附子溫陽功效在治療心力衰竭病中的臨床應用進展

徐香玲，楊 繼，趙英強

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300110；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300143)

心力衰竭(以下簡稱心衰)是各種心血管事件的最終結(jié)果和各種心臟異常的累積效應，最終導致心臟泵功能下降。心衰越重死亡風險越高[1]。目前我國治療心力衰竭的臨床路徑趨于成熟，但是仍存在利尿劑抵抗[2]、生存質(zhì)量下降、心衰患者預后不良等不足之處。近年來中醫(yī)藥在慢性心衰的病因病機、辨證論治及基礎實驗、臨床研究等各方面進行了諸多研究，積累了一定經(jīng)驗。其中中藥附子發(fā)揮著不可或缺的作用，其主要化學成分是單酯類生物堿，具有強心鎮(zhèn)痛的作用[3]，小劑量的附子可起到與卡托普利相似的作用，糾正神經(jīng)內(nèi)分泌水平，延緩心衰進展[4]。本文擬就中藥附子溫陽功效在心力衰竭病中的應用及相關對藥的研究進展作一綜述。

1 中藥附子概況

附子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》(簡稱《本經(jīng)》)，“主治風寒咳逆，邪氣，溫中，金創(chuàng)，破癥堅積聚，血瘕，寒溫，痿躄，拘攣，膝痛不能行步?！薄侗窘?jīng)逢緣》有言：“《本經(jīng)》所主諸證，皆陰寒之邪，乘虛客犯所致。”明確肯定了附子的溫陽散寒之力。張仲景善于用附子回陽救逆，創(chuàng)立名方四逆湯、陰盛格陽之寒厥下利的通脈四逆湯、治療蛔厥的烏梅丸，均是取附子回陽救逆之功。孫思邈在《千金要方》中創(chuàng)溫脾湯，將附子、大黃、人參、干姜、甘草相配，功在溫補脾陽，攻下冷積，寓下于溫藥之中。

附子為毛茛科草本植物烏頭AconitumcarmichaeliDebx.的側(cè)根(子根)加工品，主產(chǎn)于四川、湖南、湖北等地，以四川產(chǎn)附子為道地藥材。附子性味辛、甘、大熱，有毒，主歸心、腎、脾經(jīng)，其性走而不守，能通行十二經(jīng)?！侗静菡x》有言：“凡三焦經(jīng)絡，諸臟諸腑，果有真寒，無有不治?！备阶訙亟?jīng)逐寒，徹內(nèi)徹外，為宣通氣血第一利器，可起沉疴、拯垂危。附子具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛之功，在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中應用廣泛、歷史悠久，被稱為“回陽救逆第一品藥”。

近年來，隨著現(xiàn)代臨床藥理研究的不斷發(fā)展，附子的藥理作用得到了深入研究，指導著臨床使用，在各種病癥中得到了廣泛運用，多有成效。據(jù)臨床實踐研究發(fā)現(xiàn)，附子對于冠心病、風心病、低血壓及心肌梗死導致的休克等癥均具有重要的作用。

2 附子溫陽在心力衰竭病中的應用

根據(jù)心力衰竭的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于祖國醫(yī)學中“心悸”“喘證”“水腫”“痰飲”“心痹”等范疇。中醫(yī)學“心衰”病名首見于《脈經(jīng)·卷第三》[5]“心衰則伏”，其中闡述了心衰病的主要病機為陽氣虛弱致水液停滯。施今墨觀察心衰臨床癥狀，提出發(fā)作癥狀呈氣逆(滯)血瘀(郁)，水氣泛濫為主，病機以心陽不足為主，亦有見心陰(血)虛虧者[6]。顏德馨提出“有一分陽氣，便有一分生機”“瘀血”為“一身之大敵”，提出心衰關鍵在于心氣陽虛、心血瘀阻的理論[7]。趙錫武認為心衰發(fā)病主要責之于心腎陽衰、水氣凌心、上逆犯肺[8]。

目前認為，該病病位在心，涉及肺、脾、腎，屬本虛標實證，心氣、心陽虛衰為本，血瘀、痰濁、水飲停滯為標[9]。目前認為，心力衰竭的發(fā)病機制是心氣陽虛為本，痰飲瘀血內(nèi)停為標[10]。附子的作用主要是回陽救逆、補火助陽、散寒止痛，臨床運用廣泛，通過文獻查閱總結(jié)，筆者發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的治療中附子也主要發(fā)揮著回陽救逆的功效。

2.1附子治療心力衰竭病主要成分及機制

2.1.1主要成分 附子所含的化學成分種類繁多，數(shù)目高達一百多種，主要分為兩大類，一類是生物堿類，一類是非生物堿類，還含有黃酮、皂苷、神經(jīng)酰胺類[11]。附子的藥理作用主要表現(xiàn)在強心、升壓、降血糖、十種拮抗作用(抗炎、抗?jié)?、抗腹瀉、抗缺氧、抗心肌缺血、抗血栓、抗心律失常、抗休克、抗衰老、抗腫瘤)[12]、鎮(zhèn)痛、糖皮質(zhì)激素樣作用[13]、調(diào)節(jié)機體免疫功能[14]等方面。

2.1.2附子的心血管活性作用的物質(zhì)基礎

2.1.2.1水溶性生物堿 周遠鵬等[15]通過正常狗、心衰貓、休克貓的造模研究，發(fā)現(xiàn)附子水溶性成分中的耐熱物質(zhì)具有廣泛的心血管系統(tǒng)活性，包括強心、抗心衰、擴張外周血管、增加血流量等，其獨特優(yōu)點在于，用于強心時可以在增加心肌收縮力和升高血壓的同時不增加氧的消耗。賀抒等[16]研究認為，附子水溶性生物堿抗心衰的治療作用與其可調(diào)節(jié)心衰細胞內(nèi)Ca2+，Mg2+-ATP酶的活性與Na+、Mg2+濃度使之趨于正常有關。

2.1.2.2鈣離子 周遠鵬等[15]通過給戊巴比妥鈉引起的心衰貓靜滴30 mg/kg附子水溶部分和除鈣水溶部分，2組均能明顯增加衰竭心臟的LVSP和LVdp/dt max，而在給正常貓相當量的鈣離子則未見其強心作用，表明Ca2+在對正常動物的強心作用中起到一定的作用，但不是唯一的。

2.1.2.3附子多糖 血管鈣化是心血管事件發(fā)生率和死亡率增加的獨立危險因素[17]。而血管平滑肌的凋亡被認為是血管鈣化發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[18]。研究表明，附子多糖可通過降低NSMase的活性和神經(jīng)酰胺含量，抑制其參與Ox-LDL誘導的血管平滑肌凋亡和鈣化[19]。目前認為，附子多糖通過提高組織抗氧化酶活性、通過線粒體機制抑制細胞凋亡、促進金屬硫蛋白合成對抗氧化應激損傷、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激從而抑制心肌細胞凋亡以及提高自噬活性[20]。

2.1.3附子強心作用的分子機制 關于附子強心的相關研究較多，大量研究證實附子可改善血流動力學指標，改善心力衰竭癥狀，提高心功能。目前認為，附子回陽救逆、補火助陽的功效與現(xiàn)代醫(yī)學理論中的強心、抗心律失常、擴張血管、增強腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的作用直接相關；其散寒作用與現(xiàn)代醫(yī)學理論中的增強免疫系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、增加血氧等作用相關[21]。但有關附子強心作用的主要成分及機制尚存爭議。

2.1.3.1β腎上腺素能受體 腎上腺素能受體是鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)耦聯(lián)受體的超家族成員，可分為α受體和β受體2種。目前已知的β腎上腺素能受體包括β1、β2和β3三個亞型，其中β1受體主要分布于心血管系統(tǒng)，可引起心率增快，心肌收縮力增強；β2受體主要分布于支氣管平滑肌、血管平滑肌、心肌等，介導支氣管平滑肌松弛、血管擴張等作用[22]。Liu等[23]通過實驗明確了去甲烏藥堿通過β2受體介導使心肌細胞增強K+分泌和Na+吸收，再通過Na+-Ca2+交換機制，提高細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而發(fā)揮正性肌力作用。Wu等[24]通過實驗證實去甲烏藥堿通過選擇性激活β2受體，并引起PI3K/AKT級聯(lián)反應，從而拮抗心肌細胞凋亡和心肌梗死誘導的缺血再灌注損傷。上述研究表明附子通過激動β2受體發(fā)揮松弛平滑肌、保護心肌細胞等作用，與現(xiàn)有觀點的附子回陽救逆是作為一種β受體激動劑發(fā)揮強心作用并不一致。這都需要進一步研究。

2.1.3.2AMPK信號通路 在腺苷酸活化蛋白激酶[Adenosine 5-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]信號通路中，AMPK是一種異源三聚體蛋白，作為感受細胞能量的開關，AMPK可以感受到代謝產(chǎn)物、氧化應激、缺氧、低血糖等刺激，在細胞的代謝調(diào)控中起到十分重要的作用。其下游信號分子mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以在AMPK的抑制下調(diào)控細胞自噬[25]。Liao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，附子多糖在H9c2心肌細胞中通過AMPK/m TOR信號通路的活化，增加細胞自噬，從而減輕因缺血缺氧誘導的心肌細胞死亡。

2.1.3.3磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinases)/Akt信號通路 PI3K/AKT信號通路廣泛存在于細胞中，參與細胞的生長、增殖，調(diào)節(jié)細胞分化。Wu等[24]研究發(fā)現(xiàn)去甲烏藥堿可以通過激活PI3K和Akt磷酸化以抑制心肌細胞凋亡，減輕缺血再灌注引起的心肌損傷。Chen等[27]亦報道四逆湯的主要成分去甲烏藥堿聯(lián)合6-姜辣素可通過上調(diào)PI3K/Akt抑制心肌細胞凋亡。附子通過作用于鈣離子、β腎上腺素能受體，發(fā)揮強心作用，以增強心肌收縮力，附子生物堿通過調(diào)節(jié)相關生物蛋白，起到改善缺血心肌、修復細胞和抗氧化應激等作用，對多種刺激因素造成缺血損傷的心肌起到保護作用[28]。目前認為，附子強心作用的主要機制是興奮和激動α受體、β受體，釋放兒茶酚胺[29]，另外還與通過激活反向Na+/Ca2+交換體使細胞內(nèi)的鈣離子濃度增高以及激活鈣調(diào)磷酸酶有關[30]。附子及其成分的藥理作用涉及多種信號轉(zhuǎn)導通路和分子靶點，這些因素都增加了其分子機制的復雜性和研究難度，以上文獻提示需要明確引起該通路或靶點的上游機制和發(fā)生藥理效應的下游機制，以期將作用靶點與信號通路等信息聯(lián)系起來，將附子發(fā)揮藥理作用的整個過程清晰表達出來。

2.2附子溫陽治療心力衰竭病的相關研究 附子單味藥物的文獻研究、基礎藥理研究較多，臨床研究多為自擬心衰方、中成藥或注射劑，對疾病發(fā)揮主要作用的靶點及組分尚無法明確，本文試從附子-人參、附子-黃芪、附子-干姜、附子-桂枝4種藥對入手，從藥理研究、實驗研究、臨床研究三個方面探究附子溫陽功效在心力衰竭病中的作用及機制。

2.2.1附子與人參 研究表明，與心力衰竭相關的附子-人參藥對化合物-靶點網(wǎng)絡包含23個化合物和相應靶點118個，關鍵靶點涉及PTGS2、PTGS1、NCOA2、ADRB2等。KEGG通路富集篩選得到10條信號通路涉及calcium signaling pathway，neuro active ligande-receptor interaction，apoptosis，pathway in cancer等[31]。李晗等[32]通過動物實驗證明，附子-人參配伍后可調(diào)控心臟CYP450酶的表達，使EETs生成量增加，20-HETEs含量減少，起到減毒的作用。人參及其主要單體成分可以通過改變CYP2J3、CYP4A3和CYP4F11轉(zhuǎn)錄水平來降低附子及烏頭堿對心肌細胞的毒性[33]。附子與人參配伍前后均可改善急性心衰大鼠血流動力學指標，二者配伍作用緩和且時間較短，配伍后作用增強[34]。參附相伍可有效提高血液中IL-10表達水平，抑制炎性因子的表達，還可有效抑制IL-18和TNF-α的表達水平，從而提高心衰大鼠的存活率，改善心衰大鼠心功能水平[35]。附子-人參配伍可改善能量代謝，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣超載和Ca N-NFAT3通路活性，阻止心肌肥大及心衰的發(fā)生發(fā)展，以達到改善心功能的效果[36]。

2.2.2附子與黃芪 黃芪成分中與功效相關的物質(zhì)基礎主要是多糖類、黃酮類及皂苷類[37]。黃芪多糖是黃芪有效成分之一，對心血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟等具有保護作用[38]、對動脈粥樣硬化有明顯預防和治療作用[39]、對免疫系統(tǒng)功能有增強作用[40]。黃芪中的黃酮類成分通過清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化和維持血中NO濃度[41]，保護缺血再灌注損傷[42]。黃芪皂苷對心血管系統(tǒng)具有顯著的保護作用，如對心肌的正性肌力作用，對心肌電活動的影響等[43]，其主要是通過提高血管內(nèi)皮細胞耐氧，可減少由于缺氧引發(fā)的損傷，以保護受損心臟、減輕癥狀，是治療病毒性心肌炎的主要有效成分[44]。黃芪皂苷抑制心肌細胞凋亡的作用機制可能與提高線粒體膜電位和影響Akt、p38MAPK信號通路有關[45]。劉玉婷等[46]通過大鼠實驗證實附子與黃芪配伍后，6種生物堿的AUC0-t和AUC0-∞均顯著降低，黃芪可以抑制附子生物堿的吸收，誘導附子生物堿向全身分布，并加快附子生物堿在體內(nèi)的消除。附子與黃芪相伍，益氣固表、溫陽斂汗，目前主要用于治療冠心病、心絞痛等[47]，黃芪和附子以1∶1配伍有抗心肌缺血[48]、增強免疫[49]作用。張志國等[50]應用芪附生脈心衰方聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭40例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組血清炎癥因子水平的下降明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)；心功能指標的改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)，方中附子、黃芪溫陽益氣、強心利水，提示其機制可能是通過降低炎性反應與抑制心室重構(gòu)過程實現(xiàn)的。

2.2.3附子與干姜 研究表明，與心力衰竭相關的附子-干姜藥對活性成分-潛在靶點網(wǎng)絡包含23個靶點，關鍵靶點涉及碳酸酐酶2(CA2)，11-β-羥基類固醇脫氫酶1(HSD11B1)，基質(zhì)溶素-1(MMP-3)，肽基脯氨酸順反異構(gòu)酶(FKBP1A)，磷酸二酯酶4D(PDE4D)，熱休克蛋白90α(HSP90AA1)等，KEGG通路7條，主要涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotension system)等[51]。附子與干姜配伍可升高心肌組織蛋白激酶、環(huán)磷酸腺苷的含量，增強心肌收縮力，發(fā)揮抗心衰作用[52]。研究發(fā)現(xiàn)，附子干姜相配伍可以增加心衰大鼠的心率、升高左心室內(nèi)壓、提高左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率，改善心衰大鼠的血流動力學，具有明顯的抗心衰作用[53]?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，附子配伍干姜治療心力衰竭的相關作用機制與二者配伍后改善血流動力學、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的異常激活、增強心肌收縮力、改善心功能和阻斷離子通道等相關[54]。Wen等[55]進一步從線粒體能量代謝角度探討了附子與干姜配伍后對阿霉素致大鼠H9c2心肌細胞損傷的保護作用，其中附子的活性成分去甲烏藥堿聯(lián)合干姜中活性成分6-姜酚，主要通過改善線粒體呼吸功能和能量代謝從而保護心肌細胞，改善心衰。臨床研究表明，附子與干姜合用，溫陽散寒，兼運水濕，可以提高慢性心力衰竭患者左心室射血分數(shù)、心排出量及每搏排血量，降低血漿NT-ProBNP水平及臨床癥狀評分，起到改善心力衰竭臨床癥狀，提高心功能水平的作用[56]。

2.2.4附子與桂枝 附子桂枝相伍，可減少附子總減、酯型生物堿，從而降低附子毒烈之性[57]。附子-桂枝相伍，可以下調(diào)血清腫瘤壞死因子TNF-α、白細胞介素(IL)-6水平，以發(fā)揮一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用[58]，此外還可以上調(diào)甲狀腺濾泡分泌的三碘甲腺原氨酸(T3)，四碘甲腺原氨酸(T4)水平，升高HPT軸重垂體分泌的促甲狀腺激素(TSH)水平，改善腎陽虛證[59]。附子與桂枝相須為用，溫通腎陽以助心陽，有很好的強心作用，治療冠心病、心絞痛[60]、心肌炎[61]有一定的療效。附子-人參、附子-黃芪、附子-干姜、附子-桂枝四種藥對的藥理研究、實驗研究、臨床研究不多，但仍然提示附子-人參通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度、抑制炎癥反應，附子-干姜調(diào)節(jié)酶活性、阻斷離子通道以調(diào)節(jié)離子濃度，附子-黃芪和附子-桂枝降低炎癥因子以抑制炎癥反應，此外附子-桂枝還可上調(diào)T3、T4、TSH水平，以達到抗心衰效果。可見附子及相關藥對在心衰病中發(fā)揮著不可替代的作用，其機制尚未明確或達成共識，仍需要較多的基礎研究和大規(guī)模的臨床研究支持。

2.3名醫(yī)運用附子溫陽功效治療心力衰竭經(jīng)驗 董耀榮予自擬強心方中選用入心經(jīng)之附子回陽補火、助通心陽治療擴心病伴或不伴心力衰竭，每獲良效[62]。劉東方取附子回陽氣、散陰寒之功，自擬“益氣溫陽，活血利水”之法治療心衰，效果較好[63]。曹洪欣在心衰病的治療方面強調(diào)溫陽益心，兼治標實，重證累計腎陽時多用附子溫心益腎，靈活施治[64]。袁肇凱在心力衰竭的治療上注重溫通心腎，兼顧益氣化瘀、溫陽利水，臨床運用益腎強心湯靈活施治，以附子為君，針對主病本質(zhì)，溫腎助陽、化氣行水，兼暖脾土，以溫運水濕[65]。

3 小 結(jié)

附子作為治療心力衰竭的常用藥物，其藥物成分能夠改善心肌細胞能量代謝、增強心肌收縮力，從而抑制心肌細胞凋亡，改善心力衰竭癥狀。附子的溫陽功效與現(xiàn)代醫(yī)學理論中的強心、抗心律失常、擴張血管、增強腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的作用直接相關，其強心的物質(zhì)基礎主要與水溶性生物堿、鈣離子、附子多糖等相關，其強心機制主要是興奮和激動α受體、β受體，釋放兒茶酚胺，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酶活性與離子濃度。附子在強心及改善心衰遠期預后等方面作用突出，附子單味藥物的文獻研究、基礎藥理研究較多，臨床研究多為自擬心衰方、中成藥或注射劑，對疾病發(fā)揮主要作用的靶點及組分尚無法明確，本文從附子-人參、附子-黃芪、附子-干姜、附子-桂枝四種藥對入手，探討附子相關對藥在心力衰竭病中的作用靶點及機制，發(fā)現(xiàn)附子-人參通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度、抑制炎癥反應，附子-干姜調(diào)節(jié)酶活性、阻斷離子通道以調(diào)節(jié)離子濃度，附子-黃芪和附子-桂枝降低炎癥因子以抑制炎癥反應，此外附子-桂枝還可上調(diào)T3、T4、TSH水平，以達到抗心衰效果。在中藥制劑多靶點、多組分的研究現(xiàn)狀下，藥對作為一個新的角度探尋心力衰竭中醫(yī)藥治療的重要靶點，與現(xiàn)代靶向藥有異曲同工之妙。附子及其成分的藥理作用涉及多種信號轉(zhuǎn)導通路和分子靶點，這些因素都增加了其分子機制的復雜性和研究難度。以上文獻提示需要明確引起該通路或靶點的上游機制和發(fā)生藥理效應的下游機制，以期將作用靶點與信號通路等信息聯(lián)系起來，將附子發(fā)揮藥理作用的整個過程清晰表達出來。然而，相關藥對的科學研究及多中心、大規(guī)模的臨床觀察相對較少，其作用機制目前尚不明確，值得進一步探尋，仍亟待進一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。