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    高效液相色譜法測定伊格列凈片劑的含量

    2021-12-04 11:01:36黃佳雯梁佳威顏亮鄭楓
    天津化工 2021年6期
    關(guān)鍵詞:伊格液相色譜儀脯氨酸

    黃佳雯,梁佳威,顏亮,鄭楓

    (1.中國藥科大學(xué),江蘇南京 211198;2,南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司,江蘇南京 210033)

    伊格列凈(Ipraliflozin)是C-芳基葡糖苷類結(jié)構(gòu)的高選擇性人體鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)口服活性抑制劑,通過選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2),減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄,進(jìn)而降低血糖,同時(shí)可減重和降壓[1]。該藥已于2019 年在美國上市,但未在國內(nèi)上市,目前未見各國藥典對(duì)本品的收載及進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究旨在為仿制藥伊格列凈的含量測定提供科學(xué)性的方法依據(jù)及分析技術(shù),保障藥品的安全性。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器和試劑

    高效液相色譜儀:Agilent 1200,Agilent 色譜工作站。

    伊格列凈L-脯氨酸(自制對(duì)照品,99.7%)、雜質(zhì)IMP01(自制對(duì)照品,99.5%)、雜質(zhì)IMP02(自制對(duì)照品,99.9%)、雜質(zhì)IMP03(自制對(duì)照品,99.0%)、雜質(zhì)IMP04(自制對(duì)照品,99.5%)、雜質(zhì)IMP05(自制對(duì)照品,99.5%)、雜質(zhì)IMP06(自制對(duì)照品,99.9%)、雜質(zhì)IMP07(自制對(duì)照品,99.7%)、雜質(zhì)IMP08(自制對(duì)照品,99.8%)、磷酸(分析純,上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、甲醇(色譜純,默克)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    儀器:高效液相色譜儀;色譜柱:Waters Symmetry Shield RP18(3.5μm,3.0×50mm);流動(dòng)相:0.05%磷酸-甲醇(65:35);檢測波長:230nm;流速:1.2mL/min;進(jìn)樣體積:20μL。

    系統(tǒng)適用性:取伊格列凈適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含伊格列凈(C21H21FO5S)50μg 的溶液,在擬定色譜條件下,精密量取20μL 注入液相色譜儀,記錄色譜圖色譜柱的理論塔板數(shù)大于2000,拖尾因子小于2.0。

    具體試驗(yàn)操作:取伊格列凈20 片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于伊格列凈25mg),置50mL 量瓶中,加流動(dòng)相適量,超聲10min 使伊格列凈L-脯氨酸溶解,放冷,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,離心,取上清液濾過,精密量取續(xù)濾液5mL,置50mL 量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為供試溶液,精密量取20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品,精密稱定,加流動(dòng)相溶解并釋制成每1mL 中約含伊格列凈(C21H21FO5S)50μg的溶液,同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,并將結(jié)果乘以0.7784,即得。

    試驗(yàn)結(jié)果判定:含伊格列凈(C21H21FO5S)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%。

    2.2 輔料干擾試驗(yàn)

    考察在此色譜條件下空白輔料對(duì)檢測的影響。按處方量分別稱取空白輔料及伊格列凈L-脯氨酸適量,用流動(dòng)相制成空白輔料溶液、原料溶液及原輔料混合溶液,精密量取20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。測定結(jié)果見表1。結(jié)果表明,空白輔料不干擾檢測。

    表1 輔料干擾試驗(yàn)結(jié)果

    2.3 專屬性試驗(yàn)

    取伊格列凈L-脯氨酸樣品及伊格列凈中可能存在的雜質(zhì)IMP01、IMP02、IMP03、IMP04、IMP05、IMP06、IMP07、IMP08 適量,用甲醇溶解并用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL 中約50μg 的溶液分別量取20μL,注入色譜儀,記錄色譜圖;并將伊格列凈L-脯氨酸溶液與各雜質(zhì)溶液混合進(jìn)樣,記錄色譜圖。結(jié)果見表2 和圖1。

    表2 專屬性試驗(yàn)結(jié)果

    圖1 伊格列凈L-脯氨酸專屬性結(jié)果

    結(jié)果表明:在擬定色譜條件下,伊格列凈L-脯氨酸主峰與雜質(zhì)分離良好。雜質(zhì)IMP01、IMP03、IMP04 極性與伊格列凈L-脯氨酸差異較大,在該條件不能洗脫出來,并不干擾伊格列凈L-脯氨酸測定。

    2.4 進(jìn)樣精密度試驗(yàn)

    取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品溶液,按照擬定色譜條件,連續(xù)進(jìn)樣6 次,記錄色譜圖。計(jì)算結(jié)果得到連續(xù)6 次進(jìn)樣伊格列凈L-脯氨酸峰面積的RSD 為0.2%,表明進(jìn)樣精密度良好。

    2.5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品溶液,按照擬定色譜條件,在0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h進(jìn)樣,記錄色譜圖。計(jì)算結(jié)果得到0~24h 內(nèi)伊格列凈L-脯氨酸峰面積的RSD 為0.1%,表明伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品溶液在24h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    取伊格列凈L-脯氨酸片劑樣品適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 約含伊格列凈 (C21H21FO5S)50μg 的溶液。按照擬定色譜條件,在0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h 進(jìn)樣。計(jì)算結(jié)果得到0~24h 內(nèi)伊格列凈L-脯氨酸峰面積的RSD 為0.2%,表明伊格列凈L-脯氨酸片劑樣品溶液在24h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.6 線性試驗(yàn)

    取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 約含伊格列凈(C21H21FO5S)10~100μg 的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。按照色譜條件,分別精密量取20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以濃度C(μg/mL)為橫坐標(biāo),峰面積A 為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,并計(jì)算回歸方程和相關(guān)系數(shù)。結(jié)果見表3 和圖2。結(jié)果表明伊格列凈在10.06~100.56μg/mL 范圍峰面積與濃度呈良好的線性關(guān)系。

    圖2 伊格列凈L-脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)曲線

    表3 線性試驗(yàn)結(jié)果

    2.7 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

    精密稱取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品適量,約含伊格列凈(C21H21FO5S) 分別為40mg,50mg,60mg 置100mL 量瓶中,再分別加入空白輔料307mg,加流動(dòng)相適量,超聲10 min 使伊格列凈溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密移取續(xù)濾液5mL 置50mL 容量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為供試溶液(每個(gè)質(zhì)量分?jǐn)?shù)配置3 份樣品)。另取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品適量,定量制成每1mL 中約含伊格列凈 (C21H21FO5S)50μg的溶液作為對(duì)照溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法操作,記錄色譜圖,計(jì)算測得量,根據(jù)測得量和加入量計(jì)算回收率。結(jié)果表明伊格列凈L-脯氨酸的總平均回收率為99.9%,RSD 為0.3%。數(shù)據(jù)見表4。

    表4 準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

    2.8 耐用性試驗(yàn)

    取伊格列凈L-脯氨酸工作對(duì)照品適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 約含伊格列凈 (C21H21FO5S)50μg 的溶液,作為對(duì)照品溶液;另取伊格列凈L-脯氨酸樣品適量,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 約含伊格列凈(C21H21FO5S)50μg 的溶液,作為供試品溶液。在擬定色譜條件基礎(chǔ)上,分別考察柱溫±5°C,流動(dòng)相比例±5%,流速±0.2mL/min,選用不同色譜柱對(duì)檢測的影響。結(jié)果表明,各條件下伊格列凈的精密度均符合要求,RSD ≤5%。

    2.9 樣品測定

    取三批伊格列凈片,按照“2.1”項(xiàng)下配制供試品溶液,按照擬定色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,測定伊格列凈量。結(jié)果表明:三批供試品伊格列凈含量均為標(biāo)示量的90.0%~110.0%。

    3 討論

    3.1 色譜柱的選擇

    根據(jù)伊格列凈L-脯氨酸的理化性質(zhì),經(jīng)優(yōu)化后篩選出專屬性佳,精密度及準(zhǔn)確度均符合規(guī)定且簡便快捷的等度條件,作為含量檢測方法。

    有機(jī)相的比例對(duì)分離度影響較大,為了保證檢測條件的適用性,且為了保證藥品的質(zhì)量及使用安全,最終采用流動(dòng)相為0.05%磷酸-甲醇(65∶35) 方法本品進(jìn)行含量的檢查。對(duì)比了Waters Symmetry Shield RP18 柱與Waters Symmetry C18 柱兩根50mm 短柱,兩種色譜柱均適合,主峰拖尾因子都在1.2 左右,就理論板數(shù)比較,Waters Symmetry Shield RP18 柱略優(yōu)。選擇以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱,以0.05%磷酸-甲醇(65∶35)為流動(dòng)相,能有效的檢測本品含量。

    3.2 超聲時(shí)間的選擇

    取伊格列凈片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于伊格列凈25mg),置50mL 量瓶中,加流動(dòng)相適量,分別超聲1min、2min、5min、10min、15min 后,放冷,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,離心,取上清液濾過,精密量取續(xù)濾液5mL置50mL 量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為供試溶液。精密量取20μL 注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取伊格列凈L-脯氨酸對(duì)照品,精密稱定,用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含伊格列凈(C21H21FO5S)50μg 的溶液,同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,即得。結(jié)果見表5。

    表5 超聲時(shí)間對(duì)含量測定的影響

    結(jié)論:超聲2~5min 樣品即可提取完全。為了確保每次提取完全,因此,我們選擇超聲10min 做為溶劑提取時(shí)間。

    3.3 濾膜的選擇

    樣品溶液:取伊格列凈片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于伊格列凈25mg),置50mL 量瓶中,加流動(dòng)相適量,超聲10min 后,冷卻至室溫,用流動(dòng)相定容至刻度搖勻。

    離心:取上述樣品溶液離心后取上層溶液。

    取上述樣品溶液分別用美國PALL 的有機(jī)濾膜過濾,棄去初濾液1mL、3mL、5mL,取續(xù)濾液,作為樣品PALL-棄1mL、PALL-棄3mL、PALL-棄5mL。

    取上述樣品溶液分別用江蘇酷拓的有機(jī)濾膜過濾,棄去初濾液1mL、3mL、5mL,取續(xù)濾液,作為樣品酷拓-棄1mL、酷拓-棄3mL、酷拓-棄5mL。

    取上述樣品溶液分別用TITAN 的有機(jī)濾膜過濾,棄去初濾液1mL、3mL、5mL,取續(xù)濾液,作為樣品TITAN-棄1mL、TITAN-棄3mL、TITAN-棄5mL。

    精密量取空白溶液、系統(tǒng)適用性溶液、離心樣品溶液及各個(gè)過濾樣品溶液各20 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖;考察濾膜對(duì)伊格列凈的吸附情況。結(jié)果見表6。

    表6 濾膜吸附試驗(yàn)結(jié)果

    結(jié)論:由表6 可知美國PALL 有機(jī)濾膜、江蘇酷拓有機(jī)濾膜、TITAN 有機(jī)濾膜對(duì)伊格列凈的吸附量均在2%以內(nèi),因此認(rèn)定以上三種濾膜對(duì)伊格列凈無吸附。

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