急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病早期預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

李興義，楊帆，滿勁進(jìn)，陳娟

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）是由于吸入過(guò)量一氧化碳（carbonic oxide，CO）引起的機(jī)體缺氧性疾病，發(fā)病率居我國(guó)生產(chǎn)生活和職業(yè)生產(chǎn)中毒前列[1]。ACOP患者可在最初的臨床癥狀緩解后，即經(jīng)過(guò)2～60 d的“假愈期”后再次出現(xiàn)以癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙為主的神經(jīng)功能損傷癥候群，稱為急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦 ?。╠elayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）[2]。該病病程長(zhǎng)、治療困難、致殘率高，發(fā)病機(jī)制尚不明確。

DEACMP發(fā)生時(shí)已有大量神經(jīng)元凋亡壞死，此時(shí)行積極治療其已喪失的神經(jīng)功能也難以恢復(fù)[3,4]。因此在中毒早期階段及時(shí)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行有效干預(yù)是挽救DEACMP 的關(guān)鍵。近年來(lái)眾多學(xué)者從臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、神經(jīng)電生理、影像學(xué)檢查、遺傳易感性等方面對(duì)DEACMP 早期預(yù)測(cè)進(jìn)行了探究，現(xiàn)就其研究成果綜述如下。

1 臨床特征

早期臨床特征可影響ACOP 患者的預(yù)后。年齡＞40.5 歲、CO 暴露時(shí)間＞4.8 h 的患者明顯易患DEACMP[5]。早期意識(shí)喪失可影響DEACMP 的發(fā)生，其初始格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分越高，后期發(fā)生DEACMP的可能性就越小，GCS＜9分可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。此外，早期巴賓斯基反射陽(yáng)性、瞳孔反射缺乏等體征對(duì)提示DEACMP的發(fā)生也有一定的幫助[7,8]。

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.1 S-100β蛋白

中樞神經(jīng)特異性蛋白S-100β是同型二聚體胞質(zhì)鈣結(jié)合蛋白家族的一員，其在血清中的表達(dá)水平可客觀反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害程度[9]。Amal等[10]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在CO 中毒早期，重度中毒組和DEACMP 組患者的血清S-100β蛋白水平顯著升高，以 血 清S-100 β 蛋 白 濃 度≥0.67 μ g/L 預(yù) 測(cè)DEACMP 發(fā)生的敏感性為100%，特異性為77.3%，認(rèn)為早期血清S-100β蛋白水平可評(píng)估CO中毒的嚴(yán)重程度，并且可作為預(yù)測(cè)DEACMP發(fā)生的標(biāo)志物。

2.2 軸突導(dǎo)向因子-1（Netrin-1）

Netrin-1是一種能夠調(diào)節(jié)血管生成及控制神經(jīng)元向中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損區(qū)域遷移的蛋白質(zhì)，具有抗炎、抑制神經(jīng)元凋亡的作用[11]。Kamil 等[12]發(fā)現(xiàn)在CO中毒急性期DEACMP組患者血清Netrin-1水平顯著低于非DEACMP 組，以血清Netrin-1 水平＜432 pg/mL 預(yù)測(cè)DEACMP 發(fā)生的敏感性為68.5%，特異性為86.0%。推測(cè)高血清Netrin-1 水平可能對(duì)DEACMP 的發(fā)展起到了保護(hù)作用，早期Netrin-1 水平測(cè)定有助于鑒定出DEACMP的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

2.3 和肽素

和肽素是精氨酸加壓素前體C 肽尾端部分的裂解產(chǎn)物，其在血漿中的濃度與多種疾病的病情評(píng)估和預(yù)后顯著相關(guān)[13]。Pang等[14]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)CO中毒早期血漿和肽素濃度在意識(shí)障礙組顯著高于意識(shí)正常組；在DEACMP組的水平也顯著高于非DEACMP組，以血漿和肽素濃度＞40.5 pmol/L預(yù)測(cè)發(fā)生DEACMP 具有較高的敏感性和特異性，可能成為DEACMP的預(yù)測(cè)新指標(biāo)。

2.4 其他血液學(xué)指標(biāo)

研究還發(fā)現(xiàn)其他與DEACMP 相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)。Coskun[15]認(rèn)為平均血小板體積、紅細(xì)胞分布寬度有助于評(píng)估DEACMP 的危險(xiǎn)分層。研究報(bào)道[16]CO中毒后異常高的血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）及其同工酶CK-MB 和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平預(yù)示DEACMP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，血清CK 的初始濃度超過(guò)1606 U/L 可作為DEACMP 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Moom 等[17]發(fā)現(xiàn)心衰標(biāo)志物血清氨基末端腦鈉肽前體可以預(yù)測(cè)CO中毒的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)的不良預(yù)后。陳建霞[18]發(fā)現(xiàn)DEACMP 患者伴有明顯血漿CO 減低和高遷移率組蛋白B1 表達(dá)上調(diào)，監(jiān)測(cè)兩者的動(dòng)態(tài)變化有助于早期預(yù)測(cè)DEACMP。Di 等[19]發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白有助于DEACMP 的預(yù)測(cè)。Jong等[20]認(rèn)為ACOP患者的早期血清乳酸水平與中毒嚴(yán)重程度有關(guān)，血清乳酸水平≥5.7 mmol/L 可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良。

3 神經(jīng)電生理檢查

3.1 腦電圖

大多數(shù)DEACMP患者腦電圖常呈廣泛慢波活動(dòng)，表現(xiàn)為α、β波節(jié)律減慢或消失，出現(xiàn)低至中波幅θ、δ波[21]。王傳升等[22]發(fā)現(xiàn)中、重度CO 中毒患者腦電圖異常發(fā)生率明顯增高，而發(fā)生DEACMP 患者組的腦電圖異常率呈較高-較低-最高的發(fā)展過(guò)程，此與ACOP患者經(jīng)過(guò)無(wú)癥狀的“假愈期”后出現(xiàn)DEACMP癥狀的過(guò)程基本一致。腦電圖檢查能客觀評(píng)估CO中毒后腦損傷嚴(yán)重程度，早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于DEACMP的預(yù)測(cè)。

3.2 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）

BAEP 能較敏感的評(píng)估腦干功能損傷程度。DEACMP 的脫髓鞘病變可造成腦干功能損害。穆俊林等[23]對(duì)66 例ACOP患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)BAEP檢查，發(fā)現(xiàn)DEACMP 組的BAEP異常率顯著增高，表現(xiàn)為除了I～I(xiàn)II波峰間期外，其余各波的潛伏期和波峰間距均明顯延長(zhǎng)，在CO 中毒早期和中毒后27～30 天BAEP異常率最高。在此基礎(chǔ)上臨床醫(yī)生可通過(guò)動(dòng)態(tài)BAEP檢查來(lái)評(píng)估DEACMP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4 影像學(xué)檢查

DEACMP 的典型病理改變?yōu)樯n白球?qū)ΨQ性軟化灶和腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘[24]。影像學(xué)檢查是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要檢查方法，頭部CT檢查能顯示嚴(yán)重狀況下雙側(cè)大腦白質(zhì)、蒼白球區(qū)的彌漫性低密度病灶，MRI掃描可早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)和蒼白球區(qū)在長(zhǎng)T2加權(quán)像下的對(duì)稱性高信號(hào)病灶。Du 等[25]發(fā)現(xiàn)早期使用大腦綜合CT評(píng)分可識(shí)別出潛在的DEACMP高風(fēng)險(xiǎn)人群。

4.1 擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI是一種先進(jìn)的非高斯擴(kuò)散成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量平均峰度、軸向峰度等參數(shù)指標(biāo)，可準(zhǔn)確地反映腦組織微觀結(jié)構(gòu)改變。張艷利等[26]對(duì)75 例ACOP 患者進(jìn)行DKI 掃描，結(jié)果顯示DEACMP組患者半卵圓中心、胼胝體膝部及額頂葉白質(zhì)的軸向峰度值較非DEACMP 組明顯升高，使用ROC 曲線評(píng)價(jià)DKI 參數(shù)值發(fā)現(xiàn)，以半卵圓中心前部軸向峰度值＞1.05 可有效預(yù)測(cè)DEACMP 發(fā)生。結(jié)果證明ACOP 患者腦白質(zhì)DKI 參數(shù)值升高與DEACMP 的發(fā)生關(guān)系密切，DKI 檢查可作為DEACMP 的早期預(yù)測(cè)方法。

4.2 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）

DWI對(duì)水分子熱運(yùn)動(dòng)敏感，可在微觀水平較好地反應(yīng)活體組織功能狀態(tài)。Moom等[27]發(fā)現(xiàn)DWI異常是CO中毒長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，急性期表觀擴(kuò)散系數(shù)值的下降有助于預(yù)測(cè)DEACMP的發(fā)生。Sang等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)以CO 中毒急性期DWI 檢查發(fā)現(xiàn)急性腦損傷病變來(lái)預(yù)測(cè)DEACMP 發(fā)生的敏感性和特異性分別達(dá)到75%和90%。臨床工作中可通過(guò)早期DWI檢查識(shí)別發(fā)生DEACMP的高風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 氫質(zhì)子波譜成像（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）

1H-MRS 通過(guò)對(duì)人體內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（Creatine，Cr）等代謝物進(jìn)行定量或半定量檢測(cè)，能準(zhǔn)確反映被檢查部位的代謝信息。Kuroda 等[29]運(yùn)用1H-MRS 監(jiān)測(cè)ACOP 患者腦白質(zhì)代謝情況，發(fā)現(xiàn)在中毒1 周內(nèi)DEACMP 組腦白質(zhì)的NAA/Cr 值顯著低于非DEADMP 組，到1 個(gè)月時(shí)DEACMP 組Cho/Cr 值升高，而NAA/Cr 值更低，并且最終結(jié)局差的患者可出現(xiàn)乳酸峰。結(jié)果表明中毒1周內(nèi)行1H-MRS檢查有助于預(yù)測(cè)DEACMP的發(fā)生，1個(gè)月時(shí)行1H-MRS檢查有助于評(píng)估患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

5 遺傳易感性

越來(lái)越多研究顯示DEACMP 具有遺傳易感性。李晟等[30]認(rèn)為ACMP 的中樞神經(jīng)脫髓鞘損傷可能與HIF-1α的rs4899056基因位點(diǎn)變異與有一定聯(lián)。有研究提示LRCH1 基因的rs153917、rs17068697、rs9534475、rs2236592位點(diǎn)與DEACMP易感性相關(guān)[31]；而LRP1B 基因的rs1541976 位點(diǎn)的基因多態(tài)性在DEACMP發(fā)病中具有性別發(fā)病的遺傳易感性，其C等位基因型男性ACMP 患者易發(fā)生DEACMP[32]。隨著眾多遺傳易感相關(guān)基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，給DEACMP 的預(yù)防、治療等提供了新的理論依據(jù)和靶點(diǎn)。

6 其他檢查

研究報(bào)道[33]CO 中毒后6 h 內(nèi)的心電圖提示QTc 延長(zhǎng)是DEACMP 的預(yù)測(cè)因子。劉倩等[34]發(fā)現(xiàn)早期監(jiān)測(cè)腦氧利用率可作為預(yù)測(cè)DEACMP 發(fā)生的參考指標(biāo)。另有學(xué)者認(rèn)為[35]乳酸清除率聯(lián)合腦電雙頻指數(shù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)DEACMP 有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

7 小結(jié)

由于缺乏明確有效治療手段，高發(fā)病率、高致殘率的DEACMP仍是困擾著神經(jīng)科醫(yī)生的一大難題，本文就近年來(lái)對(duì)其早期預(yù)測(cè)的研究做一總結(jié)，以期為早期識(shí)別和有效干預(yù)提供更多臨床依據(jù)，以改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。