心肌炎的分類及治療進(jìn)展

王斯 魏欣 肖乾鳳 陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

心肌炎是指心肌的炎癥性疾病，以心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)。心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，包括急性冠脈綜合征樣表現(xiàn)、新發(fā)或惡化的心力衰竭、慢性心力衰竭以及一些危及生命的情況包括惡性心律失常、猝死、心源性休克以及左心室功能嚴(yán)重受損等[1]。心肌炎好發(fā)于年輕患者，但任何年齡均可發(fā)病[1]。由于心肌炎臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，且目前尚缺乏對(duì)心肌炎診斷金標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)，以及各中心對(duì)心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)的可獲得性和解釋不同，心肌炎的確切發(fā)病率尚不清楚[2]。2006—2011年日本全國(guó)臨床調(diào)查資料顯示，兒童的心肌炎年發(fā)病率為0.3/100 000[3]，成人的心肌炎發(fā)病率尚未見報(bào)道。根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)及組織學(xué)特點(diǎn)，心肌炎有不同的分類方式，不同類型的心肌炎，治療方案不完全一致。

1 心肌炎的分類

1.1 根據(jù)病因分類

根據(jù)病因不同，心肌炎可分為感染性和非感染性。感染性心肌炎可由病毒、細(xì)菌、真菌、原蟲、寄生蟲、螺旋體和立克次體等感染引起；非感染性心肌炎可由免疫/自身免疫介導(dǎo)或藥物及有毒物質(zhì)所致。免疫/自身免疫介導(dǎo)的心肌炎包括與自身抗原[感染陰性的淋巴細(xì)胞性心肌炎(lymphocytic myocarditis,LM)或巨細(xì)胞性心肌炎(giant cell myocarditis,GCM)]相關(guān)、與免疫介導(dǎo)或自身免疫性/自身炎性疾病(炎癥性肌病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎等)相關(guān)、同種抗原(心臟移植排斥反應(yīng))以及過(guò)敏原(天花和破傷風(fēng)類毒素疫苗接種)所致等。其他已知的原因包括重金屬、輻射，蝎子、蜜蜂、黃蜂刺傷，蛇和蜘蛛咬傷等[2]。在北美和歐洲，病原學(xué)診斷最常見的原因是病毒[1，4]，除了經(jīng)典的腸道病毒(柯薩奇病毒B組最常見)，心肌炎樣本中還發(fā)現(xiàn)了其他病毒的基因組，包括人類細(xì)小病毒B19、EB病毒、人類皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒與人類免疫缺陷病毒等[5-8]。在非洲、亞洲和南美，病原學(xué)數(shù)據(jù)仍缺乏。

1.2 根據(jù)臨床表現(xiàn)分類

根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，心肌炎可分為暴發(fā)性心肌炎、急性心肌炎和慢性心肌炎[9]。暴發(fā)性心肌炎是最為嚴(yán)重的一種類型，起病急驟，進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭、循環(huán)衰竭(低血壓或心源性休克)以及各種類型惡性心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝腎功能衰竭，通常需使用血管活性藥物、正性肌力藥物來(lái)維持基本循環(huán)，或需機(jī)械循環(huán)和呼吸輔助治療。暴發(fā)性心肌炎是一個(gè)臨床診斷而非組織學(xué)診斷，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查綜合判斷[10]。相比之下，急性心肌炎患者癥狀不典型，血流動(dòng)力學(xué)障礙程度較輕，心肌炎癥程度變異性較大[11-12]。慢性心肌炎可由暴發(fā)性心肌炎/急性心肌炎遷延而來(lái)，活檢提示持續(xù)性炎癥改變，患者最終可能會(huì)發(fā)展為心功能不全。有的患者起病隱匿，在出現(xiàn)心力衰竭時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌炎癥性改變。

1.3 根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)分類

根據(jù)浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的組成和分布、心肌損傷的組織學(xué)類型和程度以及炎癥累及的部位不同，心肌炎可分為L(zhǎng)M、GCM、嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎、心臟結(jié)節(jié)病、中性粒細(xì)胞性心肌炎以及組織病理學(xué)難以分類型[2]。

1.3.1 LM

LM是最常見的組織學(xué)亞型，占到暴發(fā)及非暴發(fā)性心肌炎的70%以上[13]。其特征是心肌的炎性浸潤(rùn)以單核細(xì)胞為主，其中T淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)，巨噬細(xì)胞的表現(xiàn)多樣?？赡艽嬖谏倭恐行粤＜?xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞，但通常很少。病毒感染是LM的常見病因，可在30%～40%的病例中，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)到病毒基因組[14]。一些自身免疫性疾病累及心臟，也會(huì)表現(xiàn)為L(zhǎng)M，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、炎性肌肉疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體抑制劑相關(guān)心肌炎、同種異體心臟急性細(xì)胞排斥反應(yīng)也是以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主[15-17]。

1.3.2 GCM

GCM是一種嚴(yán)重的病變，占到暴發(fā)性心肌炎的14.5%，非暴發(fā)性心肌炎的3.6%[12]。其特征是廣泛的混合性炎性浸潤(rùn)，主要由巨噬細(xì)胞組成，其次是大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)源的多核巨細(xì)胞，典型的呈彌散分布，嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞較少表達(dá)[18]。這種類型的心肌炎通常是自身免疫性的[19-20]，是一種獨(dú)特的臨床病理形態(tài)，炎性細(xì)胞包圍并直接攻擊心肌細(xì)胞，心肌損傷廣泛且呈多灶性，常為暴發(fā)性起病，以預(yù)后不良為特征，可導(dǎo)致心源性猝死。

1.3.3 嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎

嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎與多種疾病/狀態(tài)相關(guān)，占到暴發(fā)性心肌炎的11.5%，非暴發(fā)性心肌炎的18.1%[13]。其病因包括：過(guò)敏反應(yīng)；免疫介導(dǎo)性疾病，如Churg-Strauss綜合征；特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征；非血液系統(tǒng)惡性腫瘤；寄生蟲感染和藥物/疫苗等。共同的特征是嗜酸性粒細(xì)胞性細(xì)胞浸潤(rùn)，它可能是主要的炎性成分，也可能是混合炎癥的一部分[21]。壞死性嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎是其中最嚴(yán)重、最具侵襲性的類型，其特點(diǎn)是廣泛的心肌壞死和彌漫性間質(zhì)炎癥，主要由嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、散在的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成。

1.3.4 心臟結(jié)節(jié)病

心臟結(jié)節(jié)病多為隱匿性起病，占到暴發(fā)性心肌炎的1.2%，非暴發(fā)性心肌炎的7.2%[13]。和GCM類似，心臟結(jié)節(jié)病有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征，在遵循臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，一般可由病理學(xué)家明確診斷。組織學(xué)表現(xiàn)與心外結(jié)節(jié)病完全相同，典型表現(xiàn)為形態(tài)良好的、分離的上皮樣肉芽腫，通常有巨細(xì)胞，周圍有T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞在早期可大量存在。肉芽腫的特征是非壞死性的，巨細(xì)胞可能包含舒曼小體和星狀小體。

1.3.5 中性粒細(xì)胞性心肌炎

中性粒細(xì)胞性心肌炎是細(xì)菌性心肌炎的一種少見的組織學(xué)類型，通常見于免疫缺陷患者。中性粒細(xì)胞是炎性浸潤(rùn)的主要組成部分，可在心肌細(xì)胞周圍斑片狀分布，或在微膿腫內(nèi)聚集，可導(dǎo)致顯著的心肌細(xì)胞損傷。中性粒細(xì)胞性心肌炎可由廣泛的細(xì)菌性肺炎擴(kuò)散引起，也可由細(xì)菌性心內(nèi)膜炎引起[22]。在真菌性心肌炎中也可發(fā)現(xiàn)嗜中性微膿腫伴大量心肌壞死或壞死性炎癥。

2 心肌炎的診斷

根據(jù)2013年ESC的心肌炎診治共識(shí)，心肌炎的臨床表現(xiàn)包括：急性胸痛、心包炎或假缺血；新發(fā)(3個(gè)月以內(nèi))或惡化的休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；亞急性/慢性(>3個(gè)月)或惡化的休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；心悸和/或不明原因的心律失常癥狀和/或暈厥和/或心源性猝死；不明原因心源性休克。心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：新發(fā)的心電圖變化；心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白T/肌鈣蛋白I升高；心臟彩超或心臟磁共振顯示心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常；心臟磁共振顯示典型心肌炎性水腫和/或釓劑延遲增強(qiáng)。如果臨床表現(xiàn)≥1項(xiàng)且不同類別的診斷標(biāo)準(zhǔn)≥1項(xiàng)，排除冠狀動(dòng)脈疾病和已知的可解釋該綜合征的既往心血管疾病或心外原因，可診斷臨床懷疑的心肌炎。如果患者無(wú)癥狀，應(yīng)符合2項(xiàng)以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有臨床懷疑的心肌炎患者應(yīng)該考慮行冠狀動(dòng)脈造影和EMB。EMB獲得的組織應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的組織學(xué)、免疫組化及聚合酶鏈反應(yīng)分析[1]。

但目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌炎患者常規(guī)進(jìn)行EMB并不合理。盡管EMB有一套安全的程序，但仍是一個(gè)侵入性檢查，只有在預(yù)期對(duì)治療和預(yù)后分層有重大影響時(shí)可考慮進(jìn)行。比如當(dāng)懷疑心肌受累與全身性炎癥或自身免疫性疾病有關(guān)，或懷疑有巨細(xì)胞性、嗜酸性或中毒性心肌炎時(shí)，EMB的發(fā)現(xiàn)可能是至關(guān)重要的[2，23-24]。

3 心肌炎的治療進(jìn)展

3.1 對(duì)癥支持治療

心肌炎的常規(guī)治療以對(duì)癥支持為主。無(wú)論臨床表現(xiàn)、治療、年齡和性別，患者必須至少6個(gè)月避免競(jìng)技和休閑體育活動(dòng)[1]。以心力衰竭為主要表現(xiàn)的心肌炎，在常規(guī)藥物治療無(wú)效的基礎(chǔ)之上，需進(jìn)行器械支持治療，包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合及心室輔助裝置。對(duì)于殘余左心室功能不全的患者，可長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。目前尚無(wú)關(guān)于心肌炎合并心律失常的具體治療建議，合并緩慢性心律失常，可予以臨時(shí)起搏器過(guò)渡，合并室性心律失常，治療方法可遵循標(biāo)準(zhǔn)的室性心律失常管理和猝死預(yù)防指南。由于心肌炎常能完全治愈，因此永久起搏器以及植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的適應(yīng)癥尚有爭(zhēng)議。對(duì)于有殘留心功能障礙或心律失常的患者，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器一般在晚期植入。

3.2 免疫抑制治療

心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，同種臨床表現(xiàn)的心肌炎可由不同的病因所致，也可有不同的組織學(xué)類型，需結(jié)合病因、臨床表現(xiàn)和組織學(xué)類型制定進(jìn)一步治療方案。由于免疫/自身免疫在心肌炎的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用，免疫抑制治療是心肌炎病因?qū)W治療的重點(diǎn)。

對(duì)于暴發(fā)性心肌炎，既往研究表明，免疫抑制治療不帶來(lái)獲益[9]。但隨著組織學(xué)類型的細(xì)分，免疫抑制劑在暴發(fā)性心肌炎中使用的證據(jù)逐漸增多。不同組織學(xué)類型的暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制劑的使用推薦存在差異[14]。針對(duì)GCM，可使用甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強(qiáng)的松60 mg/d，使用15 d，最后減量至10 mg/d，使用6～10周，聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢霉素；針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎，使用甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強(qiáng)的松1 mg/(kg·d)，并逐漸減少[25]，其他免疫抑制劑的使用也有報(bào)道(如硫唑嘌呤或靜脈注射環(huán)磷酰胺)[26]；針對(duì)心臟結(jié)節(jié)病，一線治療包括單獨(dú)靜脈注射皮質(zhì)類固醇或與硫唑嘌呤或甲氨蝶呤聯(lián)合使用[27]，無(wú)反應(yīng)可使用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗；與系統(tǒng)性免疫疾病相關(guān)的心肌炎也推薦使用免疫抑制劑[1]。針對(duì)病毒感染后暴發(fā)性LM，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的免疫抑制治療流程，免疫抑制治療的作用仍存在爭(zhēng)議[28-29]。目前的經(jīng)驗(yàn)來(lái)源于成人患者中使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的個(gè)案報(bào)到[30-31]。但基于實(shí)驗(yàn)鼠模型發(fā)現(xiàn)非特異性抗炎療法(或低劑量類固醇)有妨礙病毒清除的風(fēng)險(xiǎn)[32]，2020 AHA暴發(fā)性心肌炎共識(shí)中指出，對(duì)于暴發(fā)性LM，在給予免疫抑制治療之前，需排除病毒感染[14]。

然而，暴發(fā)性心肌炎起病急驟，進(jìn)展迅速，需盡快診斷和治療。考慮到EMB的及時(shí)性、可獲得性和安全性，暴發(fā)性心肌炎急性期以EMB結(jié)果指導(dǎo)治療存在一定困難。在187例心肌炎患者的隊(duì)列中，只有50例(27%)進(jìn)行了EMB，從入院到EMB的中位數(shù)時(shí)間為2 d[33]。等待EMB結(jié)果可能錯(cuò)過(guò)暴發(fā)性心肌炎的最佳治療時(shí)間。2013年一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療病毒性心肌炎的8個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)719例患者[34]，結(jié)果顯示使用糖皮質(zhì)激素治療可使病毒性心肌炎患者的心室功能改善更明顯，病毒復(fù)制并未增加。因此，中國(guó)2017年成人暴發(fā)性心肌炎診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)中提到，所有暴發(fā)性心肌炎患者均應(yīng)盡早給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療。建議使用甲基強(qiáng)的松龍200 mg/d，3～5 d后依情況減量[10]。不推薦在心肌炎急性期進(jìn)行EMB，但在病情允許時(shí)及好轉(zhuǎn)后做活檢能幫助發(fā)現(xiàn)病原和研究發(fā)病機(jī)制[10]。

對(duì)于非暴發(fā)性急性心肌炎，病因治療的方案與暴發(fā)性心肌炎類似。在無(wú)禁忌癥的情況下，對(duì)確診自身免疫性心肌炎(如感染陰性)的患者，包括GCM、心臟結(jié)節(jié)病以及已知的自身免疫性疾病引起的心肌炎，可進(jìn)行免疫抑制治療；對(duì)于伴有心功能障礙和/或心律失常的感染陰性的嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎或中毒性心肌炎患者，可使用激素；個(gè)別對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)的感染陰性的難治性LM患者在無(wú)禁忌證的情況下，可考慮免疫抑制治療。但免疫抑制治療應(yīng)該在EMB(通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng))排除急性感染后才能開始[1]。

針對(duì)慢性心肌炎，一項(xiàng)納入85例慢性心肌炎患者的研究表明，在無(wú)病毒感染確切證據(jù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用類固醇和硫唑嘌呤治療6個(gè)月，激素治療組顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，減少左心室大小和容積，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]，最近的一項(xiàng)回顧性研究也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)[36]。因此，在慢性心肌炎患者中，排除EMB的活動(dòng)性病毒感染后，在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭和抗心律失常治療的基礎(chǔ)上，可考慮聯(lián)合強(qiáng)的松6個(gè)月[1 mg/(kg·d)，1個(gè)月；0.33 mg/(kg·d)，5個(gè)月]和硫唑嘌呤[2 mg/(kg·d)，6個(gè)月]進(jìn)行治療[35-36]。

但目前仍缺乏大樣本多中心的以心肌炎病因及組織學(xué)分類為導(dǎo)向展開治療的研究，各中心對(duì)心肌炎的治療措施并不一致。最新的一項(xiàng)納入220例心肌炎患者的研究表明，對(duì)于暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制劑的使用率為66.8%，對(duì)于非暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制治療的使用率為58.5%[13]，但免疫抑制劑使用的具體方案存在較大差別。EMB在指導(dǎo)心肌炎病因治療中的地位及時(shí)機(jī)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證[37]。

4 心肌炎的預(yù)后及未來(lái)研究方向

心肌炎的預(yù)后取決于其病因、臨床表現(xiàn)和組織學(xué)類型。約50%的急性心肌炎患者在2～4周恢復(fù)，但約25%的病例發(fā)展為持續(xù)的心功能障礙，12%～25%的病例會(huì)急劇惡化或死亡或進(jìn)展至需心臟移植的晚期擴(kuò)張型心肌病患者[1，5-6，12]。既往研究認(rèn)為，暴發(fā)性心肌炎患者在存活后，心功能可完全恢復(fù)[9]，但最新的隊(duì)列研究表明，暴發(fā)性心肌炎患者的短期及長(zhǎng)期心臟死亡率和心臟移植率都顯著高于非暴發(fā)性心肌炎患者[13，33]，組織學(xué)類型和入院心電圖QRS波群增寬>120 ms是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

隨著心肌活檢技術(shù)的進(jìn)步及安全性的提高，心肌炎的診斷及治療將逐步進(jìn)入精準(zhǔn)化階段，在有條件的情況下，免疫抑制方案需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估和前瞻性監(jiān)測(cè)。利用病毒基因組分析和免疫組織化學(xué)標(biāo)記來(lái)指導(dǎo)暴發(fā)性心肌炎治療在歐洲越來(lái)越普遍。以心電圖和實(shí)時(shí)心臟磁共振指導(dǎo)減少活檢取樣錯(cuò)誤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。EMB的安全性隨著更小、更靈活的生物切片而提高。特異性抗病毒藥物和免疫表型靶向免疫調(diào)節(jié)(在病毒基因組陰性患者中)的試驗(yàn)已提出。這些試驗(yàn)的結(jié)果和技術(shù)進(jìn)步將會(huì)影響心肌炎的管理，有望改善患者的預(yù)后[14]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。