認(rèn)知康復(fù)領(lǐng)域的運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略研究

孫瑞鳳，公維軍

認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌呐c學(xué)習(xí)、記憶、思維、語言及執(zhí)行功能等相關(guān)認(rèn)知域的大腦高級(jí)智能加工過程出現(xiàn)異常，引起的不同程度的功能損害。按嚴(yán)重程度分為輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆。認(rèn)知功能障礙又稱為認(rèn)知功能衰退、缺損或認(rèn)知?dú)埣瞇1]。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)指運(yùn)用有氧、抗阻或多組分等一種或幾種運(yùn)動(dòng)方法輔助疾病治療，包括主動(dòng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)。主動(dòng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)指具備活動(dòng)能力的患者，參加一定形式的體育鍛煉；被動(dòng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)適用于因疾病或創(chuàng)傷暫時(shí)喪失肢體活動(dòng)能力的人。

1 流行病學(xué)史

認(rèn)知功能障礙是常見的公共健康問題。年齡是影響認(rèn)知功能障礙患病率的最主要因素，65歲以上人群癡呆的患病率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[2]。自1999起開展的針對(duì)我國(guó)認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，截止2014年，在我國(guó)65歲及以上老年人MCI的患病率高達(dá)20.8%，癡呆的患病率為5.14%。其中阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的患病率分別為3.21%和1.50%[3,4]。AD已成為65歲以上人群的第5大死亡原因。到2050年，全世界將有1.15億人患有AD[5]。VCI涵蓋了從MCI到癡呆的所有程度的認(rèn)知功能障礙，是認(rèn)知障礙和癡呆的第2大原因，占我國(guó)老年人癡呆的20～40%[6]。大量研究表明，藥物對(duì)認(rèn)知障礙的改善作用有限且成本高昂。而非藥物治療（例如：生活方式干預(yù)、認(rèn)知功能訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、音樂療法、非侵入性腦刺激技術(shù)、遠(yuǎn)程康復(fù)等）已逐漸成為研究熱點(diǎn)，其中運(yùn)動(dòng)干預(yù)備受關(guān)注。

2 康復(fù)評(píng)估

認(rèn)知功能障礙的康復(fù)評(píng)估，目前仍以各類篩查量表為主，包括：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini-mental status examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、卒中患者智能狀態(tài)量表（stroke unit mental status examination，SUMSE）、畫鐘測(cè)驗(yàn)（clock drawing test，CDT）、神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查表（neurobehavioral cognitive status examination，NCSE）等。此外，還有針對(duì)單一認(rèn)知域的評(píng)估量表，包括記憶、注意、執(zhí)行功能、語言、知覺和視空間功能等。但某一領(lǐng)域單一測(cè)驗(yàn)異常并不一定意味著認(rèn)知障礙，可能由多種原因造成，而且也并不真正反映某一特定領(lǐng)域，常常涉及多個(gè)領(lǐng)域[7]。

神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)電生理評(píng)估近年來得到越來越廣泛的應(yīng)用。包括電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonanceimaging，fMRI）、磁共振波譜、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、功能近紅外光譜技術(shù)（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）、腦電圖和事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）等。其中，fMRI可以結(jié)合功能、影像和解剖3方面的因素，在活體人腦定位各功能區(qū)，為認(rèn)知功能障礙診斷、治療和康復(fù)機(jī)制研究提供了客觀依據(jù)[8]，但存在耗時(shí)長(zhǎng)、成本高等缺點(diǎn)。fNIRS作為一種方便、性價(jià)比高的技術(shù)，可以檢測(cè)大腦皮質(zhì)不同區(qū)域的功能活動(dòng)，評(píng)估認(rèn)知功能[9]。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略對(duì)認(rèn)知功能障礙的作用效果

3.1 AD認(rèn)知障礙

對(duì)于AD患者，運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、有效的治療措施。MCI是AD的臨床前階段，40%的MCI患者在4年后發(fā)展為AD[10]。此階段可通過神經(jīng)可塑性逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低MCI進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)52例MCI老年人的單盲、隨機(jī)、配對(duì)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，為期24周的鍛煉干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)干預(yù)組患者的認(rèn)知、條件反射、肌肉耐力和平衡能力改善明顯，知功能下降明顯延緩[11]。Amjad I等[12]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)提高了MCI患者的整體認(rèn)知功能，并且在腦電慢度和復(fù)雜性方面有明顯改善。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)AD患者的RCT研究結(jié)果表明，參與4個(gè)月的家庭運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目可以改善AD患者的認(rèn)知和身體功能以及日常生活活動(dòng)能力[13]。Guure CB等[14]對(duì)體育活動(dòng)與認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)、全因性癡呆、AD和VCI之間關(guān)系的縱向研究進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)體育活動(dòng)對(duì)AD的保護(hù)作用強(qiáng)于對(duì)其他原因引起的認(rèn)知障礙、VCI和認(rèn)知功能減退。運(yùn)動(dòng)干預(yù)在改善MCI癥狀及預(yù)防減慢認(rèn)知障礙持續(xù)進(jìn)展方面發(fā)揮著重要作用。

3.2 VCI

目前尚無治療VCI有效的藥物療法，運(yùn)動(dòng)干預(yù)有望成為一級(jí)或二級(jí)預(yù)防策略。有氧運(yùn)動(dòng)可以改善多認(rèn)知域認(rèn)知功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阻力訓(xùn)練后6個(gè)月（每周2～3次）的干預(yù)可顯著改善整體認(rèn)知功能，同時(shí)在干預(yù)后至少18個(gè)月保持執(zhí)行力和整體效益[15]。Teresa Liu-Ambrose等[16]開展的一項(xiàng)有氧運(yùn)動(dòng)與VCI的臨床單盲RCT研究，比較了為期6個(gè)月、每周3次的漸進(jìn)式有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練項(xiàng)目（aerobic training，AT）與常規(guī)護(hù)理加教育在認(rèn)知功能和日常生活能力方面的影響，以及停止訓(xùn)練6個(gè)月后的隨訪評(píng)估。證實(shí)干預(yù)結(jié)束時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)組在AD評(píng)估量表-認(rèn)知亞量表的評(píng)分，6分鐘步行試驗(yàn)和舒張壓等方面的改善顯著高于常規(guī)護(hù)理對(duì)照組。但在干預(yù)6個(gè)月后的隨訪評(píng)估中，2組沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Chun Liang Hsu等[17]研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可改善患輕度VCI老年人的執(zhí)行功能和相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)效率。此外，一份關(guān)于老年VCI患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)評(píng)估表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)認(rèn)知障礙患者是一種有吸引力的潛在成本-效用策略[18]。

4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略潛在的干預(yù)機(jī)制

4.1 調(diào)節(jié)突觸可塑性，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生物利用度

大量文獻(xiàn)提及，運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略可通過增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生物利用度，進(jìn)而調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的突觸可塑性機(jī)制，增強(qiáng)認(rèn)知功能[19]。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加了海馬區(qū)BDNF基因表達(dá)，BDNF在神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)及突觸可塑性中起重要作用，有助于學(xué)習(xí)、記憶能力的提高[20]。IGF-1和VEGF都能增加神經(jīng)發(fā)生和血管生成，阻止IGF-1或VEGF穿過血腦屏障則會(huì)限制運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生[21]。Boyne P等[22]證實(shí)跑步機(jī)高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對(duì)BDNF和VEGF有正向調(diào)節(jié)作用，并提出快速的訓(xùn)練速度和厭氧強(qiáng)度似乎是引發(fā)這些分子反應(yīng)的關(guān)鍵因素。有氧運(yùn)動(dòng)（相對(duì)于阻力訓(xùn)練）將是提高老年人VEGF濃度的最有效方法，但仍需要更多的研究以得出明確的結(jié)論[23]。高、低強(qiáng)度的抗阻運(yùn)動(dòng)都會(huì)增加IGF-1的水平，低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為足以對(duì)大腦神經(jīng)可塑性產(chǎn)生潛在的IGF-1相關(guān)益處[24]。現(xiàn)有研究結(jié)果提示，不同形式的鍛煉可能會(huì)啟動(dòng)不同的途徑，有氧訓(xùn)練可能會(huì)上調(diào)BDNF和VEGF，而阻力訓(xùn)練可能會(huì)增加IGF-1濃度。

4.2 增加相關(guān)腦區(qū)體積及腦血流量，改善氧化平衡

Ten Brinke L F等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)為期6個(gè)月的RCT實(shí)驗(yàn)研究了在MCI人群中，有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練對(duì)海馬體積的影響及海馬體積變化與記憶變化之間的關(guān)系，證實(shí)有氧訓(xùn)練顯著增加老年女性MCI患者海馬體積。一項(xiàng)研究提出八段錦訓(xùn)練可增加右側(cè)海馬和雙側(cè)扣帶前皮質(zhì)灰質(zhì)體積，并可增強(qiáng)海馬與右角回靜息狀態(tài)下的功能連接[26]。Rektorova I等[27]關(guān)于無癡呆老年人舞蹈運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善參與者執(zhí)行功能，誘導(dǎo)枕外側(cè)顳葉皮質(zhì)厚度增加。相關(guān)研究提到活性氧調(diào)節(jié)在認(rèn)知功能改善和增加神經(jīng)發(fā)生中起一定作用。動(dòng)物研究提出運(yùn)動(dòng)后腦組織內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性增強(qiáng)，腦啡肽酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白降解，這可能是改善記憶和認(rèn)知功能的原因[28]。Guiney Hayley等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)包含55例健康成年人的研究，證實(shí)體育鍛煉通過改善腦血流量調(diào)節(jié)從而改善認(rèn)知功能。長(zhǎng)期和定期的體育鍛煉被認(rèn)為與增加認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)體積、腦血流量及改善氧化平衡有關(guān)，可有效提高長(zhǎng)期記憶、注意力和執(zhí)行功能等認(rèn)知域。

4.3 降低血管危險(xiǎn)因素

血管危險(xiǎn)因素在AD和VCI的疾病發(fā)生和進(jìn)展中普遍存在，高血壓、高脂血癥等不僅是增加VCI患病率的最主要危險(xiǎn)因素，還會(huì)通過影響海馬組織內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊的形成進(jìn)而增加AD患病的風(fēng)險(xiǎn)[30]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過控制血管危險(xiǎn)因素延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展過程[31]。一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)及生活方式改善的研究結(jié)果表明，為期12周的干預(yù)，可顯著降低參與者血壓，改善微血管反應(yīng)[32]。芬蘭的一項(xiàng)研究表明，每周散步至少2.5 h的人比每周散步不到1 h的人患2型糖尿病的可能性低63%～69%[33]。一項(xiàng)針對(duì)老年人有氧訓(xùn)練試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后高密度脂蛋白顯著增加，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率降低，與身體成分的變化無關(guān)[34]。上述研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)策略可以有效地降低認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素，間接預(yù)防或延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

隨著認(rèn)知障礙研究的深入，由于藥物干預(yù)成本高、副作用大、療效不確切等因素的存在，非藥物干預(yù)受到越來越多人的重視。從最初的傳統(tǒng)的認(rèn)知功能訓(xùn)練、計(jì)算機(jī)輔助下的認(rèn)知訓(xùn)練到運(yùn)動(dòng)干預(yù)及虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)的應(yīng)用，使非藥物干預(yù)技術(shù)得到快速發(fā)展。運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過調(diào)節(jié)突觸可塑性、增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生物利用度，降低血管危險(xiǎn)因素，增加認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)體積及腦血流量，改善氧化平衡等方面對(duì)認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生積極作用。盡管運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)各類認(rèn)知障礙的作用機(jī)制不同，但都有或多或少的改善。近年來有研究提出認(rèn)知功能障礙患者同時(shí)存在認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能下降，患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高可能與其雙重任務(wù)處理能力下降有關(guān)。雙重任務(wù)是指執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)的同時(shí)執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)。輕中度癡呆患者雙重任務(wù)訓(xùn)練能夠改善其步態(tài)，提高步行速度和穩(wěn)定性，提示雙重任務(wù)訓(xùn)練有可能成為認(rèn)知障礙患者非常重要的新的干預(yù)方式。

總之，應(yīng)當(dāng)提倡認(rèn)知障礙早診斷、早干預(yù)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能。應(yīng)倡導(dǎo)輕度認(rèn)知障礙患者及健康人形成良好的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，防止輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為癡呆或預(yù)防認(rèn)知障礙的發(fā)生。未來的研究中，我們可著眼于新的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式的研究，如雙重任務(wù)訓(xùn)練、虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)相關(guān)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等。也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注運(yùn)動(dòng)干預(yù)的劑量效應(yīng)，找到最佳的運(yùn)動(dòng)參數(shù)，如干預(yù)強(qiáng)度、頻率，加強(qiáng)隨訪了解運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能障礙的長(zhǎng)期效應(yīng)。從而能有效減輕患者的痛苦，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，降低癡呆的發(fā)病率，緩解認(rèn)知障礙給社會(huì)、家庭帶來的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。