、MMSE，隨訪時間為6～78個月，439例MCI進(jìn)展為AD，模型的一致性指數(shù)為0.762，當(dāng)以深度學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)的進(jìn)展風(fēng)險與基線臨床測量數(shù)據(jù)相結(jié)合時，預(yù)測進(jìn)展為AD的準(zhǔn)確性可得到提高（一致性指數(shù)＝0.864）。英國學(xué)者Spasov等［18］則采用一種新的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，基于雙重學(xué)習(xí)和3D可分離卷積的特設(shè)層，建立了一個MCI病人3年內(nèi)發(fā)展為AD的預(yù)測模型算法，最具預(yù)測性的輸入組合是結(jié)構(gòu)MRI圖像、人口統(tǒng)計學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和APOE4基因數(shù)據(jù)，該算法能夠區(qū)分3年內(nèi)發(fā)生AD的MCI病人和同期MCI穩(wěn)定的病人，其曲線下面積為0.925，10倍交叉驗證準(zhǔn)確率為86%，敏感度為87.5%，特異度為85%。由此可見，病人臨床基線特征信息也是MCI病人進(jìn)展為AD的重要危險因素，在早期篩查AD病人時除收集影像學(xué)改變外，還須重點(diǎn)關(guān)注臨床特征信息。

2.4 基于基因檢測的預(yù)測模型 多項研究已證實(shí)，AD發(fā)病與基因密切相關(guān)，但很大一部基因的遺傳力尚不清楚。因此，日本學(xué)者Shigemizu等［6］收集了197例60歲以上日本MCI病人的血液microRNA表達(dá)譜和基因組數(shù)據(jù)，基于Cox比例風(fēng)險模型建立了MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型，所有病人均進(jìn)行綜合神經(jīng)心理學(xué)測試，包括MMSE、ADAS?Cog日文版、韋氏記憶量表的邏輯記憶量表、瑞文彩色型漸進(jìn)矩陣和老年抑郁癥量表。最終的預(yù)測模型由24個miR?eQTL基因和3個臨床因素（年齡、性別和ApoE4等位基因）組成，并將MCI病人劃分為AD轉(zhuǎn)化低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，經(jīng)獨(dú)立性檢驗得出預(yù)測模型的一致性指數(shù)為0.702。Boot?strap重抽樣結(jié)果表明，miR?eQTLs預(yù)測模型的預(yù)測效果優(yōu)于僅考慮臨床因素（即不考慮miR?eQTLs基因）的預(yù)測模型，提示可通過檢測血液中miR?eQTLs靶基因以實(shí)現(xiàn)AD的精準(zhǔn)預(yù)防。但該模型的樣本量較少，檢測費(fèi)用較高，有待進(jìn)一步完善與修訂。

2.5 基于海馬體積測量的預(yù)測模型 美國學(xué)者Ardekani等［7］應(yīng)用隨機(jī)森林法開發(fā)了一種基于結(jié)構(gòu)MRI的海馬體積完整性（hippocampal volumetric integ?rity，HVI）測量方法，1 min內(nèi)完成雙側(cè)海馬體積自動測量，該研究從ADNI數(shù)據(jù)庫中篩選了164例MCI病人并隨訪1年，利用該計算方法縱向測量HIV，并結(jié)合認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)（以MMSE、CDR、ADAS?Cog和其修訂版ADAS?Cog13量表進(jìn)行評估）、人口統(tǒng)計學(xué)資料和遺傳信息，建立了一個預(yù)測MCI病人轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險模型，結(jié)果顯示女性的預(yù)測準(zhǔn)確率（89.1%）明顯高于男性（78.9%），提示與男性相比，患有MCI的女性可能有更強(qiáng)烈的即將發(fā)生AD的跡象。德國學(xué)者Suppa等［19］從ADNI數(shù)據(jù)庫篩選了198例病人，分別利用軟件FSL?FIRST和SPM8測定病人海馬體積，并建立了aMCI在1、2、3年內(nèi)AD轉(zhuǎn)化預(yù)測模型，結(jié)果顯示預(yù)測準(zhǔn)確率均較低，提示不同的定量估計海馬體積的方法在預(yù)測aMCI進(jìn)展方面的影響很小，也可能是海馬體積作為aMCI預(yù)后標(biāo)志物的作用有限。

2.6 基于多個領(lǐng)域信息的預(yù)測模型 美國學(xué)者Steenland等［20］利用ADNI數(shù)據(jù)建立了一個類似Fram?ingham的4年預(yù)測模型，預(yù)測從認(rèn)知正常到aMCI和從aMCI到AD的進(jìn)展。最初共納入6個領(lǐng)域的預(yù)測因子：人口統(tǒng)計學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液生物標(biāo)志物、遺傳學(xué)（如ApoE4、家族史）、認(rèn)知測試（包括MMSE、ADAS?Cog、Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗、數(shù)字?符號轉(zhuǎn)換測驗、畫鐘測驗等）和功能能力（FAQ）。該研究納入了224例認(rèn)知正常者、424例aMCI受試者，經(jīng)4年隨訪后37例（17%）認(rèn)知正常者轉(zhuǎn)為aMCI，150例（35%）aMCI轉(zhuǎn)為AD。對于認(rèn)知正常者，腦脊液tau／Aβ比值、海馬體積和記憶評分可預(yù)測其進(jìn)展，模型一致性指數(shù)為0.80；對于基線時是aMCI病人，腦脊液tau／Aβ比值、海馬體積、記憶評分、APOE4狀態(tài)和功能能力可以預(yù)測進(jìn)展，模型一致性指數(shù)為0.91?？梢娫撗芯拷⒌念A(yù)測模型準(zhǔn)確性較高，區(qū)別于大多數(shù)研究，其納入并驗證了腦脊液生物標(biāo)志物的預(yù)測效果，但腦脊液是一種侵襲性預(yù)測因子，因此基于腦脊液測試的預(yù)測模型在臨床實(shí)踐中具有明顯的局限性。

3 國內(nèi)MCI老年人AD風(fēng)險預(yù)測模型的研究進(jìn)展

2014年楊文璐等［21］最早基于ADNI數(shù)據(jù)庫篩選了152例MCI、101例AD和97例正常人群的結(jié)構(gòu)核磁共振影像基線資料，采用獨(dú)立成分分析方法、感興趣體素分析和支持向量機(jī)的分類預(yù)測方法建立了包含12個特征影像信息的MCI轉(zhuǎn)化為AD預(yù)測模型，預(yù)測準(zhǔn)確率、敏感性、特異性分別為80.26%、86.30%、74.68%。隨著預(yù)測MCI發(fā)展為AD的研究重要性與價值日益突顯，近年來國內(nèi)學(xué)者也從不同角度開展了一些新的研究。既往研究已確定了系列從MCI到AD的轉(zhuǎn)化標(biāo)志物，包括神經(jīng)心理學(xué)評估、神經(jīng)影像學(xué)和臨床標(biāo)志物等，這些模型在初級衛(wèi)生保健工作中適用性欠佳，因此2019年山西省學(xué)者覃瑤等基于ADNI數(shù)據(jù)庫信息使用聯(lián)合潛伏期預(yù)混模型（a joint latent class mixed model，JLCM）方法建立了從MCI到AD的風(fēng)險預(yù)測模型，預(yù)測因子有行為指標(biāo)（如認(rèn)知和日?；顒幽芰Γ?、人口統(tǒng)計學(xué)危險因素（如年齡、婚姻狀況和教育程度）和個體遺傳危險因素（如性別、APOE基因），并利用該模型將MCI人群分為不同的風(fēng)險類別：低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險，以便在初級保健中實(shí)現(xiàn)個體動態(tài)預(yù)測［22］。上海學(xué)者也建立了一個基于MRI和18F?FDG?PET的MCI病人3年內(nèi)發(fā)展為AD的預(yù)測模型，該研究分別構(gòu)建了臨床數(shù)據(jù)、MRI圖像、PET圖像、融合MRI／PET圖像、臨床數(shù)據(jù)?融合MRI／PET圖像的組合共5個模型，模型的一致性指數(shù)分別為0.69、0.73、0.73、0.75和0.78［23］。南京學(xué)者楊之光等利用深度卷積網(wǎng)絡(luò)模型方法構(gòu)建了基于18F?FDG?PET的預(yù)測模型，提示臨床數(shù)據(jù)結(jié)合雙模式放射生物標(biāo)志物能有效預(yù)測MCI病人的轉(zhuǎn)歸［24］。還有學(xué)者使用特征性AD風(fēng)險事件指數(shù)（characterizing Alzheimer's disease risk events，CARE）模型預(yù)測aMCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險，CARE指數(shù)是根據(jù)大腦結(jié)構(gòu)、大腦功能、認(rèn)知、腦脊液4類生物標(biāo)記物事件發(fā)生概率計算出來的，模型預(yù)測的準(zhǔn)確率為80.6%，敏感性為83.3%，特異性為77.8%，但研究樣本僅33例，有待大樣本研究來提高模型的預(yù)測效能［5］。姚麗麗等［25］基于MRI和機(jī)器學(xué)習(xí)方法對AD病程進(jìn)行分類預(yù)測，發(fā)現(xiàn)顳葉、邊緣系統(tǒng)和海馬亞區(qū)特征，以及MMSE評分、性別、年齡等是預(yù)測AD發(fā)展的重要指標(biāo)。

4 小結(jié)

綜上可見，多數(shù)研究者是使用ADNI基線或縱向隊列數(shù)據(jù)來建立MCI進(jìn)展為AD的預(yù)測模型，以及利用一些先進(jìn)的模型算法來構(gòu)建與驗證模型，且大部分研究也關(guān)注了不同風(fēng)險因素組合模型的預(yù)測能力，預(yù)測因子主要以量表、腦結(jié)構(gòu)、基因等不可控因素為主。近年來有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)一些血液中的Aβ?PET、tau?PET等標(biāo)志物［26?27］，以及高血壓、糖尿病、抑郁等疾病［28］與AD發(fā)病有關(guān)，但尚未見有關(guān)以上因素對AD發(fā)病預(yù)測的研究。因此，建議在評估從MCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險時綜合考慮多種因素和納入一些可控因素，如年齡、性別、婚姻、受教育程度、種族、家族史、疾病史、遺傳信息、大腦影像學(xué)數(shù)據(jù)、血液標(biāo)志物、腦脊液生物標(biāo)記物和認(rèn)知測試等［26?28］。此外，在臨床實(shí)踐中還應(yīng)根據(jù)人群年齡、疾病特點(diǎn)、診療環(huán)境中的技術(shù)與設(shè)備，選用適當(dāng)?shù)腁D風(fēng)險預(yù)測模型，并綜合評估相關(guān)危險因素，以便能夠更準(zhǔn)確地評估AD發(fā)病風(fēng)險并識別AD高危人群和具有高轉(zhuǎn)化風(fēng)險的MCI病人。既往預(yù)測模型存在樣本量少、隨訪時間短，預(yù)測因子因費(fèi)用高（MRI、PET）、侵襲性（腦脊液、基因）等因素難以獲得，缺乏外部驗證等不足，今后可開展一些大樣本、長期隊列（≥5年）研究，以及篩選簡單更易獲取的因子來建模，以提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確性、有效性和實(shí)用性。