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    哺乳動(dòng)物谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶研究進(jìn)展

    2021-12-05 11:09:18耿月攀
    關(guān)鍵詞:微粒體同工酶白三烯

    楊 晨,耿月攀,田 然

    (南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

    1 GST的發(fā)現(xiàn)

    對(duì)GSTs的研究最早可追溯到1961年,Booth等[1]在小鼠肝臟細(xì)胞提取液中發(fā)現(xiàn)一種能催化GSH與 2氯-4硝基苯反應(yīng)的酶;1978年,Lawrence等[2]確定小鼠肝臟組織中存在一種不含硒的谷胱甘肽過氧化物酶,命名為谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶,標(biāo)志著第一個(gè)哺乳動(dòng)物GST基因的發(fā)現(xiàn),開啟了GST分子生物學(xué)研究的先河.

    2 GST的分類和命名

    哺乳動(dòng)物GST目前分為3類:可溶性胞質(zhì)GST(cytosolic)、線粒體GST(mitochondrial)和微粒體GST(microsomal). 可溶性胞質(zhì)GST是由兩個(gè)亞基構(gòu)成的同源或者異源二聚體,每個(gè)亞基分子量約為23 kDa~30 kDa,由199~244個(gè)氨基酸組成. 亞基的不同組合形成多種同工酶,大大增加了GST在哺乳動(dòng)物中的多樣性,據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道,哺乳動(dòng)物具有15~20個(gè)可溶性胞質(zhì)GST[3]. 盡管對(duì)于GST的分類目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),但前人根據(jù)染色體位置、亞基結(jié)構(gòu)、氨基酸序列的相似性以及酶學(xué)特性等,將哺乳動(dòng)物可溶性胞質(zhì)GST分為alpha(α)、mu(μ)、pi(π)、theta(θ)、sigma(σ)、omega(ω)和zeta(ζ)等7類,同一類序列相似度大于40%,而各類間序列相似性小于25%.

    可溶性胞質(zhì)GST每個(gè)亞基均由獨(dú)立的基因編碼. 例如:α、μ、π、θ、σ、ω和ζ分別由GSTA、GSTM、GSTP、GSTT、GSTS和GSTZ編碼,每個(gè)基因分別由7、8、7、5、5、5和8個(gè)外顯子組成. 隨著基因組測序技術(shù)的發(fā)展以及生物信息學(xué)研究工具的開發(fā),越來越多的基因注釋和染色體圖譜的構(gòu)建,揭示了GST基因在生物體中的基因組分布. 以人為例,人α-GST同工酶由5個(gè)功能基因(GSTA1-5)和7個(gè)假基因(GSTAP1-7)編碼,聚為一簇,位于6號(hào)染色體上. μ-GST包含5個(gè)成員,由GSTM1-5基因編碼,位于1號(hào)染色體,表明GST基因由基因復(fù)制進(jìn)化而來,形成不同的GSTs. π、θ、σ、ω和 ζ-GST分別位于11、22、4、10和14號(hào)染色體上,并由1(GSTP1)、3(GSTT1、GSTT2、GSTT2B)、1(GSTS1)、2(GSTO1-2)和1(GSTZ1)個(gè)基因編碼[4]. 隨著越來越多的GST同工酶的發(fā)現(xiàn),為了避免混亂,人們采用統(tǒng)一的哺乳動(dòng)物GSTs命名系統(tǒng)[5],包括物種名前綴、GST類型以及亞基類型等,例如:HsaGSTM1表示該基因編碼人μ類GST的1亞基.

    線粒體GST僅包含Kappa類同工酶,是由226個(gè)氨基酸組成的二聚體蛋白,由 GSTK1基因編碼,具有8個(gè)外顯子,位于人7號(hào)染色體上,在哺乳動(dòng)物中為單拷貝[6].

    微粒體GST是GST 超蛋白家族中特殊的亞家族,與可溶性GST序列相似度較低(<10%),約150個(gè)氨基酸,包含I、II、III和IV四類成員,其中I、II和IV類同工酶存在于哺乳動(dòng)物中,并與類花生酸的形成密切相關(guān),因此,也稱為類花生酸與谷胱甘肽代謝膜相關(guān)蛋白(membrane associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism,MAPEG). 人具有6個(gè)MAPEG基因,根據(jù)序列相似性,將 MGST2、白三烯C4合成酶(leukotriene C4 synthase,LTC4S)和脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase-activating protein,FLAP)歸為I類;MGST1和前列腺素E2合成酶(prostaglandin E2 synthase 1,PGES1)列入IV類;II類僅包含MGST3. 微粒體GST亞基組成方式比較多樣化,如:MGST1、LTC4S和PGES1主要以同源三聚體的形式存在[7-9],而FLAP則能形成單體、二聚體和三聚體等多種形式[10].

    3 GST結(jié)構(gòu)特征以及酶促反應(yīng)

    盡管不同類型GST具有很大的序列差異性,但其二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)是極其相似的. 可溶性胞質(zhì)GST每個(gè)亞基均由包含βαβαββα結(jié)構(gòu)基元(β2-α1-β1-α2-β3-β4-α3)的N末端結(jié)構(gòu)域(結(jié)構(gòu)域I)和一個(gè)純?chǔ)谅菪?α4)的C末端結(jié)構(gòu)域(結(jié)構(gòu)域II)組成. 相比之下,線粒體GST則是在βαβ基序增加了螺旋結(jié)構(gòu)域,以負(fù)責(zé)結(jié)合親電子底物,同時(shí),提示可溶性胞質(zhì)和線粒體GST在晶體結(jié)構(gòu)上的平行進(jìn)化[11]. 可溶性GST整個(gè)N末端結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為是由硫氧還蛋白超家族折疊結(jié)構(gòu)進(jìn)化而來,如硫氧還蛋白和谷氧還蛋白等. 每個(gè)GST亞基都具有獨(dú)立的GST的催化活性位點(diǎn):結(jié)構(gòu)域I 主要提供GSH結(jié)合位點(diǎn),稱為G位點(diǎn),在哺乳動(dòng)物中高度保守,例如:alpha/mu/pi-GST中的第七位均為酪氨酸(Tyr)以及theta/zeta第17位均為絲氨酸(Ser);結(jié)構(gòu)域II 負(fù)責(zé)綁定疏水底物,即H位點(diǎn),結(jié)構(gòu)可變性較大[12-13]. 在催化反應(yīng)中,GST與GSH的結(jié)合遵循酶和底物的“契合誘導(dǎo)機(jī)制”,即底物與酶結(jié)合后,誘導(dǎo)酶蛋白的構(gòu)象發(fā)生相應(yīng)的變化,從而使酶和底物契合而形成酶-底物絡(luò)合物,并引起底物發(fā)生反應(yīng);當(dāng)反應(yīng)結(jié)束,產(chǎn)物從酶上脫落下來后,酶的活性中心又恢復(fù)原來的構(gòu)象. 保守的G位點(diǎn)可促進(jìn)酪氨酸/絲氨酸的羥基與GSH的硫醇基之間形成氫鍵而離子化,從而產(chǎn)生硫醇鹽陰離子;而可變的H位點(diǎn)在結(jié)合疏水底物(親電子化合物)后,參與由硫醇鹽陰離子驅(qū)動(dòng)的一系列反應(yīng)[14]. 線粒體GST與可溶性GST具有相似的催化功能.

    研究表明,微粒體GST具有3~4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,蛋白質(zhì)的氨基和羧基末端突出到膜的腔側(cè),而GSH和底物結(jié)合的位點(diǎn)可能位于面向胞質(zhì)溶膠的環(huán)中[15-17]. 以上結(jié)果僅僅是對(duì)微粒體GST結(jié)構(gòu)學(xué)上的預(yù)測,微粒體GST詳盡的蛋白晶體結(jié)構(gòu)仍有待進(jìn)一步研究.

    4 GST的表達(dá)和功能意義

    隨著生命科學(xué)的發(fā)展,研究領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展,越來越多的新基因被逐步發(fā)現(xiàn),而確定新基因的功能和遺傳信息已成為極其重要的一項(xiàng)內(nèi)容,因此,對(duì)哺乳動(dòng)物GST功能的探究也成為科學(xué)家們所關(guān)注的熱點(diǎn). GST作為機(jī)體解毒系統(tǒng)中重要的組成部分,負(fù)責(zé)催化GSH與各種親電子外源化合物(如:藥物、工業(yè)中間體、殺蟲劑、除草劑、環(huán)境污染物、致癌物等)的結(jié)合,在多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRP)的作用下將谷胱甘肽共軛物排出體外,從而防止親電試劑在生物轉(zhuǎn)化過程中與細(xì)胞生物大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合,起到解毒作用[3]. 盡管GST家族成員起源于同一祖先,但隨著基因復(fù)制、重組和突變的累積,不同類別的GST在催化活性發(fā)揮上又表現(xiàn)出底物特異性和功能多樣性. 例如,在人肝臟和腎臟中表達(dá)的alpha類成員GSTA1-4,雖具有高度同源的序列以及蛋白結(jié)構(gòu),但彼此卻有著截然不同的底物結(jié)合特性. GSTA1、GSTA2和GSTA3傾向于結(jié)合2,4-二硝基氯苯(CDNB),對(duì)該類底物的催化活性顯著高于烯醛類底物;相反,GSTA4則偏愛烯醛類化合物,對(duì)烯醛類化合物的催化活性是GSTA1的近200倍[18]. 研究表明,GSTA1和GSTA4具有特殊的底物結(jié)合口袋,位于α1-β1環(huán)和C末端的α4螺旋區(qū)中,該區(qū)域氨基酸的組裝和位置決定了底物結(jié)合口袋的形狀和特征,因此,也決定了二者底物識(shí)別的特異性[18]. 此外,Bj?rnestedt等人還報(bào)道了GSTA1第Arg15和Tyr9位點(diǎn)在綁定和激活 GSH,維持酶活性上具有重要意義[19]. 進(jìn)一步的研究同樣揭示了多個(gè)影響GSTA4對(duì)烯醛類催化活性的關(guān)鍵位點(diǎn),包括α1-β1環(huán)的Gly12,α4螺旋區(qū)的Ile107(Leu)、Met108(Leu)和Phe111(Val)以及C末端的Pro208(Met)、Tyr212(Ser)、Val213(Leu)、Val 216(Ala)和Pro222(Phe)等[18-19],促進(jìn)了人們對(duì)其催化機(jī)制的理解.

    此外,GST還具有非催化功能,例如GSTO1能調(diào)節(jié)蘭尼堿受體,是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子蛋白,通過抑制其活性,從而避免細(xì)胞凋亡[20]. pi-gst主要在胎盤、紅細(xì)胞、乳房、肺和前列腺中表達(dá). pi-gst是調(diào)節(jié)C-Jun氨基端激酶1(JNK1)的抑制劑,通過抑制MAP激酶信號(hào)通路的亞類—— JNK信號(hào)通路活性從而調(diào)控細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞增殖等. Mu-gst成員GSTM1是細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)的內(nèi)源性抑制劑,通過抑制ASK1活性,并阻止其進(jìn)行低聚反應(yīng),調(diào)控壓力脅迫或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21].

    盡管大部分可溶性胞質(zhì)GST同工酶分布于細(xì)胞質(zhì)中,但也有部分同工酶位于線粒體、細(xì)胞膜或細(xì)胞核中. 例如,線粒體GSTA4就曾在人和小鼠中被報(bào)道. 研究表明,線粒體GSTA4高度磷酸化;并在分子伴侶Hsp70的幫助下進(jìn)行翻譯和定位到線粒體中;進(jìn)一步研究顯示,這種線粒體定位信號(hào)位于C末端20位氨基酸區(qū)域且需要蛋白激酶A(Ser-189)或蛋白激酶C(Thr-193)碳末端磷酸化位點(diǎn)的激活[22-23]. 相似地,在人肝臟微粒體中還發(fā)現(xiàn)一種與人GSTA1高度同源的同工酶,稱為M-GSTA,該酶與細(xì)胞膜抗氧化損傷密切相關(guān)[24]. 另有,小鼠GSTO1[25]和GSTT2[26]在細(xì)胞核中的表達(dá)也相繼被報(bào)道.

    不同于可溶性 GST的組織特異性表達(dá),Kappa類同工酶在各種組織中廣泛表達(dá),包括肝臟、腎臟、胃以及心臟等,并證實(shí)與肝臟、腎臟線粒體有關(guān)[27],提示線粒體GST是細(xì)胞代謝的基礎(chǔ)[28]. GSTK1不僅存在于線粒體中,同時(shí)還存在于過氧化物酶體中,鑒于這兩種細(xì)胞器在脂類物質(zhì)代謝中的重要意義,提示GSTK1可能參與脂肪酸β氧化活化/轉(zhuǎn)移以及脂類過氧化物解毒[6]. 此外,Morel等研究還發(fā)現(xiàn),GSTK1的C末端Ala-Arg-Leu序列是過氧化物酶體靶向定位信號(hào),提示C末端在過氧化物酶體定位中具有重要作用[6]. 盡管有研究表明GSTK1可能在分子伴侶熱休克蛋白(Hsp60)的幫助下[11],或者借助線粒體導(dǎo)肽N末端的切割位點(diǎn)進(jìn)入線粒體[6],但將GSTK1定位到線粒體的具體過程還有待進(jìn)一步研究.

    微粒體GST由于家族成員的復(fù)雜性,其功能也多樣化,不僅具有GSH依賴性轉(zhuǎn)移酶功能,同時(shí)還與一系列疏水化合物的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān). 例如,MGST1主要負(fù)責(zé)與GSH有關(guān)的轉(zhuǎn)移酶和同工酶催化反應(yīng),與可溶性GST功能類似. 研究發(fā)現(xiàn),MGST1不僅在催化GSH與鹵代芳烴(halogenated arenes)和多鹵代不飽和烴(polyhalogenated unsaturated hydrocarbons)的偶合過程中具有重要作用[29],同時(shí)也參與脂質(zhì)過氧化物(lipid hydroperoxides)的代謝(如脂肪酸過氧化物、磷脂過氧化物等)[30-31],提示MGST1是有機(jī)體不可或缺的解毒酶,尤其是針對(duì)外源有毒化合物以及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的解毒,具有重要意義. 此外,白三烯C4合成酶(leukotriene C4 synthase,LTC4S)、脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase-activating protein,FLAP)和前列腺素E2合成酶(prostaglandin E2 synthase 1,PGES1)分別參與類二十烷酸、白三烯和前列腺素的合成,在類花生酸合成通路中起作用,而 MGST2和MGST3基因則負(fù)責(zé)降低(S)-5-過氧氫-8,11,14-6-反式二十碳四烯酸[32].

    5 GST多態(tài)性與疾病

    近年來,廣泛開展的GST基因多態(tài)性與疾病的研究有助于了解其在致癌物代謝、抗誘變、抗腫瘤以及細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)中的重要作用,并對(duì)開發(fā)新的疾病防御措施和提高整體治療水平具有重要意義. 早在1988年,Seideg?rd等通過傳統(tǒng)的分子克隆的方法,在人的肝臟組織中鑒定出GSTM1具有3個(gè)等位基因,分別為GSTM1*0、GSTM1*A、GSTM1*B. GSTM1主要在肝臟中表達(dá),而其他成員則在肝臟外表達(dá). 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),40%~60%的人群GSTM1*0等位基因發(fā)生了純合缺失[33],使得該類人群具有較高的風(fēng)險(xiǎn)罹患肺癌和結(jié)腸癌[34-35]. 隨后,GSTM3也鑒定出兩個(gè)等位基因:GSTM3*A和GSTM3*B[36],并且兩個(gè)內(nèi)含子SNP在GSTM4中也被報(bào)道[37]. GSTP主要在肝外組織和腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[38],人群中具有兩個(gè)SNP位點(diǎn)(I105V 和A114V)和四種等位基因,分別是:GSTP*A(I105/A114)、GSTP*B(V105/A114)、GSTP*C(V105/V114)和GSTP*D(I105/V114)[39-40]. Val-105位變異體提高對(duì)芳香環(huán)氧化物的催化活性[41],且此類人群易患睪丸癌和膀胱癌[42]. 兩個(gè)GSTT等位基因在人群中被報(bào)道:GSTT1*0和GSTT1*1[43],前者在人群中完全丟失. 此外,20%高加索人等位基因純合丟失[44],使得這類人更易患結(jié)腸癌、星形細(xì)胞瘤和骨髓增生異常綜合癥[45-47]. GSTZ在人群中具有3個(gè)等位基因,包含2個(gè)SNP位點(diǎn):GSTZ1*A(A94~A124)、GSTZ1*B(A94~G124)和GSTZ1*C(G94~G124),不同的變異蛋白具有不同的底物結(jié)合特性[48]. MGST1具有4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn),其中2個(gè)位于內(nèi)含子中,1個(gè)位于3′非編碼區(qū),另外一個(gè)位于啟動(dòng)子區(qū);且具有GG/GG(102G>A/16416G>A)基因型的人群患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[49].

    6 GST的動(dòng)物基因工程

    研究表明,小鼠GSTA4對(duì)4-羥基壬烯(4-HNE)具有很強(qiáng)的催化活性. 4-HNE是一種強(qiáng)的親電體,為米迦勒受體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物,與蛋白質(zhì)、核酸和磷脂形成共價(jià)加合物. Engle 等報(bào)道,帶有GSTA4純合突變的小鼠更易受細(xì)菌感染,增加對(duì)百草枯(一種除草劑)的敏感性;并且基因敲除小鼠在大腦、心臟等組織中,GSH與4-羥基壬烯醛(4-HNE)的共軛活性顯著降低,提示GSTA4基因的敲除降低了小鼠的解毒功能[50]. 然而,抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)相關(guān)基因表達(dá)的上調(diào)可能是GSTA4基因敲除的另一補(bǔ)償機(jī)制[51]. 進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析表明,GSTA4基因5′上游具有與小鼠醌氧化還原酶1(NADPH)基因相似的ARE,該結(jié)構(gòu)促進(jìn)4-HNE新陳代謝,提高機(jī)體GSTA4水平,暗示小鼠GSTA4基因在抗脂質(zhì)過氧化中的重要作用[52-53].

    GSTM5基因主要編碼大腦/睪丸中的轉(zhuǎn)移酶,但關(guān)于基因敲除后對(duì)小鼠的表型產(chǎn)生哪些影響,目前尚不清楚[54].

    Pi-GST在小鼠中具有兩個(gè)編碼基因,即GSTP1和GSTP2,二者在致癌物,尤其是針對(duì)多環(huán)芳香烴類(PAH)化合物的解毒過程中發(fā)揮主要作用. GSTP1和GSTP2 突變小鼠的肝臟喪失對(duì)利尿酸的轉(zhuǎn)移酶活性. 另有研究表明,GSTP1/P2-/-小鼠二羥甲基丁酸和對(duì)苯二甲酸誘發(fā)的乳突瘤數(shù)量是正常小鼠的近3倍,提示GSTP在抵抗外源化合物致癌過程中發(fā)揮重要作用[55]. 令人驚奇的是,GSTP1/P2-/-小鼠對(duì)鎮(zhèn)痛劑乙酰氨基酚所致的肝毒性具有更強(qiáng)的抵抗力,這可能跟雙基因敲除小鼠肝臟具有更快的GSH再生能力有關(guān)[56]. 此外,鑒于π-GST在促進(jìn)對(duì)乙酰氨基酚代謝物-苯醌亞胺(NAPQI)的氧化還原循環(huán)過程中的作用,推斷π-GST的缺失會(huì)削弱NAPQI的氧化還原循環(huán),從而減少GSH[56].

    Sigma-GST編碼造血型或GSH依賴型前列腺素D2合成酶(HPGDS),負(fù)責(zé)催化合成一種在免疫反應(yīng)中起重要作用的類花生酸——前列腺素D2;較野生型小鼠而言,該基因敲除小鼠呈現(xiàn)相對(duì)較弱的過敏反應(yīng)[57].

    GSTZ1基因編碼馬來酰乙酰乙酸異構(gòu)酶(maleylacetoacetate isomerase,MAAI),在苯基丙氨酸/酪氨酸代謝通路中參與馬來酰乙酰乙酸異構(gòu)化,是酪氨酸代謝的倒數(shù)第二步催化反應(yīng). 生化水平研究顯示,GSTZ1-/-小鼠酶活反應(yīng)降低,削弱對(duì)底物馬來酰丙酮和氯氟乙酸的識(shí)別[58]. 病理生理學(xué)研究進(jìn)一步揭示,GSTZ1-/-小鼠同時(shí)降低了對(duì)琥珀酰丙酮和其他馬來酰乙酰乙酸衍生代謝物的代謝能力[59]. 有趣的是,盡管GSTZ1同工酶缺失小鼠(3%丙基苯胺酸喂養(yǎng)BALB/c小鼠)會(huì)導(dǎo)致一系列病理學(xué)反應(yīng),如肝壞死、脂肪變形和外周白血病等,但同時(shí)引起alpha、mu和pi類GST以及醌氧化還原酶(NQO1)表達(dá)量的增加,可能是酪氨酸降低產(chǎn)物的堆積導(dǎo)致. 值得注意的是,這些表達(dá)量升高的基因都具有ARE(抗氧化反應(yīng)元件)或EpRE(親電反應(yīng)元件),因此,推測zeta-GST還具有抗氧化和親電子防御作用. 總的來說,酪氨酸代謝功能的紊亂是GSTZ1-/-小鼠肝臟解毒能力和抗氧化能力降低的主要誘因[59].

    微粒體GST在哺乳動(dòng)物中也具有多種功能,例如:MGST1、MGST2和MGST3具有解毒功能,FLAP、LTC4S和PGES1 各自在合成脂氧合酶、白三烯C4和前列腺素E2中起作用;此外,MGST2和MGST3也具有合成白三烯C4的功能[60]. 目前,第I 和IV類微粒體GST在基因工程小鼠中的研究不斷被報(bào)道,顯示MAPEG基因在過敏和炎癥反應(yīng)中的重要作用,但關(guān)于其在氧化應(yīng)激中的功能目前尚未被報(bào)道. 在由酵母聚糖A引起的腹膜炎實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),白三烯C4未在突變小鼠腹腔灌洗液中合成,卻在野生型小鼠中顯著增加,提示FLAP基因敲除小鼠喪失白三烯合成功能. 重要的是,在FLAP基因敲除小鼠中并未發(fā)現(xiàn)5-脂肪氧合酶通路的代謝產(chǎn)物,例如:5羥基二十烷四烯酸(5-HETE)和白三烯 A4等[61]. 由于5-脂肪氧合酶可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯A4,并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為5-HETE,或與GSH結(jié)合生成半胱氨酸白三烯,因此,上述研究結(jié)果提示FLAP在整個(gè)白三烯合成過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[61]. LTC4S基因敲除會(huì)降低LTA4和GSH的結(jié)合能力,同樣影響白三烯的合成[62]. 與野生型小鼠相比,IV類PTGES基因敲除小鼠的巨噬細(xì)胞喪失了前列腺素E2合成能力;雞II型膠原蛋白誘導(dǎo)的膠原性關(guān)節(jié)炎免疫實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),PTGES基因突變小鼠對(duì)纖維增生、炎癥、蛋白多糖損傷、細(xì)胞浸潤和軟骨損傷相關(guān)疾病具有一定的防御能力[63]. PTGES基因敲除小鼠神經(jīng)元發(fā)熱反應(yīng)研究顯示,實(shí)驗(yàn)小鼠雖具有完善的發(fā)熱能力,但在感染細(xì)菌脂多糖后并未出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng),且未有前列腺素E2的合成,提示PTGES是免疫誘發(fā)性發(fā)熱的中樞開關(guān),并有望成為治療發(fā)熱的靶向目標(biāo)[64].

    7 結(jié)論

    谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是由多個(gè)基因編碼,在機(jī)體生物轉(zhuǎn)化、免疫等防御系統(tǒng)中具有解毒和抗氧化等多重功能的超家族蛋白酶. GSTs廣泛存在于各種生物體內(nèi)的各種組織細(xì)胞中,與細(xì)胞損傷、缺氧、中毒、衰老等多種疾病過程的發(fā)生有關(guān). 但由于其存在多種亞型、具有表達(dá)組織特異性和底物特異性、與其他抗氧化酶產(chǎn)生相互作用,從而使其研究工作進(jìn)展緩慢. 隨著分子生物學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)的不斷發(fā)展和應(yīng)用,哺乳動(dòng)物GSTs的序列、進(jìn)化多樣性、分子結(jié)構(gòu)、抗氧化的具體機(jī)制等都能得到更好的闡明和實(shí)施.

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