巨噬細(xì)胞在高血壓中的作用

苑莉莉 何崢

高血壓是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因，盡管現(xiàn)有多種藥物及方法治療高血壓，但只有一半病人的血壓獲得了充分的控制［1］。高血壓是遺傳及環(huán)境因素共同作用所致，既往對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制的研究多集中在神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、血管活性物質(zhì)的增多等方面。近來(lái)許多研究表明，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到血管壁、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激對(duì)腎素?血管緊張素系統(tǒng)（rennin angiotensin system，RAS）和交感神經(jīng)張力的影響在高血壓的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。單核巨噬系統(tǒng)（mono?nuclear phagocyte system，MPS）是重要的免疫組分，在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在血壓的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用［2］。此外，消融微小膠質(zhì)細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管周?chē)奘杉?xì)胞可以減少RAS誘導(dǎo)的炎癥，并防止交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和高血壓。因此，了解免疫細(xì)胞的功能及其參與血壓調(diào)節(jié)的機(jī)制可能是新型高血壓治療方法的未來(lái)。

1 巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生、釋放和信號(hào)傳導(dǎo)

巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的白細(xì)胞，源自單核細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞皆為吞噬細(xì)胞，參與人體特異性及非特異性免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞為非特異性免疫細(xì)胞，其可參與癌細(xì)胞、抗原及其他異己細(xì)胞的清除，清除方式可為直接吞噬分解，或?qū)⑵渌?xì)胞吞噬后以復(fù)合體的形式提呈給T淋巴細(xì)胞，被激活的淋巴因子及溶酶體等可使細(xì)胞死亡，活化的B淋巴細(xì)胞則提呈抗原，產(chǎn)生抗體，使毒素滅活。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在免疫過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，MIF可減少巨噬細(xì)胞的移動(dòng)，增加其在炎癥局部的浸潤(rùn)、聚集，使其更好地發(fā)揮抗炎作用。MIF作為免疫調(diào)節(jié)因子，具有高度多態(tài)性，其編碼的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ及Ⅱ類分子在抗腫瘤細(xì)胞毒作用中起著限制性識(shí)別和介導(dǎo)殺傷的重要作用。MIF同時(shí)也具有高度保守性，在細(xì)胞黏附分子的介導(dǎo)下，MIF被激活后成為具有免疫活性的巨噬細(xì)胞，其在識(shí)別靶細(xì)胞后起到細(xì)胞殺傷的作用。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子有IL?1、IL?6、TNF?α和IL?18等，其中最主要的是IL?1。IL?1以自分泌的方式作用于巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)上調(diào)MHC?Ⅱ、各種黏附分子以及IFN?γ受體的表達(dá)水平。

巨噬細(xì)胞的表型決定了其功能，例如促炎（類M1）巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致高血壓的罪魁禍?zhǔn)?；而抗炎（類M2）巨噬細(xì)胞則能夠降低血壓。其中自發(fā)性高血壓大鼠較正常的大鼠M1／M2的值更高。研究表明，典型的“M1”或pro炎性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子如TNF?α和IL?1b與高血壓的發(fā)展有關(guān)［3］，這些研究表明，不同表型的巨噬細(xì)胞功能不同。巨噬細(xì)胞自身也可能受到高血壓的影響，導(dǎo)致其功能降低，使血壓進(jìn)一步升高。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的交感神經(jīng)炎性反應(yīng)與高血壓

巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、水鈉代謝以及血管局部的炎性反應(yīng)等影響血壓。小膠質(zhì)細(xì)胞由卵黃囊中原始巨噬細(xì)胞分化產(chǎn)生，其可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)炎性介質(zhì)，從而影響血壓的調(diào)控。小膠質(zhì)細(xì)胞本身由生長(zhǎng)因子集落刺激因子1及其受體調(diào)控，血漿成分進(jìn)入組織會(huì)引起Fc受體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而引起局部炎癥反應(yīng)。在維持生理平衡中，小膠質(zhì)細(xì)胞是應(yīng)對(duì)組織損傷的關(guān)鍵因素，特別是在清除壞死組織及損傷部分時(shí)。創(chuàng)傷等可使血腦屏障通透性增加，隨著腦內(nèi)血漿成分發(fā)生改變，F(xiàn)c受體與免疫細(xì)胞結(jié)合增加，這可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)的激活［4］，并有可能導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的損傷，特別是腦白質(zhì)損傷。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在血腦屏障中獲得促炎表型在腦髓磷脂沒(méi)有改變的情況下可被腦脊液中抑制劑所抑制。高血壓與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)［5］。有研究表明，高血壓動(dòng)物下丘腦旁心室核（paraventricular nucleus，PVN）的血腦屏障通透性增加，血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）能夠通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞使血壓升高［6］。

M0型小膠質(zhì)細(xì)胞受不同物質(zhì)激活后可定向分化為M1／M2型小膠質(zhì)細(xì)胞。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮促炎及神經(jīng)毒性等作用，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌IL?10，具有抑制凋亡、促進(jìn)組織修復(fù)等神經(jīng)保護(hù)作用。通過(guò)AngⅡ建立高血壓動(dòng)物模型，向?qū)嶒?yàn)小鼠腦室內(nèi)注射米諾環(huán)素或使IL?10過(guò)表達(dá)，其小膠質(zhì)細(xì)胞的激活明顯減少，AngⅡ表達(dá)受到抑制，實(shí)驗(yàn)小鼠的血壓降低［7］?？梢?jiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的重要組成成分之一，其可通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)及介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)來(lái)影響血壓的調(diào)控。

3 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)與高血壓

研究表明，在多種高血壓動(dòng)物模型中均觀察到動(dòng)脈血管壁以及相關(guān)靶器官中有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，這表明巨噬細(xì)胞不但介導(dǎo)血管局部的炎性反應(yīng)，還可提呈抗原，激活獲得性免疫，增加全身的炎性反應(yīng)，使血壓升高的同時(shí)加重相關(guān)靶器官的損害。

3.1 血管壁巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)高血壓發(fā)生 在鹽敏感性高血壓、AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓和高醛固酮、乙酸脫氧皮質(zhì)酮?鹽誘導(dǎo)的高血壓動(dòng)物模型中，研究人員均觀察到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等動(dòng)脈血管壁有大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而且發(fā)現(xiàn)當(dāng)血壓降低時(shí)，血管壁周?chē)?rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少［8］，提示血壓升高可能與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。高血壓大鼠腎臟及心臟活檢時(shí)均發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈和小動(dòng)脈壁有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致其內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，外周血管阻力增加，表明被激活的先天性免疫細(xì)胞可引起高血壓。在嚙齒動(dòng)物模型中，服用AngⅡ后高鹽飲食會(huì)導(dǎo)致血壓升高、皮質(zhì)血管收縮和巨噬細(xì)胞在腎臟積累，這可使噬菌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加。肌考酚酸酯可阻斷血管和腎的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，選擇性缺失白細(xì)胞C?C趨化因子受體2（chemokine receptor type 2，CCR2）可以抑制血管巨噬細(xì)胞重組，從而預(yù)防AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓。

3.2 巨噬細(xì)胞的表型與高血壓 AngⅡ或鹽皮質(zhì)激素刺激還原型輔酶Ⅱ氧化酶可增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）和細(xì)胞因子的生成，而且通過(guò)激活NF?κB和含NLR家族PYRIN域蛋白3（recombinant NLR Family，Pyrin Domain Containing Protein 3，NLRP3）炎癥小體，可誘導(dǎo)促炎免疫細(xì)胞反應(yīng)。腎小管間質(zhì)性腎炎可使腎內(nèi)AngⅡ誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS增多，這可使一氧化氮清除增多并導(dǎo)致腎血管收縮增加，鈉重吸收增加及血壓升高。此外，腎小管間質(zhì)性腎炎和ROS的作用也得到了多項(xiàng)研究的支持，氧爆發(fā)可導(dǎo)致血管功能障礙和血壓升高，這些研究表明各種免疫抑制劑和抗氧化劑對(duì)高血壓有改善作用［9?10］。同樣地，通過(guò)限制喂食高脂肪飲食，ApoE－／－小鼠的骨髓單核細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物減少，血管壁炎性反應(yīng)減輕，血壓升高幅度減小。RAS阻斷劑可以降低血壓，阻礙腎纖維化的進(jìn)展，并改善心臟重構(gòu)。而巨噬細(xì)胞表達(dá)了RAS中幾乎所有的組成部分，且血管緊張素1型受體（an?giotensin 1 receptor，AT1R）、AT2R和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性在巨噬細(xì)胞中呈高表達(dá)。AngⅡ可上調(diào)巨噬細(xì)胞Toll樣受體?4的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活NF?κB并促進(jìn)促炎M1巨噬細(xì)胞分化。但輸注AngⅡ可通過(guò)AT1R刺激骨髓生成，并促進(jìn)單核細(xì)胞的積累，增強(qiáng)脾臟中CCR2的表達(dá)。這些研究表明，與全身性AT1R激活的抗高血壓作用相比，免疫細(xì)胞AT1R激活似乎可以減輕腎損傷。

3.3 巨噬細(xì)胞激活獲得性免疫介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng) 巨噬細(xì)胞可通過(guò)抗原遞呈作用激活獲得性免疫，促進(jìn)血管炎性反應(yīng)，升高血壓。這些專有抗原遞呈細(xì)胞有效地充當(dāng)了先天性和獲得性免疫系統(tǒng)之間的橋梁，并激活T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎癥免疫應(yīng)答。T淋巴細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，包括細(xì)胞因子的產(chǎn)生、激活、滲透到腎血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［11］。此外，腎梗死大鼠移除淋巴結(jié)細(xì)胞或乙酸脫氧皮質(zhì)酮鹽處理的大鼠移除脾淋巴結(jié)細(xì)胞均需更多的血液儲(chǔ)備來(lái)維持正常血壓，這表明高血壓的發(fā)展需要一個(gè)完整的T淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)。

4 巨噬細(xì)胞參與調(diào)節(jié)水鹽代謝

水鈉潴留是引起血壓升高的主要原因之一。有研究表明，巨噬細(xì)胞參與調(diào)節(jié)腎臟的水鈉代謝并在該過(guò)程中發(fā)揮重要作用。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase?2，COX?2）是催化花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶，炎性損傷可激活巨噬細(xì)胞等，進(jìn)而誘導(dǎo)COX?2，觸發(fā)后續(xù)的炎性反應(yīng)。既往認(rèn)為，應(yīng)用COX?2抑制劑來(lái)阻斷腎臟內(nèi)源性COX?2的活性可使水鈉潴留，使鹽敏感型病人的血壓升高。但近來(lái)研究表明，在腎臟水鈉調(diào)節(jié)中，巨噬細(xì)胞發(fā)揮了重要作用。研究者發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠血壓升高，循環(huán)中巨噬細(xì)胞增多，但給予COX?2抑制劑后血壓并沒(méi)有進(jìn)一步升高。COX?2基因缺陷小鼠接受野生型小鼠骨髓移植并給予高鹽飲食后，血壓并沒(méi)有明顯升高，這表明骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞在鹽敏感性高血壓的發(fā)生中起主要作用［12］。巨噬細(xì)胞表面可表達(dá)前列腺素及前列腺素受體（prostaglandin receptor，EP），二者在前列腺素通路的下游。對(duì)野生型小鼠進(jìn)行前列腺素基因缺失的骨髓移植或Cd11b?Cre小鼠巨噬細(xì)胞定向敲除EP4后，可出現(xiàn)鹽敏感性高血壓，這進(jìn)一步表明巨噬細(xì)胞對(duì)腎臟水鈉代謝存在調(diào)節(jié)作用，其機(jī)制可能為巨噬細(xì)胞通過(guò)前列腺素通路調(diào)控腎小管離子通道的表達(dá)，使鈉重吸收增加，引起水鈉潴留，導(dǎo)致鹽敏感性高血壓的發(fā)生［13］。

綜上，巨噬細(xì)胞不但可以作為免疫細(xì)胞參與非特異性免疫應(yīng)答，同時(shí)還可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)血壓。巨噬細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)、水鈉代謝以及血管局部的炎性反應(yīng)等影響血壓。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)，促進(jìn)了血壓升高，不同表型巨噬細(xì)胞可分泌多種促炎或抗炎物質(zhì)來(lái)參與血壓調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞遞呈抗原，激活T淋巴細(xì)胞，其通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)控血壓，同時(shí)通過(guò)前列腺素途徑調(diào)節(jié)腎臟的水鈉代謝進(jìn)而發(fā)揮血壓調(diào)控作用。