子宮腺肌病保守治療的現(xiàn)狀及研究進展

劉倩宇，顏培玉，高守陽，趙天宇，潘 穎，王皓瑩

（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院婦科，長春 130033）

子宮腺肌?。╝denomyosis，AD）是由在位子宮內膜腺體及間質侵入子宮肌層并在肌層生長的一種雌激素依賴性疾病。該病的發(fā)病機制尚未完全明確，在眾學說中，普遍被研究者所認可的是子宮內膜損傷內陷學說。即子宮腺肌病高雌激素狀態(tài)使子宮內膜增生和肌層蠕動增強，引起子宮內膜-肌層交接區(qū)宮腔壓力增加，從而使子宮內膜-肌層交接區(qū)損傷，繼之組織損傷與修復機制被激活，導致肌壁中的肌纖維不斷斷裂，子宮內膜組織通過子宮內膜-肌層交接區(qū)向肌層內陷最終形成子宮腺肌病[1]。該病好發(fā)于40歲以上女性，30%也可見于年輕女性，研究[2]表明，與該病患病率相關的因素包括年齡、妊娠次數(shù)和盆腔子宮內膜異位癥等。其常見癥狀包括盆腔疼痛（以痛經(jīng)、性交困難和慢性盆腔疼痛的形式）、異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）、生殖能力受損、膀胱及胃腸道癥狀；此外，影像學和病理學數(shù)據(jù)表明子宮腺肌病（60%～80%）患者常并發(fā)子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮內膜息肉和子宮內膜增生[3]。約30%的子宮腺肌病患者未出現(xiàn)癥狀。子宮腺肌病表現(xiàn)為生長迅速、血管生成和侵襲等惡性特征。目前認為子宮腺肌病的惡性轉化是由于子宮內膜上皮向單層腫瘤細胞轉化，最終發(fā)展成不同程度的癌癥。由于其惡性轉化發(fā)生率低，缺乏大樣本的臨床試驗，且現(xiàn)有研究的異質性較大，對子宮腺肌病惡性轉化的高危因素仍不清楚。對現(xiàn)有研究的分析表明，子宮腺肌病的惡性轉化大多發(fā)生在老年人或絕經(jīng)后患者。子宮腺肌病伴子宮肌瘤或良性子宮內膜增生等良性疾病似乎更容易發(fā)生惡性腫瘤，如子宮內膜癌[4]。一直以來，子宮腺肌病被認為是子宮切除術時的外科診斷。但越來越多的影像學研究，特別是盆腔超聲，已經(jīng)明確了子宮腺肌病的特征，包括球形增大的子宮、模糊或不規(guī)則的子宮內膜-肌層交界處、不均勻的肌層和肌層囊腫[5]。因此子宮腺肌病的診斷可以采用非侵入性的方法；其臨床癥狀和體征雖然具有異質性且特異性差，但也可以指導臨床醫(yī)生考慮此病可能。總之，該病的診斷應綜合考慮危險因素、臨床癥狀、臨床檢查和影像學檢查。傳統(tǒng)上，對于有癥狀的AD患者，通常的治療方法是子宮切除術[6]。此外，目前該病的保守治療方法有藥物治療包括非甾體抗炎藥、激素類藥物、保守性手術治療及介入治療等。本研究旨在對子宮腺肌病保守治療方案進行綜合概述。

1 子宮腺肌病的治療

1.1 藥物治療

目前還沒有子宮腺肌癥的專用藥物，也沒有關于最佳管理的具體指導方針。但根據(jù)既往藥物療效觀察和隨訪結果來看，藥物治療對改善癥狀（痛經(jīng)、子宮異常出血和不孕）是有效的。子宮腺肌病是由于在位子宮內膜細胞的侵襲性增強而導致的，包括性激素異常、炎癥因子異常表達、細胞凋亡受損（增殖增加、凋亡減少）和血管生成，這些變化增強了在位子宮內膜細胞向子宮肌層的遷移能力，導致異位內膜細胞在子宮肌層中過度增殖。所以在位子宮內膜細胞，包括子宮內膜上皮細胞和間質細胞，在子宮腺肌病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用。顯然，藥物治療子宮腺肌病應基于上述的子宮腺肌病發(fā)病機制。臨床上常用的藥物治療包括非甾體類抗炎藥和激素治療（孕激素、孕激素拮抗劑、口服避孕藥和促性腺激素釋放激素類似物）等，還有正在開發(fā)的新藥，如選擇性孕酮受體調節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、丙戊酸、抗血小板治療和促性腺激素釋放激素拮抗劑。由于子宮切除術不被大多數(shù)患者接受，藥物治療仍然是子宮腺肌病的首選治療方法[7]。

1.1.1 復方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC） COC通過負反饋機制降低促性腺激素水平，抑制排卵從而降低雌激素水平，引起經(jīng)量減少；對子宮內膜很強的孕激素作用可使子宮內膜蛻膜化及萎縮。抑制排卵和取消月經(jīng)在子宮內創(chuàng)造了一個穩(wěn)定的激素環(huán)境，可以降低前列腺素水平、環(huán)氧化酶-2水平和芳香化酶活性，并減少炎癥。因此COC是痛經(jīng)和異常子宮出血（AUB）婦女的第一線治療[8]。COC的缺點是可使不規(guī)則陰道流血和惡心的發(fā)生率增加[9]。并且有研究表明：長期口服避孕藥會增加遺傳性血栓性血友病的女性靜脈血栓風險，尤其是吸煙的女性。

1.1.2 米非司酮（mifepristone） 米非司酮是一種孕激素拮抗劑。它對子宮腺肌病患者原代在位子宮內膜上皮細胞和間質細胞有直接作用，通過抑制CDK1和CDK2的表達而導致細胞周期停滯，并通過線粒體依賴的信號通路誘導子宮內膜異位癥子宮內膜上皮細胞和間質細胞凋亡。此外，米非司酮通過降低CXCR4的表達來抑制子宮內膜上皮細胞和間質細胞的遷移，并通過抑制子宮腺肌病的上皮間質轉換來限制子宮內膜上皮細胞的侵襲[10]，使子宮腺肌病患者的子宮體積減小，CA125濃度降低，血清血紅蛋白濃度升高。研究[11]顯示：米非司酮還可抑制在位和異位子宮內膜肥大細胞的浸潤和脫顆?；钚?，及降低子宮腺肌病在位和異位內膜的神經(jīng)纖維密度，從而緩解子宮腺肌病患者的痛經(jīng)癥狀。

1.1.3 促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a） GnRH-a可以與促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）競爭GnRH受體，在短期促進垂體促性腺激素的釋放，長期使用可使垂體的GnRH受體下調，引起體內的低雌激素狀態(tài)，使子宮內膜異位病灶萎縮。GnRH也能在肌層內產(chǎn)生直接的抗增殖作用，抑制血管表皮生長因子，增加子宮腺肌組織的凋亡[5]，顯著縮小子宮體積。同時也會誘導孕酮受體下調，最后產(chǎn)生孕酮抵抗[12]。通常用于臨床實踐中常用的GnRH-a包括：戈塞瑞林、亮丙瑞林和萘法林。其副作用常與低雌激素狀態(tài)有關，包括血管舒縮綜合征、骨密度降低、生殖器萎縮和情緒不穩(wěn)定。因此，即使GnRH-a的長期治療僅限于對其他藥物無反應的婦女或手術高危患者，應用GnRH-a 3～6個月后也應酌情給予反向添加治療使血漿雌二醇水平維持在治療窗內，抑制不良事件，同時維持對子宮腺肌病的治療效果。

1.1.4 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNS-IUS） LNG-IUS是含有孕激素的T型宮內節(jié)育器，最初設計用于避孕。它可以釋放20 μg/d的左炔諾孕酮進入子宮腔，持續(xù)5年，主要經(jīng)局部用藥，使用期間釋放的左炔諾孕酮可直接作用于子宮內膜，提升局部孕激素水平，下調雌二醇受體表達，降低子宮內膜敏感性，且可對子宮血管增生進行抑制，促進內膜及子宮腺肌病病灶萎縮，縮短經(jīng)期，減少月經(jīng)量，還能減少子宮內膜前列腺素釋放，從而緩解疼痛；并且接受LNG-IUS治療的患者在植入術后36個月內子宮體積和子宮內膜厚度明顯減少。缺點是LNG-IUS放置后可有脫環(huán)和環(huán)下移、陰道淋漓出血及閉經(jīng)等副反應；研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者放置LNG宮內節(jié)育器后治療失敗率與子宮體積有關，子宮體積大（＞150 mL）的婦女中止治療的比例明顯高于子宮體積較小的婦女[13]。對于渴望未來懷孕的子宮腺肌病婦女，LNG-IUS比其他激素療法更為可取，因為主要經(jīng)局部用藥，其在子宮內膜及鄰近組織呈高濃度，而血清濃度較低，可減少其他口服藥物帶來的副作用。

1.1.5 孕激素類藥物 地諾孕素具天然孕激素與合成孕激素的藥理學特征，使得孕激素的活性顯著提高，對子宮內膜有強大的孕激素作用，并通過抑制卵泡生長來抑制雌二醇水平的增加。因此，在排卵周期正常的患者中，排卵被完全抑制。地諾孕素創(chuàng)造了一個低雌激素和高孕激素的內分泌環(huán)境，最初導致異位子宮內膜組織蛻膜化。隨后，長期治療用會導致病變萎縮[14]，減少月經(jīng)量。此外，地諾孕素抑制腺肌間質細胞增殖并誘導凋亡，并降低AD患者的神經(jīng)生長因子表達和神經(jīng)纖維密度可有效緩解痛經(jīng)[15]，患者耐受性好。地諾孕素是全球首個子宮腺肌病的專用藥物，2018年用于治療內異癥在我國獲批上市[16]。但地諾孕素的缺點是子宮出血比較常見，約20%患者需要中斷治療，整體療效較內異癥治療可能稍差。對痛經(jīng)為主，子宮中度大?。ǎ?00～150 mL）、不合并明顯貧血的子宮腺肌病患者還可以考慮長期服用地諾孕素作為維持治療[17]。

1.1.6 其他藥物治療達那唑 選擇性雌激素受體調節(jié)劑和選擇性孕酮受體調節(jié)劑，以及芳香化酶抑制劑，由于其在子宮腺肌病中的應用受到限制，因此僅在本綜述中簡要介紹。達那唑已被廣泛用于子宮內膜異位癥和AD，但它有一些不良影響。陰道給藥或宮內節(jié)育器中的達那唑可能是有希望的新的替代品。選擇性雌激素受體調節(jié)劑和選擇性孕酮調節(jié)劑對AD的治療沒有充分的評估。在一項隨機試驗中，芳香化酶抑制劑與GnRH-a治療AD同樣有效，但只有在其他治療方案失敗時才推薦使用。

1.2 介入治療

子宮動脈栓塞（uterine artery embolization，UAE）是通過介入的方法栓塞病灶處的血供，使異位的內膜及增生的結締組織缺血壞死，溶解及吸收達到的縮小或消除病灶的目的。有效減少使子宮收縮的刺激性物質的釋放來緩解痛經(jīng)；有效減少子宮體積及宮腔面積來減少月經(jīng)量；同時患者子宮收縮會壓迫并關閉微小通道，使已壞死的病灶不能重新生長，從而降低復發(fā)可能[18]；患者正常的內膜也可能輕度壞死，但在側支循環(huán)建立后或血管復通后能重新生長[19]。但患者需知UAE可能導致卵巢損傷或子宮內膜壞死而引起繼發(fā)不孕，甚至子宮性閉經(jīng)，在45歲以上的女性中，UAE后絕經(jīng)的發(fā)生率可高達8%[20]。

1.3 手術治療

1.3.1 子宮腺肌病病灶切除術 局灶性病灶（子宮腺肌瘤或囊性腺肌?。┻M行切除而保持子宮壁的完整性手術被稱為Ⅰ型手術；對于彌漫性子宮腺肌病病灶進行細胞減滅而保留生育功能的手術被稱為Ⅱ型手術，包括楔形以及按切口和縫合方式命名的“U”字型、“H”字型、不對稱、三瓣折疊法與雙瓣折疊法等各種術式。由于病變與周圍正常組織分界不清，故兩種方式均不能完全完整切除病灶。實驗表明，彌漫性子宮腺肌病病灶切除術的療效顯然要比局灶性子宮腺肌病病灶切除的療效差[21]。實際上局灶性子宮腺肌病通常合并有不同程度的彌漫病灶，這些散在殘留病灶是術后導致患者癥狀不能完全改善的根本原因，因此術后患者仍需藥物長期管理。由于切除病灶導致的部分正常肌層的缺失，切口處瘢痕形成及殘留腺肌病對子宮的張力和強度的影響，合并子宮腺肌病的妊娠婦女發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良產(chǎn)科結局的概率較正常妊娠女性顯著增加。因此需在盡可能去除子宮腺肌病灶和最大限度保留正常子宮肌層，建議切除后子宮肌層厚度至少為9～15 mm來預防和減少妊娠并發(fā)癥[22]，有生育要求的患者行切除術前后可測量子宮壁厚度，對能否助孕綜合評估。目前，臨床上對于局灶性子宮腺肌病病變建議采用腹腔鏡治療。而彌漫性子宮腺肌病必須開腹手術或最好是腹腔鏡輔助開腹手術。因為開腹手術比腹腔鏡手術更安全，它可以徹底切除病變，防止復發(fā)，并適當重建手術所造成的缺損，以防止后續(xù)妊娠導致子宮破裂。雖然電動器械似乎有助于減少失血量和縮短手術時間，但這種使用也會導致切口組織表面因熱變性而變硬和變色，使異常組織和正常組織之間的界限變得不清晰[23]。

1.3.2 子宮內膜消融術 當藥物治療不足以緩解癥狀時，子宮內膜消融術是治療無效子宮異常出血最常用的手術方法，包括熱球子宮內膜去除術、諾舒子宮內膜切除術、射頻消融術等。通過子宮內膜消融術通過切除子宮內膜以減少出血，進而改善子宮異常出血及緩解痛經(jīng)等癥狀。它在臨床治療效果、手術時間、術中出血量及并發(fā)癥發(fā)生率等多個方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。例如，諾舒內膜消融術是應用射頻能量快速地氣化子宮內膜，術前需要對宮腔深度、子宮位置等進行探查，從而在內膜去除過程中能有效控制深度，避免肌層損傷，減少術后的并發(fā)癥的產(chǎn)生[24]。但單純子宮內膜難以長期維持療效，當AD累及深肌層時，常常失敗或有復發(fā)可能[25]。有研究表明，子宮內膜消融術后聯(lián)用曼月樂不僅能保留患者子宮，而且治療效果更好。

1.3.3 宮腔鏡下子宮內膜切除術 宮腔鏡下子宮內膜切除術的過程簡言之，即從子宮底部開始應用電切環(huán)自上而下、自左而右的逆時針旋轉將子宮內部切除，直到與宮頸內口水平相同。臨床發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下子宮內膜切除術聯(lián)合左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（曼月樂）治療子宮腺肌病安全、臨床療效好且復發(fā)率低，可獲得更佳的臨床療效。TCRE未徹底切除病灶時，異位病灶及周圍纖維結締組織再次生長，使患者痛經(jīng)或月經(jīng)量多的癥狀不能完全緩解，更易復發(fā)或發(fā)生宮腔粘連，甚至手術失敗。而放置曼月樂后可存在長時間不規(guī)則點滴狀陰道出血的不良反應。有研究表明，曼月樂可抑制子宮內膜生長，預防宮腔鏡子宮內膜切除術后宮腔粘連和內膜病變[26]；同時子宮內膜切除術可相對徹底的切凈病灶，尤其是子宮內膜-肌層交界區(qū)，若存在向宮腔突出的結節(jié)，也可切除，從而降低EMI的血管密度，減少曼月樂放置后陰道淋漓出血的發(fā)生率。因此，宮腔鏡下子宮內膜切除術后放置曼月樂的治療方式安全、有效，可推薦于臨床應用。

1.3.4 高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU） 作為一種無創(chuàng)熱消融技術，高強度聚焦超聲（HIFU）被引入治療子宮腺肌病，對彌漫性和局灶性子宮腺肌病都有很好的療效。磁共振（MRI）成像和超聲目前用于靶組織識別、HIFU束定位和治療監(jiān)測。在MR和超聲的引導下，通過超聲波聚焦作用對子宮腺肌病病灶進行局部熱凝，從而引發(fā)組織凝固性壞死而不損傷鄰近正常組織。有研究表明，在HIFU治療前及治療后第2天行MRI檢查，觀察到治療前子宮后壁肌層增厚，血管供應豐富，而HIFU消融后第2天病灶內未見灌注區(qū)。此外，MRI圖像顯示腺體病變完全消失。HIFU消融6個月后子宮基本恢復正常大小，痛經(jīng)及月經(jīng)過多明顯改善[27]。與開放手術相比，HIFU具有并發(fā)癥少、恢復快、住院時間短、生活質量好等優(yōu)點，是一種可以保留子宮完整性的無創(chuàng)性治療方式。HIFU最常見的排除標準是生育意愿、子宮肌瘤體積大和粘膜下平滑肌[28]。排除希望未來懷孕的患者是基于對組織瘢痕導致子宮破裂的擔憂。然而，研究表明有患者在接受HIFU治療后成功受孕和分娩的。

2 討論

有實驗曾對10年期間，16～60歲的美國女性進行了一項回顧性隊列研究，在這個相對較大的人群隊列中，子宮腺肌病的發(fā)病率估計為1.03%，90.8%有相關的臨床癥狀，發(fā)病高峰為41～45歲的女性[29]。近年來，隨著成像設備的發(fā)展，在不切除子宮的情況下診斷子宮腺肌病成為可能。由于子宮腺肌病會影響生殖結果，導致妊娠和分娩期間的并發(fā)癥，同時對個人和醫(yī)療系統(tǒng)的負擔也很大，因此盡早診斷子宮腺肌病至關重要，并且使用成像技術進行診斷比手術具有更小的侵襲性[30]。經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）和MRI對子宮腺肌病的診斷有較高的診斷價值，兩者的診斷能力無顯著性差異。由于TVUS更有效、更快、成本更低，診斷子宮腺肌病時應首選TVUS（最好是2D和3D-TVUS的結合），如果不能確定，則應使用MRI[31]，但子宮腺肌病的確診仍依靠病理。明確診斷后應盡早治療。子宮腺肌病的特點是雌激素水平、芳香化酶活性、Cox2表達、前列腺素和黃體酮抵抗力增加，伴有持續(xù)性炎癥。子宮腺肌病作為內異癥的特殊類型，其治療遵循子宮內膜異位癥的藥物治療原則。其目的是減少內源性雌激素的產(chǎn)生或用孕激素誘導子宮內膜分化。其原則是抑制排卵，取消月經(jīng)，建立穩(wěn)定的類固醇環(huán)境[32]，以達到緩解痛經(jīng)、減輕或消除異常子宮出血、促進生育功能的目的。藥物治療應該是首選的治療方法，LNG-IUS在患有廣泛性疾病的婦女中有較高的失敗率，可LNG-IUS之前用GnRH-a治療幾個月。LNG-IUS似乎比COC對AD有更好的效果[33]。地諾孕素最適合38歲以上的婦女緩解疼痛，能忍受點狀出血，子宮適度增大，無大出血引起的貧血。一級治療方案失敗后可能會出現(xiàn)二級治療方案。子宮內膜消融術是一種二線選擇的治療方法，可以包括局部病變的電切細胞減少術，與LNS-IUS相結合具有更高的效率。HIFU和UAE也是安全的二級治療方案，即將取代子宮切除術。但HIFU和UAE的療效還需與其他治療方案進行比較，才能被普遍推薦。然而，對于有癥狀的AD，子宮切除術仍然是一種非常有效的最終替代治療方案。此外，為防止該病復發(fā)需要長期管理。子宮腺肌病病灶切除術后建議使用GnRH-a 4～6個月，可抑制殘余病灶生長并降低復發(fā)率[34]，對年輕尚未生育而且子宮較大或合并深部浸潤型子宮內膜異位癥者，可行GnRH-a長期持續(xù)治療配合反向添加療法直到有生育需求。有生育要求可積極試孕，若合并不孕可行輔助生殖技術。無生育要求者可周期性口服COC，或置入LNG-IUS。子宮腺肌病藥物治療期間，每3～6個月隨訪1次，隨訪內容包括詢問病史，查體及影像學檢查，藥物治療效果不佳或患者年齡增大無生育要求時可以考慮手術治療。子宮腺肌病病灶切除術后的妊娠屬于高危妊娠，圍產(chǎn)期后發(fā)癥較多，尤其易發(fā)生子宮破裂。對高齡者要警惕病灶生長速度，不除外癌變可能。

綜上所述，應綜合考慮患者的年齡，癥狀嚴重程度和生育要求，治療方案應個體化和規(guī)范化結合，維持長期療效同時最大程度減輕或避免不良反應[35]。