白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進(jìn)展

汪娟,王芳

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，蘭州 730000)

自身免疫性疾病是一種由機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)起免疫攻擊，導(dǎo)致細(xì)胞破壞、組織損傷或功能障礙而引起的疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能異常以及促炎細(xì)胞因子過表達(dá)有關(guān)[1]。自身免疫性疾病多為原發(fā)疾病，且病因復(fù)雜、治療困難，嚴(yán)重危害人類健康。目前臨床多應(yīng)用免疫抑制劑和激素治療自身免疫性疾病，但由于長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者不良反應(yīng)嚴(yán)重、依從性差，其臨床廣泛應(yīng)用受限。因此，尋找新的療效顯著且不良反應(yīng)少的藥物成為臨床亟須解決的問題。中醫(yī)藥在輔助治療自身免疫性疾病方面療效顯著，長期應(yīng)用療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少，且患者依從性好。目前臨床常用的治療自身免疫性疾病的中藥主要包括白芍總苷、雷公藤提取物等。白芍總苷常用于治療風(fēng)濕免疫性疾病、皮膚病等自身免疫性疾病[2]。此外，白芍總苷與西藥聯(lián)用還可減少不良反應(yīng)，同時(shí)在治療方面也有協(xié)同作用[3]。現(xiàn)就白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 白芍總苷的藥理作用

白芍是毛茛科植物芍藥的干燥根，其化學(xué)成分復(fù)雜，由于有效成分為一組糖苷類物質(zhì)，統(tǒng)稱為白芍總苷[4]。白芍總苷具有廣泛的藥理活性，臨床可用于治療多種自身免疫性疾病。

1.1抗炎 機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)通常是由細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、免疫調(diào)節(jié)分子以及炎癥介質(zhì)異常表達(dá)所致。炎癥因子過表達(dá)會對機(jī)體造成損傷，而下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)是白芍總苷治療自身免疫性疾病的藥理作用之一。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可通過抑制炎癥細(xì)胞活化和募集、阻礙炎癥相關(guān)信號通路的傳遞發(fā)揮抗炎作用[5]。在分子水平上，白芍總苷可通過上調(diào)抗氧化因子活性抑制線粒體活性氧類的形成，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)；還可通過AMP活化的蛋白激酶途徑校正線粒體動力學(xué)，增強(qiáng)線粒體生物能，改善過氧化氫條件下心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的[6]。此外，白芍總苷還可通過下調(diào)腸黏膜急性損傷患者炎癥因子的表達(dá)減少炎癥細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗炎作用[7]。綜上可知，白芍總苷可通過不同途徑減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免受損傷。

1.2免疫調(diào)節(jié) 自身免疫性疾病患者通常存在免疫失衡，且主要為輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1/Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)/Th17細(xì)胞軸失衡。Th1細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、IL-3、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等正性細(xì)胞因子，從而激活巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性[8]；Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等負(fù)性細(xì)胞因子，介導(dǎo)機(jī)體體液免疫，調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。而白芍總苷可通過升高Th2細(xì)胞比例、降低Th1細(xì)胞比例，維持Th1/Th2細(xì)胞軸平衡[1]。Treg細(xì)胞是機(jī)體中具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，可通過細(xì)胞之間的直接接觸或上調(diào)IL-2等細(xì)胞因子受體的表達(dá)抑制自身免疫性T細(xì)胞增殖，維持機(jī)體免疫耐受[10]。自身免疫性疾病患者體內(nèi)存在Treg細(xì)胞異常，通常表現(xiàn)為Treg細(xì)胞功能異?；驍?shù)量缺失以及Treg/Th17細(xì)胞軸失衡，而白芍總苷可通過上調(diào)Treg細(xì)胞表達(dá)、下調(diào)Th17細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞軸平衡[1]。因此，白芍總苷可通過多種途徑抑制自身免疫反應(yīng)并雙向調(diào)節(jié)免疫功能，維持機(jī)體免疫耐受。

1.3抗血栓 自身免疫性疾病以局部或全身異常炎癥反應(yīng)為核心[11]，而凝血與炎癥之間存在纖維蛋白原、凝血酶等共同的調(diào)控分子，兩者相互影響導(dǎo)致血栓形成[12]。機(jī)體炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生增加可上調(diào)凝血相關(guān)分子的表達(dá)，導(dǎo)致血液流變學(xué)特征改變；同時(shí)，免疫復(fù)合物在血管壁上沉積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、內(nèi)皮下膠原纖維暴露，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成[13]。楊煜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷不僅可延長血栓形成時(shí)間、縮短血栓長度，抑制體外血栓形成，還可顯著降低血細(xì)胞比容、血液高切黏度和低切黏度，表明白芍總苷可通過提高紅細(xì)胞的變形能力、降低紅細(xì)胞的聚集性而降低血液黏稠度，從而改變患者的血液流變學(xué)特征。另有研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷的提取物芍藥苷、五沒食子酰葡萄糖和原兒茶酸均可下調(diào)血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的表達(dá)，發(fā)揮活血化瘀和體外抗凝的功效，從而進(jìn)一步抑制血栓的形成[15]。

1.4保護(hù)肝功能 自身免疫性疾病患者需長期應(yīng)用免疫抑制劑和激素治療，而此類藥物主要通過肝、腎代謝，因此會損傷肝功能。白芍具有養(yǎng)血柔肝的功效，是中醫(yī)藥治療肝炎、肝硬化的主要組成藥物，而白芍總苷可通過多種信號通路、多靶點(diǎn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和增殖、阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[16]。一項(xiàng)針對白芍總苷藥動學(xué)和藥效學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷對急性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纖維化和肝癌均具有保護(hù)作用[17]，但仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。此外，白芍總苷還可降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素水平，對肝功能具有顯著保護(hù)作用[18]。由此可見，白芍總苷可通過多種途徑抑制炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞損傷、阻止肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而保護(hù)肝功能。

2 白芍總苷在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

2.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫性疾病中的常見病，具有慢性、遷延性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、雌激素水平等有關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機(jī)制是損害抑制性T細(xì)胞功能，打破Th/Treg細(xì)胞平衡，導(dǎo)致B細(xì)胞過度增殖并產(chǎn)生大量自身抗體，這些抗體與體內(nèi)相應(yīng)的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于皮膚、關(guān)節(jié)等部位的血管壁上，在補(bǔ)體的參與下引起急、慢性炎癥反應(yīng)或造成組織壞死[20]。目前臨床主要應(yīng)用環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但長期、大量應(yīng)用可導(dǎo)致感染、消化道潰瘍、骨壞死等[21]。無論疾病處于穩(wěn)定期還是活動期，大量應(yīng)用環(huán)磷酰胺均可導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板數(shù)量減少、性腺損害及肝毒性等[22]。李嫻等[23]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用白芍總苷治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均顯著降低，同時(shí)炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α及IL-1β水平也顯著降低，表明白芍總苷通過降低炎癥活動度減輕炎癥反應(yīng)、改善患者肝功能，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。此外，一項(xiàng)以動物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可以有效消除氨基酸循環(huán)過程中對肝臟有損害作用的酶，降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，從而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[24]。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的不良反應(yīng)顯著減少[25]。由此可見，白芍總苷作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的輔助用藥，具有臨床療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

2.2原發(fā)性干燥綜合征 原發(fā)性干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病。目前我國原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病率為0.29%～0.77%[23]，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。原發(fā)性干燥綜合征常侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺，同時(shí)還會造成肺、腎、消化和神經(jīng)系統(tǒng)損害甚至累及全身器官[26]。原發(fā)性干燥綜合征病因復(fù)雜，遺傳、病毒感染、激素紊亂等均參與其發(fā)病過程，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能紊亂[27-28]。臨床治療原發(fā)性干燥綜合征的藥物主要包括類固醇皮質(zhì)激素、環(huán)孢素和硫酸羥氯喹等免疫抑制劑，但治療無特異性，因此效果并不理想[29]。而中藥提取物白芍總苷可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞軸平衡下調(diào)特異性組織多肽抗原的表達(dá)或通過上調(diào)水通道蛋白5及信使RNA的表達(dá)降低TNF-α、IFN-γ和IL-4水平，從而減少下頜下腺的病理損傷、改善腺體功能，表明白芍總苷在治療原發(fā)性干燥綜合征方面具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值[30]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示，白芍總苷可緩解病程>24周的成人原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床表現(xiàn)，亦可降低疾病活動度，且服用白芍總苷后患者的耐受性較好，部分患者服用白芍總苷后出現(xiàn)大便變軟、排便次數(shù)增多以及輕度腹瀉等不良反應(yīng)，但均可在服藥過程中自行緩解，因此長期服用安全性較高[31]?？傊咨挚傑蛰o助治療可改善原發(fā)性干燥綜合征患者的外分泌功能，具有較好的臨床療效和安全性。

2.3類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，病變不僅侵犯關(guān)節(jié)，還累及滑膜、肌腱、韌帶等部位，發(fā)病后期，軟骨、骨及其周圍鄰近組織常發(fā)生不可逆的損傷，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失甚至畸形[32]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，但研究主要傾向于免疫功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)[33]。因此，其臨床治療以降低炎癥活動度、延緩疾病進(jìn)展、維持關(guān)節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo)，治療常以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等為主，且通常采用兩種及兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，其中來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤是目前最常用的治療方案，且臨床療效顯著[32]。但來氟米特和甲氨蝶呤均通過肝臟代謝，兩者聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致肝毒性增加，從而加劇肝細(xì)胞損傷，長期應(yīng)用還可導(dǎo)致肝纖維化[34]。有研究表明，T細(xì)胞免疫功能紊亂在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中具有重要作用，一般情況下，機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)Th17細(xì)胞水平升高、Treg細(xì)胞水平降低時(shí)，這種平衡被打破，進(jìn)而促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病進(jìn)展[35]。白芍總苷通過調(diào)節(jié)IL-1、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)、調(diào)控核因子κB信號通路、抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖等，減輕自身免疫反應(yīng)，維持機(jī)體免疫耐受[36]。此外，白芍總苷還可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白水平以及紅細(xì)胞沉降率，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀，且與單獨(dú)應(yīng)用白芍總苷相比，白芍總苷聯(lián)合其他藥物治療的療效更好[37]，同時(shí)患者的依從性和耐受性也更高。

2.4強(qiáng)直性脊柱炎 強(qiáng)直性脊柱炎是一種發(fā)生在脊柱的慢性自身免疫性疾病，其典型的臨床表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎引起的炎性腰背痛以及髖、膝及踝關(guān)節(jié)部位的疼痛、晨僵等，并可累及眼部、心臟、腎臟及骨骼等部位[38]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床上常應(yīng)用非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)等方法治療強(qiáng)直性脊柱炎。長期使用免疫抑制劑不僅可加重患者不良反應(yīng)，還會出現(xiàn)耐藥性，因此臨床療效不佳。中藥提取物白芍總苷具有抗氧化作用，可通過釋放細(xì)胞因子減弱角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫功能、降低血清炎癥因子水平，改善骨損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用沙利度胺、柳氮磺吡啶治療的基礎(chǔ)上加用白芍總苷，可顯著降低強(qiáng)直性脊柱炎患者的炎癥指標(biāo)和骨代謝指標(biāo)，有效抑制疾病活動度，臨床療效顯著[40]。由此可見，白芍總苷聯(lián)合常規(guī)藥物治療強(qiáng)直性脊柱炎，可顯著提高療效和患者的依從性、減輕不良反應(yīng)、延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后[41]。

2.5復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 近年來，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率逐年升高，影響全球1%～5%的育齡婦女[42]。同時(shí)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，且病因復(fù)雜、異質(zhì)性較強(qiáng)[43]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要包括生殖道解剖異常、遺傳、免疫、內(nèi)分泌、感染等，其中約50%的患者病因不明，多認(rèn)為與免疫因素有關(guān)[44]。國際上將免疫相關(guān)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)分為自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[45]，其中同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)又稱為原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確[46]。對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并自身免疫性疾病的患者，臨床常應(yīng)用小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合免疫抑制劑治療[43]，但長期應(yīng)用免疫抑制劑可嚴(yán)重?fù)p害患者的肝腎功能。由于白芍總苷具有免疫調(diào)節(jié)和保肝的作用，具有一定的臨床應(yīng)用潛力。李世梅等[47]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷治療免疫因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效顯著，患者的抗體轉(zhuǎn)陰率升高，有助于改善不良妊娠結(jié)局。此外，還有研究者應(yīng)用參歸養(yǎng)血片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療生殖免疫性抗體陽性所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，療效顯著[48]。但目前關(guān)于白芍總苷治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究有限，因此其療效仍需未來臨床大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

3 小 結(jié)

白芍總苷是中藥白芍的提取物，其中芍藥苷占總苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分[45]。白芍總苷可減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制血小板聚集、保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且由于其療效肯定、不良反應(yīng)少、安全性高、耐受性好，已成為自身免疫性疾病的輔助用藥[46]。但目前白芍總苷治療免疫相關(guān)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床數(shù)據(jù)有限，因此其結(jié)論具有一定局限性，故白芍總苷的確切療效還需要大樣本臨床研究驗(yàn)證，其治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制也有待進(jìn)一步明確?？傊?，繼續(xù)探索白芍總苷治療自身免疫性疾病的作用機(jī)制，對于進(jìn)一步擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍具有重要意義。