膽汁酸代謝在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

王麗燕 徐佳麗 尤寧寧 卓莉莉 施軍平*

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已經(jīng)逐漸成為全球最重要的慢性肝病之一，全球NAFLD患病率為25.24%，預(yù)計到2030年將成為肝移植最主要病因，其疾病譜主要包括單純性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關(guān)肝硬化和肝細胞癌（HCC）。因此，對NAFLD和NASH發(fā)病機制的充分闡明顯得極其重要，原有的“二次打擊”學(xué)說已不足以解釋NAFLD中發(fā)生的幾種分子和代謝變化，而“多重打擊”學(xué)說逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位。這些影響因素主要包括胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營養(yǎng)因子、腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳因素，本文對膽汁酸代謝在NAFLD中的作用作如下綜述。

1 膽汁酸代謝

膽汁酸（BA）是一類膽固醇衍生物，主要在肝臟中合成，是膽固醇分解代謝最終產(chǎn)物。正常人膽汁中的膽汁酸按結(jié)構(gòu)可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸，包括膽酸（CA）、脫氧膽酸（DCA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）和少量石膽酸（LCA）；另一類為結(jié)合型膽汁酸，是上述游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物，主要包括甘氨膽酸（GCA）、甘氨鵝脫氧膽酸（GCDCA），?；悄懰幔═CA）及?；蛆Z脫氧膽酸（TCDCA）等。膽汁酸代謝主要通過肝腸循環(huán)進行，95%左右的膽汁酸通過負反饋機制從腸道中重新吸收，調(diào)控肝臟中膽汁酸的合成，并維持人體膽汁酸的穩(wěn)定。膽汁酸的腸肝循環(huán)在脂類和其他營養(yǎng)物質(zhì)的乳化和腸吸收中起重要作用。膽汁酸還被認為是復(fù)雜的代謝整合因子和信號因子，參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如法尼類X受體（FXR）、脯氨烷X受體（PXR）、維生素D受體（VDR）和細胞膜表面受體-G蛋白偶聯(lián)受體（TGR 5）等。膽汁酸可能正是通過這些方式參與肝臟的合成與代謝。

2 膽汁酸代謝在非酒精脂肪性肝病疾病進展中的作用和機制

目前相關(guān)研究表明NAFLD患者存在一定的膽汁酸代謝異常。其中，在JIAO等［1］研究發(fā)現(xiàn)NASH患者體內(nèi)初級膽汁酸及次級膽汁酸水平均明顯升高，升高的主要為游離型初級膽汁酸CA及游離型次級膽汁酸DCA。同時PUNEET等［2］發(fā)現(xiàn)血清中膽汁酸譜的變化與NASH的嚴重程度相關(guān)，表現(xiàn)為隨著NASH嚴重程度增加，血清初級膽汁酸增加，次級膽汁酸降低。纖維化程度也與膽汁酸水平相關(guān)，較高的共軛膽酸可增加纖維化風(fēng)險。由此可見對于NAFLD患者，可能存在不同程度的膽汁酸代謝異常，同時膽汁酸水平改變與NAFLD的脂肪變、炎癥及纖維化相關(guān)，膽汁酸代謝可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起特殊作用。

2.1 膽汁酸代謝參與NAFLD肝臟脂肪變 NAFLD患者最常見的病理表現(xiàn)就是肝臟脂肪沉積。而BA作為復(fù)雜的代謝整合因子及信號因子，參與調(diào)節(jié)甘油三酯和葡萄糖代謝，在膽固醇穩(wěn)態(tài)、脂肪吸收和控制自身合成等方面具有良好的功能。BA相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；蛉笔Э梢越閷?dǎo)肝臟的脂肪累積，同時相關(guān)通路的激活也可以促進肝臟脂肪的累積。BA可以通過激活核激素受體（NHR），如FXR、PXR、PPAR、VDR和TGR 5等，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中PPAR的上調(diào)可以增強肝臟中的脂質(zhì)清除［3］，而FXR參與多種脂肪代謝途徑參與調(diào)節(jié)肝脂肪變性的多種途徑［4］，促使肝臟脂肪酸和脂肪酸前體攝取增加、脂肪生成和β氧化減少［5］，TGR5也有相關(guān)文獻提及參與替代BA合成途徑，其可能通過改變生長激素（GH）信號和BA合成來調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸和脂代謝，促進肝臟脂肪沉積［6］。因此，膽汁酸可以通過各種代謝途徑，參與NAFLD的肝臟脂肪變性。通過干預(yù)膽汁酸途徑可能為肝臟的脂肪變性的治療提供新思路。

2.2 膽汁酸代謝參與NAFLD的炎癥及纖維化 炎癥及纖維化是NAFLD的另一病理特征。相關(guān)研究報道膽汁酸譜的改變與肝臟炎癥及纖維化具有相關(guān)性［2］。BA主要通過參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與肝臟炎癥發(fā)生，其中主要參與的核受體有PXR，PPAR，LXR，F(xiàn)XR，CAR。其中PPAR已經(jīng)有相關(guān)研究證明其具有對肝臟炎癥因子的負性調(diào)控作用［3，7］。PPAR的上調(diào)可以增加CYP4A從而驅(qū)動的ω-氧化以及過氧化物酶體和線粒體β-氧化，從而促進肝臟脂質(zhì)代謝，減輕肝臟炎癥，同時能減少肝臟中活化的巨噬細胞和星狀細胞的數(shù)量，降低纖維標(biāo)記物的表達［7］。PXR具有抗炎作用，PXR激活的可以阻斷相關(guān)促炎因子靶基因的產(chǎn)生，并促進分泌的白介素-1受體拮抗劑（IL-1RA）的產(chǎn)生從而降低白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的產(chǎn)生，阻斷白細胞介素-1β（IL-1β）在細胞表面的作用，抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［8］。同時PXR的激活可以明顯減輕肝臟的纖維化。FXR也具有減輕肝臟炎癥及纖維化的作用，其主要通過對NF-κB的抑制及降低肝星狀細胞活化改善炎癥及纖維化［9］。因此膽汁酸參與的相關(guān)核受體均在一定程度上參與肝臟炎癥及纖維化過程，通過對相關(guān)核受體的調(diào)節(jié)，可能在一定程度上對肝臟炎癥及纖維化的治療有指導(dǎo)意義。

2.3 膽汁酸代謝在NAFLD代謝紊亂中的作用 NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，胰島素抵抗（IR）是其共同的發(fā)病機制。BA作為一種類固醇物質(zhì)，參與多種信號轉(zhuǎn)錄，包括FXR、PXR、VDR和TGR 5等受體，膽汁酸的代謝與IR可能存在著某種聯(lián)系。2013年REBECCA等［10］對200名健康人和35名2型糖尿?。═2DM）患者的胰島素敏感性與血漿BA組成進行檢測，發(fā)現(xiàn)IR與膽汁酸的12α-羥基化（CA、DCA及其共軛形式）增加有關(guān)，12-α羥基/非12α-羥基膽汁酸比值增高與胰島素敏感性降低有關(guān)。同時ISHIDA等［11］發(fā)現(xiàn)，甾醇12α-羥化酶（CYP8B）作為調(diào)節(jié)膽酸生物合成中CA/CDCA比值的關(guān)鍵酶，胰島素抑制CYP8B升高。BA可能通過對參與IR的過程從而影響肝臟的代謝情況，繼而參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3 腸道微生物對NAFLD膽汁酸代謝的調(diào)控及機制

BA的代謝主要通過肝腸循環(huán)進行代謝循環(huán)，BA代謝受到肝臟膽汁酸合成和腸道膽汁酸生物轉(zhuǎn)化的密切調(diào)控。胃腸道作為人體最重要以及最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，居住著大量的微生物，約1012～1014，其中包括細菌、古細菌、病毒和真菌。腸道菌群作為胃腸道的居住者，參與膽汁酸的肝腸循環(huán)，在NASH中發(fā)揮著病理生理作用。

首先，膽汁酸庫的組成是由腸道細菌代謝介導(dǎo)的，與宿主生理有著內(nèi)在的聯(lián)系。這是通過多種調(diào)節(jié)過程、膽汁酸之間毒性的變化以及腸道的微生物生態(tài)來實現(xiàn)的。腸道微生物把不能再吸收的BA通過7α-脫羥化形成的次生膽汁酸，從而促進BA的排泄。同時腸道微生物菌群對BA的吸附和膽汁酸的β羥基化在膽汁酸池中的積累，使肝臟免受更多的毒性、疏水性和BA的影響。

同時，膽汁酸作為FXR受體的激活因子參與腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。FXR是核受體家族的轉(zhuǎn)錄因子，是細胞內(nèi)膽汁水平的主要傳感器。它在肝和腸等膽鹽暴露的組織中最為豐富，并調(diào)節(jié)腸道天然免疫，可以影響腸道微生物的生長。FXR受體同時與NAFLD的炎癥及纖維化相關(guān)，腸道菌群可能正是從該途徑參與NAFLD的發(fā)生。

腸道菌群作為肝腸軸的重要一環(huán)，在前期的相關(guān)報道中發(fā)現(xiàn)，其與NAFLD密切相關(guān)。通過對NAFLD患者腸道菌群的研究［12］發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的腸道菌群存在紊亂，且其嚴重程度與腸道失調(diào)和腸道微生物代謝功能的改變有關(guān)。其中發(fā)現(xiàn)Bacteroides與NAFLD患者肝臟炎癥相關(guān)，Ruminococcus與肝臟纖維化相關(guān)。同時在NAFLD中膽汁酸水平也存在異常。CHEN等［13］通過對非酒精性脂肪性肝病患者測定膽汁酸水平，及腸道菌群，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者同時存在膽汁酸代謝改變及腸道菌群紊亂，同時在測得的膽汁酸水平及腸道菌群具有相關(guān)性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的相關(guān)菌群豐度下降，導(dǎo)致膽汁鹽水解酶（BSH）活性下降。BSH的降低可以導(dǎo)致?；?β-鼠膽酸（T-β-MCA）水平升高，同時T-B-MCA可以引起FXR受體下調(diào)，進而誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生［14］。因此，腸道菌群可能與膽汁酸之間存在直接或間接的作用，共同誘導(dǎo)NAFLD發(fā)生。

4 膽汁酸代謝途徑作為NAFLD治療新靶點

根據(jù)現(xiàn)有報道，目前無任何一種藥物被批準(zhǔn)用于NAFLD的臨床治療?；谀懼岽x在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用，膽汁酸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成為目前NAFLD/NASH新藥研發(fā)的重要靶點。FRX受體激動劑藥物被廣泛用于NAFLD臨床研究，其主要通過調(diào)控多種膽汁酸相關(guān)的靶基因、受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及人體糖脂代謝途徑，達到治療NAFLD的目的［15］。

其中較多報道是關(guān)于OCA治療NAFLD的臨床試驗。在相關(guān)臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)順膽酸（OCA）是目前治療NASH可能有效的一種藥物，其可以改善肝臟血流及減輕肝臟纖維化。且不同劑量的OCA治療NASH療效不一。其中通過一項OCA臨床試驗［16］發(fā)現(xiàn)在服用OCA25 mg/d有明顯的NASH纖維化改善，達到纖維化改善的目的，較10 mg/dNASH組改善明顯，但其發(fā)生皮膚瘙癢的副作用概率較10 mg/dNASH組更高。除了瘙癢副作用外，OCA藥物治療NAFLD期間會出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，主要表現(xiàn)為膽固醇升高，甘油三酯及高密度脂蛋白降低。為此，一項關(guān)于OCA聯(lián)合阿托伐他汀的研究［17］發(fā)現(xiàn)OCA聯(lián)合10 mg的阿托伐他汀可以有效改善OCA引起的血脂異常。同時，缺乏OCA聯(lián)合其他藥物治療NAFLD的相關(guān)臨床試驗。只有相關(guān)的動物試驗，如通過OCA聯(lián)合胰高血糖素樣肽-1治療NAFLD的相關(guān)研究［18］脂肪變，炎癥及纖維化均有明顯改善，且優(yōu)于單藥。因此對于OCA 治療NASH的研究，探究一個合理的藥物劑量，副作用的處理及聯(lián)合其他藥物治療可能是接下來研究的重點。

除外關(guān)于FXR激動劑外，也有相關(guān)研究報道［19］其他膽汁酸相關(guān)藥物的研究如熊去氧膽酸（UDCA）、PPARα激動劑、TGR 5、頂端鈉依賴性膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白（Asbt）抑制劑等，其在NAFLD中均有一定改善脂肪變，炎癥及纖維化的作用。由此可見，膽汁酸可能是治療NAFLD的新靶點。

5 展望

膽汁酸代謝在非酒精性脂肪性肝病中表現(xiàn)出越來越重要的作用，其可能在非酒精性脂肪性肝病中發(fā)揮著重要作用。同時腸道菌群為膽汁酸代謝的重要一環(huán)，可能參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生。隨著非酒精性脂肪性肝病全球范圍內(nèi)的流行，其治療方法局限于飲食運動治療，在藥物治療方面存在空缺，因此對于非酒精性脂肪性肝病的藥物治療是目前NAFLD研究的趨勢。膽汁酸代謝作為肝腸軸的主要成員，可能為非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的思路。