中醫(yī)藥干預(yù)新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期后遺癥的研究進(jìn)展

史鎖芳，張曉娜，王博寒

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

COVID-19是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病。COVID-19傳染性強(qiáng)，人群普遍易感，已成為當(dāng)前威脅人類健康的最大挑戰(zhàn)之一。我國積極采取中西醫(yī)并重防治措施，中醫(yī)藥全程參與，取得顯著成效，然全球疫情防控形勢依然嚴(yán)峻。此外，SARS-CoV-2除直接攻擊呼吸系統(tǒng)外，還可以對免疫、消化、心血管、神經(jīng)、泌尿生殖等肺外系統(tǒng)產(chǎn)生影響[1-3]，國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，部分COVID-19患者恢復(fù)期仍留有不同程度的后遺癥[4-5]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥扶正祛邪兼顧，對促進(jìn)COVID-19恢復(fù)期后遺癥具有獨(dú)特優(yōu)勢，研究中醫(yī)藥對COVID-19恢復(fù)期促康復(fù)措施顯得尤為重要。本文從COVID-19恢復(fù)期后遺癥研究現(xiàn)狀及中醫(yī)藥干預(yù)思路進(jìn)行綜述。

1 COVID-19恢復(fù)期后遺癥

SARS-CoV-2可引起呼吸系統(tǒng)及免疫、消化、心血管、神經(jīng)等肺外多系統(tǒng)臟器不同程度的損傷，且部分COVID-19患者即使在臨床癥狀基本消失的恢復(fù)期仍留有后遺癥。

1.1 SARS-CoV-2可引起多系統(tǒng)損傷

在跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的促融合作用下，SARS-CoV-2表面的S蛋白與宿主細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和機(jī)體免疫損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2及TMPRSS2在心、腦、腎、肝膽、胃腸道等肺外多組織器官中存在表達(dá)[1]。CD147參與人體免疫調(diào)控，如調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育、激活、增殖、遷移等多個(gè)過程，近期研究發(fā)現(xiàn)CD147通過內(nèi)吞作用介導(dǎo)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞，可能是SARS-CoV-2的另一重要受體[2-3]。由此可見SARS-CoV-2感染可能對呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)臟器產(chǎn)生一定程度的影響。

王福生院士等通過尸檢和對穿刺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，COVID-19可致肺間質(zhì)纖維增生，淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，但T細(xì)胞過度活化[6]，Th17細(xì)胞的增加和CD8+T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性可能是引起COVID-19免疫損傷的主要機(jī)制。Mina等觀察發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染常引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，減少造血干細(xì)胞產(chǎn)生，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷和造血系統(tǒng)障礙[7]。胃腸道組織和胰島細(xì)胞中高表達(dá)ACE2受體，SARS-CoV-2感染可引起胃腸道、胰島損傷[8-9]，約14%～53%的COVID-19患者出現(xiàn)肝功能障礙[10]。Zheng、Alwaqfi等研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19會(huì)導(dǎo)致急性心肌損傷和慢性心血管系統(tǒng)損傷，其中，心律失常、心力衰竭、心肌炎是COVID-19常見的心臟并發(fā)癥[11-12]。對214例COVID-19患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，24.8%患者出現(xiàn)頭痛頭暈、意識障礙、癲癇以及共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，8.9%患者出現(xiàn)嗅覺和味覺障礙等外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷[13]。Hirsch等研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者出現(xiàn)急性腎損傷者高達(dá)36.6%，需腎臟替代治療者達(dá)14.3%[14]。此外，部分COVID-19患者存在明顯的生精小管損傷和間質(zhì)細(xì)胞減少[15]。

1.2 COVID-19恢復(fù)期存在后遺癥

研究顯示，即使在臨床癥狀基本消失后，部分COVID-19緩解期患者仍存在呼吸、免疫、消化、心血管等系統(tǒng)功能的損傷。彭平等對47例COVID-19恢復(fù)期患者肺功能研究發(fā)現(xiàn)，肺功能障礙者為61.7%，其中彌散功能障礙者較多[16]。Shaw等發(fā)現(xiàn)COVID-19遺留有肺功能障礙及磨玻璃混濁、實(shí)質(zhì)纖維化帶等影像學(xué)異常表現(xiàn)[17]。Zhao等對出院3個(gè)月的患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，患者留有氣短乏力(16.36%)、勞力性呼吸困難(14.55%)，以及肺純毛玻璃影(7.27%)、間質(zhì)增厚(27.27%)和肺功能受損(25.45%)等后遺癥[5]。侯可可等也發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者恢復(fù)期T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低于正常值，提示恢復(fù)期患者免疫功能尚未修復(fù)[4]。Zhao等對出院3個(gè)月的患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，有30.91%的恢復(fù)期患者有納差腹瀉等消化系統(tǒng)后遺癥[5]。Xiong等也觀察到COVID-19患者在出院3個(gè)月之后出現(xiàn)靜息心率升高、心悸、血壓升高等心血管后遺癥[18]。Carda等研究發(fā)現(xiàn)COVID-19可遺留認(rèn)知障礙、外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷及精神問題等后遺癥[19]。Xiong等也觀察到COVID-19患者在出院3個(gè)月之后尚留有睡眠障礙、焦慮煩躁、抑郁自卑等精神心理癥狀[18]。Li等發(fā)現(xiàn)部分達(dá)到臨床痊愈的COVID-19患者精液仍呈SARS-CoV-2陽性[20]。

2 COVID-19恢復(fù)期的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

COVID-19病位主要在肺，病因乃“疫癘”兼夾濕濁之邪為患，恢復(fù)期患者多表現(xiàn)為邪去正虛、肺脾耗傷的病機(jī)格局。史鎖芳等通過對209例COVID-19恢復(fù)期患者分析發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期患者以肺脾不足表現(xiàn)為主，尚存在氣陰兩虛、兼濕熱以及肝氣郁結(jié)等證[21]。夏友宏等對98例COVID-19患者研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)期肺脾氣虛型占73.46%、氣陰兩虛型占26.53%[22]。中醫(yī)藥發(fā)揮整體辨證論治、扶正兼祛邪，且多靶點(diǎn)多功效，對多系統(tǒng)的損傷均有調(diào)節(jié)改善作用。

2.1 健脾養(yǎng)肺法

健脾養(yǎng)肺法為COVID-19恢復(fù)期的主要治法。閻博華等提出可使用參苓白術(shù)散配合龜息調(diào)肺功法和艾灸作為恢復(fù)期患者的康復(fù)治療方法[23]。夏平等提出健脾益氣方藥可改善恢復(fù)期患者的臨床癥狀、改善肺功能、抗肺纖維化及提高患者免疫功能[24]。汪宗清等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出，對于恢復(fù)期患者使用健脾益肺之黃芪六君子湯可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)肺損傷和抗纖維化等作用[25]。史鎖芳等運(yùn)用扶土生金康復(fù)方治療89名COVID-19恢復(fù)期肺脾不足證患者的臨床觀察結(jié)果表明，扶土生金康復(fù)方可有效改善患者的臨床不適癥狀，有效率高達(dá)94.38%，且IgG、IgM、CD3、CD4、CD8百分比水平明顯升高，對免疫功能有較好的恢復(fù)作用[26]。

2.2 益氣養(yǎng)陰法

濕毒之邪郁而化熱，易耗氣傷陰，故恢復(fù)期常需顧護(hù)氣陰，益氣養(yǎng)陰為重要治法。生脈散益氣養(yǎng)陰，對肺纖維化、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等后遺癥具有較好的改善作用，可成為治療COVID-19恢復(fù)期氣陰兩虛證的有效方劑[27]。張佳等基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)Ω鞯貐^(qū)COVID-19恢復(fù)期組方用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰為核心治法，香砂六君子湯、生脈飲、沙參麥冬湯為核心處方[28]。對光谷濟(jì)生方治療122名COVID-19恢復(fù)期患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，光谷濟(jì)生方通過補(bǔ)肺脾氣、養(yǎng)肺胃陰可明顯改善患者的臨床癥狀，其有效率可達(dá)88.52%[29]。史鎖芳等對中醫(yī)綜合療法治療COVID-19恢復(fù)期氣陰兩虛證30例臨床研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)功法聯(lián)合益氣養(yǎng)陰顆粒對恢復(fù)期氣陰兩虛證患者的中醫(yī)臨床癥狀具有明顯改善作用、有效率達(dá)96.67%，并對其肺功能和免疫功能有較好的恢復(fù)作用[30]。

2.3 扶正散邪通絡(luò)法

恢復(fù)期患者雖邪已大去，但尚有余邪未除，痰濕瘀熱等病理產(chǎn)物未凈，故對恢復(fù)期患者在扶正的基礎(chǔ)上，又當(dāng)散邪通絡(luò)。如鄭美玲等基于“三因制宜”理論提出西南地區(qū)COVID-19恢復(fù)期的診治分為前、中、后三期，分別以清散余邪、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為原則來辨治[31]。何堂清等根據(jù)COVID-19恢復(fù)期“正氣不足，余邪未清，痰瘀阻絡(luò)”的核心病機(jī)，提出“扶正、透邪、通絡(luò)”當(dāng)為根本治法[32]。姜芬等運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法分析國家及各省份COVID-19恢復(fù)期的中醫(yī)用藥規(guī)律與特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)期治療主要以扶正氣(補(bǔ)脾胃、養(yǎng)氣陰)，祛余邪(清余熱、祛余濕)為主[33]。

除健脾養(yǎng)肺、益氣養(yǎng)陰、散邪通絡(luò)等治法外，有專家認(rèn)為COVID-19恢復(fù)期亦當(dāng)養(yǎng)血潤燥，或時(shí)時(shí)顧護(hù)陽氣。如文利紅等認(rèn)為恢復(fù)期的主要病機(jī)乃“陰枯血燥”，可用清燥養(yǎng)榮湯加減治療[34]。楊先照等提出恢復(fù)期的辨治當(dāng)以益氣活血為核心，兼以健脾、祛濕化痰、清熱解毒、調(diào)肝解郁[35]。陳良等提出COVID-19恢復(fù)期可根據(jù)仝小林院士的“臟腑風(fēng)濕”理論，以調(diào)暢三焦、化濕透邪，補(bǔ)益肺脾、養(yǎng)陰生津，顧護(hù)陽氣為治法來辨證論治[36]。此外，非藥物療法如針灸療法可疏通經(jīng)脈，激發(fā)正氣，促進(jìn)恢復(fù)期患者功能的恢復(fù)[37-38]；艾灸、呼吸吐納功法、導(dǎo)引功法等在改善恢復(fù)期患者的心肺功能，調(diào)節(jié)身心狀態(tài)，增強(qiáng)免疫力方面具有一定作用[39-42]。

3 總結(jié)及展望

當(dāng)前研究顯示，已有針對COVID-19急性感染所致相關(guān)病理損傷的報(bào)道，且部分COVID-19患者在臨床癥狀痊愈后3個(gè)月仍存在多種損傷后遺癥。但恢復(fù)期COVID-19患者的病理損傷相關(guān)研究較少，對其確切治療靶點(diǎn)、影響機(jī)制尚未完全闡明。另外，關(guān)于COVID-19中長期后遺癥的研究仍較少，僅見Zhao、Xiong等基于出院3個(gè)月后遺臨床癥狀的描述，迄今未見6個(gè)月甚至更長時(shí)間后遺癥的研究文獻(xiàn)。

中醫(yī)藥治療COVID-19恢復(fù)期主要采用健脾養(yǎng)肺法、益氣養(yǎng)陰法、扶正散邪通絡(luò)法，對祛濕化痰、清熱解毒、調(diào)肝解郁、顧護(hù)陽氣等治法也有相關(guān)報(bào)道，但僅限于學(xué)術(shù)探討類研究，尚缺乏相關(guān)治法防治COVID-19后遺癥的臨床研究。現(xiàn)存的中醫(yī)藥治療COVID-19恢復(fù)期患者的臨床研究證據(jù)級別欠佳，缺少全國范圍的大樣本研究，缺乏可推廣運(yùn)用的循證性中醫(yī)藥防治恢復(fù)期的治療方案，且缺乏深入的防治機(jī)制研究。

鑒于此，今后相關(guān)研究應(yīng)重視進(jìn)一步揭示COVID-19恢復(fù)期患者各系統(tǒng)的損傷程度、恢復(fù)情況的確切機(jī)制，更要關(guān)注COVID-19恢復(fù)期患者的中長期后遺癥及其促康復(fù)研究。對于中醫(yī)藥治療COVID-19恢復(fù)期的臨床研究，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多學(xué)科協(xié)同，國內(nèi)外協(xié)作，提高研究質(zhì)量，同時(shí)加強(qiáng)對中醫(yī)藥治療COVID-19恢復(fù)期的機(jī)制研究，為COVID-19患者恢復(fù)期精準(zhǔn)康復(fù)研究提供依據(jù)。