腸道菌群與肌少癥的研究進(jìn)展

和麗麗 李堯 郭藝芳

除心血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)和精神疾病外，骨骼肌系統(tǒng)疾病也是老年人的主要醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一。肌少癥與年齡相關(guān)，是肌肉質(zhì)量減少伴隨肌肉性能降低的老年常見病，常伴隨行為活動(dòng)受損，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。肌少癥是老年衰弱的前期表現(xiàn)，相關(guān)研究還處于探索階段，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前學(xué)者們普遍認(rèn)為增齡引起的肌少癥主要與營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、激素、炎癥、線粒體異常、自噬以及遺傳等因素有關(guān)。最近的證據(jù)表明，腸道菌群對(duì)骨骼肌也有影響，本文就近幾年腸道菌群與肌少癥關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 老年人腸道菌群的特征

腸道菌群與衰老的關(guān)系很復(fù)雜。老年人的生理變化會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，如牙齒脫落導(dǎo)致攝食障礙，而感覺障礙和吞咽困難會(huì)影響飲食攝入的質(zhì)量和數(shù)量，進(jìn)而影響腸道菌群的變化；使用抗生素會(huì)明顯影響老年人腸道菌群的變化；老年人常因合并多種基礎(chǔ)疾病需要同時(shí)服用多種藥物，尤其是質(zhì)子泵抑制劑、抗精神病藥和抗抑郁藥等，也會(huì)減少腸道微生物的種類和數(shù)量?？傊?，飲食、居住環(huán)境、衛(wèi)生條件和抗生素暴露環(huán)境因素等均會(huì)影響老年人腸道菌群的種類和數(shù)量[1]。另外，腸道和整體健康水平也會(huì)影響腸道微生物。有研究顯示，健康、活躍的老年受試者，包括百歲老人，具有類似于成年受試者的腸道微生物群組，表現(xiàn)為有限的生態(tài)失調(diào)特征[2]。相反，養(yǎng)老院殘疾老人的糞便樣本通常表現(xiàn)出明顯的菌群失調(diào)[3]。衰老過程會(huì)改變腸道菌群，同樣地，腸道菌群通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)吸收代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫功能等多個(gè)過程來影響宿主，腸道菌群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致不健康的衰老和老年綜合征，包括肌少癥。

2 腸道菌群在肌少癥發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 腸道菌群失調(diào)影響骨骼肌的營養(yǎng)代謝 腸道菌群可以影響宿主的代謝平衡。將營養(yǎng)不良病人的糞便微生物群移植到無菌小鼠中，即使在均衡飲食的情況下也會(huì)導(dǎo)致小鼠生長缺陷[4]。在正常生理狀況下，飲食本身有助于腸道微生物群組的形成和功能。增加蛋白質(zhì)攝入是公認(rèn)的促進(jìn)骨骼肌合成代謝的措施，有利于肌肉質(zhì)量增加并與體育鍛煉有協(xié)同作用[5]。但是，長期高蛋白飲食對(duì)微生物群的影響可能是不利的。研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)員長期補(bǔ)充牛肉蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致與健康相關(guān)的糞便微生物群減少，包括雙歧桿菌[6]。老年人往往腸道蠕動(dòng)減少，不利于腸道對(duì)膳食蛋白的利用，但是腸道微生物群可以促進(jìn)氨基酸吸收及肌肉合成代謝。

一項(xiàng)關(guān)于老年婦女的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，與不含益生菌和益生元的單純高蛋白飲食的老年婦女相比，含益生菌和益生元的高蛋白飲食對(duì)微生物群的穩(wěn)定性更好，對(duì)腸道微生物群組產(chǎn)生的干擾較小，可能會(huì)更有利于蛋白質(zhì)的攝入[7]。雖然蛋白質(zhì)攝入和微生物群組之間的關(guān)系以及對(duì)宿主代謝的影響尚不完全清楚，但是腸道菌群的變化會(huì)影響膳食氨基酸的生物利用度[8]。攝入蛋白質(zhì)的質(zhì)量和微生物群的代謝均會(huì)影響蛋白質(zhì)的吸收及肌肉質(zhì)量[5]。根據(jù)上述研究可以推測(cè)，因?yàn)閭€(gè)體腸道菌群的差異會(huì)影響食物中蛋白質(zhì)的攝取及合成代謝反應(yīng)，所以維持老年人腸道菌群健康更有利于增強(qiáng)蛋白質(zhì)的吸收與利用，從而改善肌少癥。

此外，腸道菌群與其他營養(yǎng)物質(zhì)的代謝也有關(guān)，除了蛋白質(zhì)外，還包括碳水化合物、植物多酚和維生素等。Siddharth等[9]發(fā)現(xiàn)，患有肌少癥的大鼠糞便菌群發(fā)生改變，對(duì)膳食碳水化合物和脂質(zhì)的消化能力降低，維生素B12和葉酸的合成降低，從而導(dǎo)致宿主血清蛋白組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)譜發(fā)生了變化。一項(xiàng)針對(duì)臺(tái)灣社區(qū)居住老年人的橫斷面調(diào)查顯示，男性肌少癥病人的維生素D水平與四肢骨骼肌質(zhì)量呈正相關(guān)，而女性肌少癥病人的葉酸水平與步速呈正相關(guān)[10]。一項(xiàng)針對(duì)老年糖尿病病人的臨床研究顯示，葉酸及維生素B12的水平與腿部力量和步速呈正相關(guān)，與跌倒呈負(fù)相關(guān)[11]。體外研究表明，微生物群產(chǎn)生的酚類化合物可以增加肌肉纖維中葡萄糖的攝取，誘導(dǎo)合成代謝反應(yīng)，增加肌肉質(zhì)量[12]?？傊?，腸道菌群可以為肌肉合成提供營養(yǎng)素或者作為肌肉代謝調(diào)節(jié)劑，并與肌少癥發(fā)病密切相關(guān)，從這方面來說，維持老年人腸道菌群平衡可能有利于改善肌少癥。

2.2 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)影響骨骼肌細(xì)胞線粒體活性 腸道菌群的代謝活性產(chǎn)物SCFAs也與肌少癥有著密切的聯(lián)系。當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)，腸道菌群來源的SCFAs會(huì)減少，骨骼肌細(xì)胞線粒體活性會(huì)受到影響。肌肉中線粒體脂肪酸氧化反應(yīng)是骨骼肌重塑和減少肌肉萎縮的基礎(chǔ)[13]。線粒體能量代謝失調(diào)可能是慢性炎癥與年齡相關(guān)的肌肉減少之間的關(guān)鍵聯(lián)系，而腸道菌群失調(diào)可能是腸道-肌肉代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子[8]。衰老病人的腸道產(chǎn)SCFAs的微生物群減少，導(dǎo)致胰島素抵抗、線粒體脂肪酸氧化減少，并引起肌肉內(nèi)脂肪酸沉積增加，其結(jié)果就是肌肉力量和質(zhì)量的下降，并進(jìn)一步加重胰島素抵抗，持續(xù)惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)肌少癥[14]。與健康小鼠相比，無菌小鼠的骨骼肌出現(xiàn)萎縮，胰島素樣生長因子1的表達(dá)降低，并且與骨骼肌生長和線粒體功能相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄減少有關(guān)，用SCFAs治療無菌小鼠可部分逆轉(zhuǎn)骨骼肌損傷[15]。腸道細(xì)菌來源的SCFAs的增加可能對(duì)人體骨骼肌質(zhì)量和身體機(jī)能產(chǎn)生積極影響，但SCFAs是否對(duì)老年人的肌肉力量產(chǎn)生積極影響，還需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

2.3 腸道菌群失調(diào)引起的炎癥反應(yīng)對(duì)肌少癥的作用 慢性炎癥是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一。Oflazoglu等[16]通過研究因輔助化療引起肌少癥的胃腸道癌癥病人的炎癥標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，肌少癥與炎癥標(biāo)志物CRP、IL-8和TNF-α相關(guān)，說明炎癥可能在化療誘導(dǎo)的肌少癥中起作用。如前文所述，腸道菌群失調(diào)是年齡增長的特征之一，加之腸道通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素和其他微生物產(chǎn)物(例如硫酸吲哚酚)進(jìn)入循環(huán)，細(xì)菌脂多糖和其他微生物因子促進(jìn)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)和骨骼肌變化。一項(xiàng)針對(duì)衰弱和(或)肌少癥的社區(qū)居民的研究發(fā)現(xiàn)，與非衰弱和非肌少癥的社區(qū)居民相比，衰弱和(或)肌少癥的社區(qū)居民的血液循環(huán)中巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α濃度更高，腸道菌群也出現(xiàn)改變[17]，但此研究未證實(shí)菌群改變是否與衰弱或肌少癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，還有待更多研究來驗(yàn)證。

3 運(yùn)動(dòng)通過改變腸道菌群影響肌少癥

目前認(rèn)為運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防及改善老年肌少癥可能是有利的，運(yùn)動(dòng)可能通過改變腸道菌群來預(yù)防或改善肌少癥。有研究對(duì)國際職業(yè)橄欖球聯(lián)盟運(yùn)動(dòng)員和久坐受試者的腸道菌群進(jìn)行宏基因組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與久坐受試者相比，運(yùn)動(dòng)員糞便代謝物，包括乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs相對(duì)增加，肌肉健康狀況更佳[18]。規(guī)律運(yùn)動(dòng)的年輕健康男性進(jìn)行一段時(shí)間被迫性不運(yùn)動(dòng)之后，會(huì)出現(xiàn)腸蠕動(dòng)減少和糞便的稠度增加，腸道菌群的組成和功能發(fā)生改變[19]，表明腸道菌群對(duì)運(yùn)動(dòng)習(xí)慣改變會(huì)表現(xiàn)出急性變化，因此需要維持運(yùn)動(dòng)以誘導(dǎo)腸道微生物群的持久改變。將低體能和高體能老年人的腸道菌群分別移植到無菌小鼠腸道中，高體能組小鼠的抓力較低體能組小鼠提高了6.4%[20]。運(yùn)動(dòng)引起的腸道菌群改變可對(duì)整個(gè)身體健康產(chǎn)生有益的影響，這可能是通過SCFAs介導(dǎo)的，尤其是丁酸，在人體運(yùn)動(dòng)后與丁酸有關(guān)的腸道菌群有增多的趨勢(shì)[21]。但也有研究顯示，補(bǔ)充丁酸鹽不能逆轉(zhuǎn)衰老小鼠中與年齡相關(guān)的握力下降[22]。運(yùn)動(dòng)可以通過改變腸道菌群來增加SCFAs產(chǎn)量，但根據(jù)目前有限的研究結(jié)果，尚無充足證據(jù)支持運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)腸道菌群來增加老年肌少癥病人的肌肉力量。

4 補(bǔ)充益生菌和(或)益生元對(duì)肌少癥病人的影響

補(bǔ)充益生菌和(或)益生元可以改善肌少癥病人的腸道菌群失調(diào)。有研究顯示，補(bǔ)充益生菌和(或)益生元可以通過增加老年個(gè)體中雙歧桿菌和產(chǎn)丁酸菌群的豐度來預(yù)防與年齡有關(guān)的肌肉損失[23]。高脂飲食模型小鼠食用產(chǎn)SCFAs的益生菌后，其腓腸肌肌肉質(zhì)量有所增加，這可能是由于線粒體呼吸鏈復(fù)合物表達(dá)增加、腸道菌群組成發(fā)生改變以及腸道完整性得到改善。研究表明，補(bǔ)充菊粉可以改善人糞便中雙歧桿菌、厭氧桿菌和嗜酸性菌的相對(duì)豐度，而低聚果糖具有增加雙歧桿菌豐度的能力。西班牙老年人服用益生元(低聚果糖和菊粉混合物)13周后，其肌肉功能得到改善[24]，可減少疲勞和提高手握力，但該試驗(yàn)缺乏復(fù)制性。Sung等[25]給予心力衰竭模型小鼠白藜蘆醇后，小鼠的腸道菌群組成發(fā)生變化，運(yùn)動(dòng)耐受性有所改善，但肌肉質(zhì)量沒有得到改善。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試了8種菌株益生菌與安慰劑對(duì)36例肝硬化病人的作用，結(jié)果顯示服用益生菌12周后，益生菌組步速有所改善，但握力無明顯改善，且益生菌組和安慰劑組的腸道菌群組成無明顯差異[26]。雖然目前研究有限，但已有研究表明腸道菌群組成與肌肉的質(zhì)量、功能密切相關(guān)，然其因果關(guān)系及機(jī)制尚不明確。

5 小結(jié)與展望

目前老年肌少癥的治療沒有特效藥物，運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)補(bǔ)充是當(dāng)前治療和預(yù)防肌少癥的主要方法。盡管現(xiàn)在有一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明了微生物群組與肌肉功能參數(shù)(例如肌肉力量、步速等)之間存在關(guān)聯(lián)，但是老年人腸道菌群組成與肌肉質(zhì)量的因果關(guān)系仍然不確定。腸道菌群與肌少癥之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

doi:10.1126/science.aad3311.

doi:10.1155/2018/7026198.

doi:10.1016/j.exger.2019.110722.