幽門螺桿菌與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展

奉偉庭 肖宜超

幽門螺桿菌感染與房顫的相關(guān)性自2005 年首次被提出就一直是研究的熱點(diǎn)[1]。 二者作為全球常見疾病,致癌、致殘、致死率高,嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生安全。減少或消除由幽門螺桿菌和房顫以及兩者共同引起的影響是學(xué)者們一直追求的目標(biāo),故闡明幽門螺桿菌和房顫之間相關(guān)性及因果關(guān)系尤為重要。 本文綜述幽門螺桿菌與房顫的關(guān)系及其機(jī)制與相關(guān)流行病學(xué)、診斷、治療和預(yù)后的研究進(jìn)展。

1 幽門螺桿菌與心血管疾病

幽門螺桿菌最早于1984 年由Marshall 和Warren發(fā)現(xiàn),是一種能夠通過降低周圍酸度從而適應(yīng)胃酸環(huán)境的螺旋狀革蘭氏陰性細(xì)菌,可直接導(dǎo)致胃炎和消化性潰瘍等疾病[2]。 幽門螺桿菌感染者已經(jīng)超過世界人口總數(shù)的50%,該菌通過自身成分致病,如幽門螺桿菌脂多糖,一方面可抑制蛋白脂肪酶活性,降低高密度脂蛋白膽固醇濃度;另一方面可使血小板更易被破壞,促進(jìn)血小板聚集[3-4]。 另外,幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病并不只限于胃部,1994 年即有學(xué)者提出幽門螺桿菌可能與胃外疾病相關(guān)[5-8]。 目前,很多研究已證實(shí)了幽門螺桿菌與高血壓[9-10]、心律失常[11]、冠心病[4,12-14]等心血管病的關(guān)系。

2 幽門螺桿菌導(dǎo)致房顫的可能機(jī)制

房顫是最常見的持續(xù)性心律失常,患病率與年齡呈正相關(guān)。 房顫的病因機(jī)制目前尚不明確,可能與炎癥[15]、結(jié)構(gòu)重構(gòu)[16]、電重構(gòu)[17]、解剖重構(gòu)[18]、神經(jīng)重構(gòu)[19-20]、能量代謝重構(gòu)[21]等有關(guān)。

2.1 炎癥

2005 年 Montenero 等[22]首次提出幽門螺桿菌與房顫之間存在關(guān)聯(lián),此后對兩者關(guān)系機(jī)制的研究多聚焦在炎癥方向。 有研究表明,幽門螺桿菌感染會導(dǎo)致與心血管疾病有關(guān)的慢性炎癥[23-24],細(xì)菌感染能夠加速房顫的發(fā)生[25],因此幽門螺桿菌可作為房顫發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子[26-27]。 幽門螺桿菌慢性感染一方面能通過促進(jìn)促炎細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8 等水平上升,從而增加房顫風(fēng)險[24,28];另一方面在TNF-α 因子濃度升高的情況下,轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)濃度降低也會增加房顫風(fēng)險[29],而這兩種因子的變化主要是由于幽門螺桿菌的空泡細(xì)胞毒素(VacA)引起的。 這種毒素還可誘發(fā)全身炎癥[27-28]。 Platonov 等[30]研究表明,永久性房顫患者血清C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)顯著升高。 細(xì)胞毒素主要刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子,其中帶有細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白基因A(CagA)的幽門螺桿菌能通過影響CRP 濃度引起心房炎性重塑[31]。 有研究已顯示較高的CRP 水平與幽門螺桿菌感染有關(guān)[22,32],但兩者的關(guān)系仍存在爭議[33]。 另外幽門螺桿菌感染可影響脂代謝、加劇血小板凝集,從而使炎癥惡化[34]。

2.2 其他

幽門螺桿菌感染還可通過自身免疫、細(xì)胞毒素攻擊心房肌[35-36],從而影響房顫的發(fā)生發(fā)展。 也有研究認(rèn)為幽門螺桿菌與房顫本身可能沒有顯著相關(guān)性,但幽門螺桿菌可影響脂質(zhì)代謝和同型半胱氨酸代謝水平,從而間接影響房顫的發(fā)生[37-38]。 幽門螺桿菌能通過附著于上皮細(xì)胞躲過抗體的識別,機(jī)體產(chǎn)生的抗體可能會導(dǎo)致組織損傷,從而影響房顫的發(fā)生[22]。然而也有研究的結(jié)論與上述機(jī)制相悖[18,30,39-40],故該機(jī)制仍存爭議,需進(jìn)一步研究證實(shí)。 另外,幽門螺桿菌對房顫的影響也可能與年齡有關(guān)[33]。

3 幽門螺桿菌與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展

3.1 房顫的流行病學(xué)

整體人群中房顫患病率為0.7%,80 歲以上可達(dá)7.5%。 各年齡段男性患病率高于女性,但女性死亡率高于男性[41]。 在亞洲和非洲,幽門螺桿菌感染是房顫的危險因素[11]。 一項(xiàng)對中國房顫患者的研究顯示,幽門螺桿菌可作為房顫的獨(dú)立預(yù)測因子,尤其是對長程慢性房顫更為明顯[25]。 但也有研究認(rèn)為兩者的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[42]。

3.2 幽門螺桿菌相關(guān)指標(biāo)對房顫的預(yù)測價值

房顫的發(fā)生發(fā)展原因尚未完全闡明,深入研究幽門螺桿菌致房顫機(jī)制對房顫的診斷有一定的潛在價值。 通過促炎因子、TGF-β1[29]和 CRP 的濃度[22]可輔助判斷房顫發(fā)生發(fā)展的可能,但這些指標(biāo)缺乏特異性;幽門螺桿菌通過產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物觸發(fā)或加重房顫,因此,有研究通過檢測抗CagA 抗體[31]和VacA 抗體[29]的含量預(yù)測房顫的發(fā)生和進(jìn)程。 但最近一項(xiàng)研究顯示CagA 抗體檢測對胃外疾病的診斷無顯著價值[43],所以利用CagA 抗體診斷房顫還有待商榷。 與幽門螺桿菌有關(guān)的半乳糖蛋白酶-3 (Galectin-3)可導(dǎo)致房顫發(fā)生率升高,提示Galectin-3 可作為一種潛在的輔助診斷指標(biāo)[28]。

3.3 治療

目前尚無研究顯示通過根除幽門螺桿菌能直接達(dá)到治療房顫的目的,但根除幽門螺桿菌在房顫治療中仍具有不可忽視的作用。 達(dá)比加群酯用于房顫抗凝時會損傷胃腸道黏膜,易誘發(fā)食管炎,幽門螺桿菌可能在其中發(fā)揮重要作用[26]。 Zhou 等[26]發(fā)現(xiàn)根除幽門螺桿菌能使采用達(dá)比加群酯抗凝的房顫患者獲益。 幽門螺桿菌感染者使用抗凝劑有一定風(fēng)險[44],對于口服抗凝的房顫患者,根除幽門螺桿菌能夠降低出血復(fù)發(fā)率,提高口服抗凝藥利用率[45]。 此外,幽門螺桿菌可導(dǎo)致房顫術(shù)后患者消化道出血風(fēng)險增加[46]。 Knopp 等[47]的研究顯示房顫術(shù)后患者出血風(fēng)險增加可能與幽門螺桿菌感染有關(guān)。 針對此類患者有學(xué)者提出了根除幽門螺桿菌的可能方法[39]:一是利用抗生素,二是利用幽門螺桿菌疫苗,三是利用基因調(diào)控等方法。 然而是否需要根除房顫患者的幽門螺桿菌也要視情況而定。在使用地高辛治療房顫時,根除幽門螺桿菌反而會使治療效果下降,可能與根除細(xì)菌更易導(dǎo)致洋地黃中毒有關(guān)[48]。 此外,克拉霉素也可改變地高辛服用者腸胃菌群的變化,從而引起洋地黃中毒[49]。

3.4 預(yù)后

房顫治療后易復(fù)發(fā),可能與幽門螺桿菌感染引起的高濃度CRP 等炎癥介質(zhì)長期存在有關(guān)。 還有研究表明VacA 導(dǎo)致的TGB-β1 濃度的降低可能會導(dǎo)致房顫的復(fù)發(fā)[29]。 但 TGB-β1 濃度的降低可能是房顫治療后發(fā)生的,因此房顫復(fù)律后很有必要定期復(fù)查 CRP 和 TGB-β1 的濃度。 Atay 等[50]研究表明質(zhì)子泵抑制劑可能降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險,但需大規(guī)模研究證實(shí)。 另外,房顫復(fù)律后應(yīng)采取必要措施(如注意個人衛(wèi)生、規(guī)律飲食和心功能允許下的適當(dāng)運(yùn)動等),以盡量避免幽門螺桿菌感染[51]。

4 總結(jié)

幽門螺桿菌感染、房顫均為世界范圍內(nèi)的常見疾病,二者存在普遍相關(guān)性。 幽門螺桿菌可能通過炎癥、自身免疫等途徑在一定程度上影響房顫的發(fā)生、發(fā)展和治療,但二者的因果關(guān)系和致病機(jī)制仍存在爭議。 了解二者的因果關(guān)系有利于消除幽門螺桿菌對房顫的影響,從而便于更好地管理房顫。今后針對幽門螺桿菌與房顫關(guān)系的研究將會不斷深入,房顫的治療方案也會不斷完善。