• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    長(zhǎng)鏈非編碼RNA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

    2021-12-04 11:01:57朱雅文許博文趙碩琪郭錦晨
    關(guān)鍵詞:長(zhǎng)鏈滑膜編碼

    朱雅文,許博文,趙碩琪,郭錦晨

    安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(合肥 230038)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種因免疫系統(tǒng)功能異常而導(dǎo)致以關(guān)節(jié)滑膜持續(xù)性炎癥,骨與軟骨進(jìn)行性、持續(xù)性破壞等為主要特征的自身免疫性疾病,一般發(fā)病率較高,占全球總?cè)丝诘?%,其中女性較男性更易發(fā)病,且難治療、難痊愈,須終身服藥治療[1-3]。RA 一直備受人們關(guān)注,但發(fā)病機(jī)制仍尚未完全清楚,目前認(rèn)為主要與遺傳基因、激素水平、情志等因素有關(guān)[4-7]。在臨床診斷上主要靠類風(fēng)濕蛋白因子等血清標(biāo)志物確診RA,治療上幾乎無特效藥,多用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等延緩病情。

    近年來,由于生物科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,有研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的表達(dá)異常對(duì)自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases,AD)的發(fā)病至關(guān)重要。過去lncRNA被稱為“垃圾”RNA,不具有生物功能,但目前隨著對(duì)lncRNA研究的深入,有實(shí)驗(yàn)表明lncRNA可通過某些復(fù)雜的關(guān)系調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制的募集、轉(zhuǎn)錄后的修飾與表達(dá)以及表觀遺傳學(xué)[8]。此外,lncRNA 參與RA的免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化等功能已成共識(shí),可見lncRNA 的表達(dá)異常與RA 密切相關(guān),這也意味著lncRNA在未來可能作為診斷或治療RA的重要依據(jù)。本文將近年來lncRNA 以及其與RA 之間的相關(guān)性與發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行論述,以期對(duì)RA 的發(fā)病機(jī)制闡明與治療提供參考價(jià)值。

    1 lncRNA的概述

    lncRNA 最初發(fā)現(xiàn)于1989 年的一小鼠H19 基因上,Brannan 等人[9]通過克隆人類H19 基因并進(jìn)行檢測(cè),提出H19 RNA 不屬于經(jīng)典mRNA,但當(dāng)時(shí)并未對(duì)這未知RNA 做具體的研究。直到21 世紀(jì)初,人們對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA 的認(rèn)識(shí)愈發(fā)清晰,但仍未對(duì)lncRNA 進(jìn)行系統(tǒng)全面的定義與分類,目前普遍認(rèn)同的概念是lncRNA 是一類長(zhǎng)度大于200 核苷酸的RNA,主要存在于細(xì)胞核中,與mRNA 相似,但lncRNA穩(wěn)定性和保守性均較低,但具有更強(qiáng)的特異性,因缺少開放閱讀框,幾乎不具有編碼蛋白質(zhì)功能[10-11]。lncRNA 的分類多種多樣,若根據(jù)lncRNA 來源的不同,主要可分為以下幾類:①轉(zhuǎn)錄:由RNA 聚合酶II(RNA polymerase II,RNAPLL)催化脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)錄形成;②斷裂:在蛋白編碼基因的過程中,若其密碼子發(fā)生錯(cuò)位等情況,則轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物發(fā)生斷裂,從而形成一段長(zhǎng)鏈非編碼RNA;③重組:若染色質(zhì)發(fā)生了重組,會(huì)引起基因座(locus,loci)通讀,從而會(huì)產(chǎn)生一段含外顯子的lncRNA;④轉(zhuǎn)座:人體一些特定遺傳基因如轉(zhuǎn)座子等,在非編碼基因的復(fù)制時(shí)通過移位等效應(yīng)產(chǎn)生;⑤重復(fù):部分基因組間串聯(lián)后存在重復(fù)的基因組序列,通過這一重復(fù)序列可獲得[12-13]。

    2 lncRNA的生物學(xué)功能

    盡管lncRNA的形成機(jī)制沒有相似之處,但學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 主要以信號(hào)、誘餌、引導(dǎo)以及支架四類功能的形式參與人體生理病理變化[14]。

    2.1 信號(hào)分子

    一般情況下,部分lncRNA在人體生長(zhǎng)發(fā)育的特定時(shí)間與地點(diǎn)才能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄,在特異性轉(zhuǎn)錄這一過程中,lncRNA 可以作為一種信號(hào)分子用于調(diào)節(jié)、控制其它基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),同時(shí),調(diào)控的過程中減少了蛋白質(zhì)翻譯的參與,因而顯著地提高了lncRNA的調(diào)節(jié)與控制的速度。如Xist基因,在真哺乳亞綱哺乳動(dòng)物(Eutherian mammal)X 染色體失活時(shí)屬于關(guān)鍵起始基因,Xist可與經(jīng)歷核糖核酸重塑、染色體修飾等其它途徑獲得的蛋白質(zhì)結(jié)合組成“Xist RNA-蛋白質(zhì)”顆粒,利用該復(fù)合物作為一類信號(hào)分子來判斷X染色體是否處于失活狀態(tài)[15]。

    2.2 誘餌分子

    該類lncRNA又被稱為“分子海綿”,作為分子誘餌通過發(fā)揮“海綿作用”吸附受體或其它結(jié)構(gòu)與自身結(jié)合,以達(dá)到激活或抑制的作用使特定目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄受到調(diào)控,以此調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。如生長(zhǎng)特異性轉(zhuǎn)錄因子5(growth arrest-special transcript 5,GAS5)是一類細(xì)胞在應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)時(shí)生存的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其轉(zhuǎn)錄出的部分產(chǎn)物的二級(jí)結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)元件相似,當(dāng)腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的時(shí)候,GAS5借助自身和腎上腺皮質(zhì)激素相似的結(jié)構(gòu)與激素相應(yīng)的效應(yīng)元件結(jié)合,同時(shí)GAS5 作為誘餌可與腎上腺皮質(zhì)激素的DNA 結(jié)構(gòu)域進(jìn)行結(jié)合,從而共同抑制腎上腺皮質(zhì)激素受體的功能[16-17]。

    2.3 引導(dǎo)分子

    具有引導(dǎo)作用的lncRNA 介導(dǎo)復(fù)合蛋白到特定DNA序列,再通過順式或反式機(jī)制調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。一個(gè)典型的例子是HOXA 轉(zhuǎn)錄本遠(yuǎn)端(HOXA transcript at the distal tip,HOTTIP)可將信號(hào)從高階染色體構(gòu)型傳輸?shù)饺旧|(zhì)編碼中起作用。HOTTIP首先與WDR5蛋白直接結(jié)合,再通過HOXA位點(diǎn)招募該復(fù)合物進(jìn)入HOXA 特定的區(qū)域,發(fā)生H3K4 甲基化和HOXA 基因轉(zhuǎn)錄的激活[18]。再如lncRNA TINCR,胃癌(gastric cancer,GC)患者體內(nèi)具有誘導(dǎo)TINCR 轉(zhuǎn)錄作用的轉(zhuǎn)錄因子E2F1 異常表達(dá),使得TINCR 能與STAU1(staufen1)蛋白結(jié)合從而影響CAKN2B mRNA的穩(wěn)定性與表達(dá)[19]。

    2.4 支架分子

    某些lncRNA類似“中央平臺(tái)”,因具有可與不同的蛋白或其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的結(jié)合域,能精確調(diào)控生物體內(nèi)信號(hào)的傳遞。如INK4基因座中反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus,ANRIL)可作為分子支架促進(jìn)WDR5 與HDAC3 結(jié)合形成“WDR5-HDAC3”復(fù)合物,再通過組蛋白修飾調(diào)節(jié)NOX1等靶基因的表達(dá),上調(diào)ROS水平,促進(jìn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(human aortic smooth muscle cells,HASMC)表型的轉(zhuǎn)變[20]。

    3 lncRNA與RA發(fā)病的關(guān)系

    RA主要與免疫系統(tǒng)的表達(dá)異常有關(guān),其病理特點(diǎn)為滑膜細(xì)胞發(fā)生病變,包括血管翳的產(chǎn)生、成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes,F(xiàn)LS)的增生以及免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)等,再以骨和軟骨發(fā)生不可逆損害、出現(xiàn)功能喪失為最終結(jié)局[21]。lncRNA作為參與免疫調(diào)節(jié)的重要因子,有研究經(jīng)過lncRNA微列陣鑒定表明,RA患者的FLS與正常的成纖維滑膜細(xì)胞內(nèi)的lncRNA 相比差異較大,可能與RA 密切相關(guān)[22]。目前在臨床上治療與診斷RA仍具有很大的局限性,所以探求lncRNA 在RA 發(fā)病與發(fā)展過程中扮演的角色對(duì)未來探討RA的發(fā)病機(jī)制、治療以及預(yù)防有重要價(jià)值。

    3.1 lncRNA與滑膜細(xì)胞增殖以及炎癥的關(guān)系

    RA 的滑膜組織中存在于成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞(monocyte/giant eosinophilic cells,M?)、淋巴細(xì)胞以及炎性細(xì)胞等細(xì)胞,其中成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞是滑膜組織中致病的關(guān)鍵細(xì)胞,存在于關(guān)節(jié)腔內(nèi),具有維持關(guān)節(jié)正常平衡、基質(zhì)重塑以及調(diào)控關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能。研究表明,若FLS過度增殖,可致血管新生、關(guān)節(jié)內(nèi)的骨與軟骨從而發(fā)生損害[23-24]。

    Yue 等[25]研究發(fā)現(xiàn)Lnc-ITSN1-2的表達(dá)增加影響RA活動(dòng)性;RA患者的FLS中l(wèi)nc-ITSN1-2與正常人相比表達(dá)增加,核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(nucle?otide-binding oligomerization domain2,NOD2)是樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)、M?等細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的一類模式識(shí)別受體,在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起到了重要作用,該受體與lnc-ITSN1-2 的表達(dá)呈正相關(guān)。通過介導(dǎo)NOD2 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可使lnc-ITSN1-2 的表達(dá)下調(diào),RA患者體內(nèi)的FLS分泌白介素17、INF-γ等炎癥因子進(jìn)而得到抑制,RA-FLS 炎癥反應(yīng)得到了緩解。Wu 等[26]通過大鼠研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),PVT1 升高可抑制RA-FLS 凋亡,從而促進(jìn)增殖和炎癥反應(yīng)。在患RA大鼠的FLS中l(wèi)ncRNA PVT1增高,該基因可抑制具有緩解RA關(guān)節(jié)功能、減輕炎癥反應(yīng)作用的sirt6的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),故隨著sirt6的表達(dá)受到抑制,大鼠體內(nèi)FLS 的凋亡數(shù)量發(fā)生減少、滑膜細(xì)胞的增殖增加以及炎癥反應(yīng)加重。另有Yan 等[27]通過試驗(yàn)證明了ln?cRNA HIX003209 的增加可促進(jìn)RA 炎癥的進(jìn)展,通過RA 患者與正常人體內(nèi)PMBC 對(duì)比發(fā)現(xiàn):RA 患者PMBC 中l(wèi)ncRNA HIX003209 的表達(dá)升高,一方面隨著該基因的表達(dá)增加,C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率以及類風(fēng)濕因子的數(shù)值出現(xiàn)升高,提示lncRNA HIX003209 與RA 的發(fā)病有關(guān);另一方面,該基因的表達(dá)和與RA 滑膜炎有關(guān)的TLR2、TLR4 呈正相關(guān),說明lncRNA HIX003209可通過提高M(jìn)?的炎癥反應(yīng)參與RA的發(fā)病。除此之外,已知轉(zhuǎn)錄因子核基因κB(NF-κB)信號(hào)通路通過介導(dǎo)釋放IL-6、IL-1β、TNF等因子從而參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的作用已被證實(shí),lncRNA HIX003209 還可通過該信號(hào)通路提高M(jìn)?的數(shù)量與活性以調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)的滑膜炎癥[28-29]。Yang 等[30]首次研究發(fā)現(xiàn)FLS 內(nèi)lncRNA 鋅指結(jié)構(gòu)反義轉(zhuǎn)錄本1(zinc finger antisense 1,ZFAS1)的沉默可降低RA 患者FLS 的侵襲與轉(zhuǎn)移,更有研究表明ln?cRNA ZFAS1 可通過抑制miR-27a 從而促進(jìn)RA-FLS 中細(xì)胞的遷移和侵襲功能,表明了lncRNA ZFAS1 對(duì)RA 的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。此外,Wang等[31]用微陣列分析法對(duì)比正常人與RA 患者血清中l(wèi)n?cRNA 的分布探析lncRNA uc.477 是否與RA 有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比RA 患者血清中出現(xiàn)ln?cRNA uc.477上調(diào)和miR-19b下調(diào)的情況,再通過對(duì)RA 患者衍生的FLS 進(jìn)行定量實(shí)時(shí)PCR 分析進(jìn)一步證實(shí)了這項(xiàng)異常結(jié)果的存在,之后研究者發(fā)現(xiàn)ln?cRNA uc.477 可通過干擾pri-miR-19b 發(fā)揮促炎的作用從而參與RA的發(fā)病。綜上可見,lncRNA之所以與RA等自身免疫性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系,與患者自身正常的組織發(fā)生了特殊反應(yīng)有關(guān),如lncRNA與部分啟動(dòng)子接觸并與其轉(zhuǎn)錄出的激活物作用于基因敏感位,最后可導(dǎo)致RA等自身免疫性疾病發(fā)生。

    綜上可見,lncRNA 對(duì)RA 患者的滑膜細(xì)胞增殖與炎癥反應(yīng)的作用尤為重要。

    3.2 lncRNA在診斷與治療RA的應(yīng)用

    RA的臨床診斷主要依靠血細(xì)胞沉降率(erythro?cyte sedimentation rate,ESR)、抗鏈球菌溶血素O(anti streptolysin O,ASO)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)以及抗角蛋白抗體(anti keratin antibody,AKA)等作為標(biāo)志物,但一些指標(biāo)檢測(cè)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性或只有在一些特定的情況下才能有數(shù)據(jù)的可靠性,更重要的是,這些標(biāo)志物的出現(xiàn)往往代表著RA患者的關(guān)節(jié)已經(jīng)出現(xiàn)了損害,大多患者已錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)期[32-33]。在臨床治療上缺乏治愈RA 的特效藥,多用一些常見鎮(zhèn)痛藥(analgesics)、非甾體抗炎藥(nNonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)等緩解病情,且該類藥物副作用多,長(zhǎng)久使用對(duì)人體損害較大。近年來隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,專業(yè)研究者逐漸發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病中一些上調(diào)或下調(diào)的LncRNA起到了至關(guān)重要的作用,并且有些可以用于RA的疾病的診斷與治療。

    3.2.1 lncRNA作為RA的生物學(xué)標(biāo)志物 隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高,有學(xué)者通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù)發(fā)現(xiàn)在患有RA 患者體內(nèi)有很多異常表達(dá)的lncRNA,這一發(fā)現(xiàn)為今后尋找治療RA特效藥物的道路提供了匪淺的幫助。

    Liu 等[34]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-CASC2 和IL-17 水平呈顯著的負(fù)相關(guān),RA患者血漿中l(wèi)ncRNA-CASC2下調(diào)、IL-17 上調(diào),lncRNA-CASC2 的過表達(dá)可促進(jìn)患者FLS 凋亡,并且具有抑制FLS 中IL-17 表達(dá)的作用,而IL-17的治療對(duì)lncRNA-CASC2的表達(dá)沒有明顯影響,故lncRNA-CASC2 的下調(diào)與RA 有關(guān),可推測(cè)其可作為診斷RA的潛在標(biāo)志物之一。

    HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(hox transcript antisense RNA,Hotair)是一類具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,2007年,Rinn等[35]在人體成纖維細(xì)胞內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)并簡(jiǎn)稱其為Hotair;2015 年,Song 等[36]為確定lncRNA 信號(hào)在RA 中的預(yù)后價(jià)值,研究發(fā)現(xiàn)Ho?tair的表達(dá)在RA患者分化的骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中出現(xiàn)下調(diào),但在血液中明顯上調(diào),且Hotair的高水平表達(dá)可引起活性巨噬細(xì)胞的遷移以及抑制基質(zhì)基礎(chǔ)蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)家族的MMP-2與MMP-13 的表達(dá);2017 年,Zhang 等[37]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),Hotair 的過表達(dá)可導(dǎo)致白細(xì)胞介素17和白細(xì)胞介素23等炎性因子表達(dá)下調(diào),并且抑制由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖,不僅如此,高水平表達(dá)的Hotair借助p65對(duì)細(xì)胞核的拮抗作用調(diào)控由脂多糖處理的NF-κB的活性,從而降低IL-1β與TNF-α的表達(dá)水平,可見Hotair可抑制患有RA 疾病大鼠的滑膜炎性反應(yīng)并且具有促進(jìn)大鼠細(xì)胞增殖的作用,同時(shí)在診斷RA疾病方面有廣闊的前景。

    由此可見,lncRNAs雖復(fù)雜多樣,但其在機(jī)體某一階段的上調(diào)或下調(diào)都可能與RA密切相關(guān),并且可以作為疾病的診斷標(biāo)志物之一,這對(duì)臨床上治療RA具有重要的參考意義。

    3.2.2 lncRNA在治療中的作用 Lu等[38]通過應(yīng)用實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(real-time reverse transcrip?tion polymerase chain reaction)對(duì)比檢測(cè)RA患者與正常人T細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)RA患者T細(xì)胞中有10種異常表達(dá)的lncRNA,其中LOC100652951與LOC100506036表達(dá)上調(diào),再對(duì)RA 患者使用生物制劑后,兩者發(fā)生了截然不同的變化,前者的表達(dá)水平下降而后者出現(xiàn)升高,并且目前研究已發(fā)現(xiàn)LOC100506036的高表達(dá)可抑制鞘磷脂磷酸二酯酶1(sphingomyelin phospho?diesterase 1,SMPD1)的表達(dá),從而可能促進(jìn)RA的炎癥反應(yīng),這表明LOC100652951 與LOC100506036 在未來研究治療RA方向有重要作用。

    在Li等[39]探究長(zhǎng)鏈非編碼RNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)與RA 關(guān)系的研究中,實(shí)驗(yàn)表明沉默的MALAT1具有刺激白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10 和腫瘤壞死因子-α等炎性細(xì)胞因子的分泌以及β-連環(huán)蛋白的成核作用。此外,MALAT1可通過促進(jìn)CTNNB1啟動(dòng)子甲基化和抑制Wnt信號(hào)通路從而發(fā)揮抑制RA-FLS 增殖和炎癥反應(yīng)的作用,此項(xiàng)研究為RA的治療提供了一個(gè)新的候選靶點(diǎn)。如Pan等[40]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA MALAT1的表達(dá)與具有調(diào)節(jié)磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT信號(hào)通路功能的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspcase)家族的caspcase-3、caspase-9呈正相關(guān),PI3K/AKT 通路又與細(xì)胞的增殖、凋亡有關(guān),槲皮素可通過升高lncRNA MALAT1的表達(dá)水平抑制該通路的激活從而促進(jìn)FLS凋亡以達(dá)到調(diào)控炎癥反應(yīng)。

    Zhao 等[41]通過RNA 微陣列技術(shù)、建立RA 小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),過度表達(dá)的lncRNA LINC01197可改善RA-FLS 增殖和炎癥反應(yīng),同時(shí),LINC01197 可通過與miR-150的結(jié)合利用其“海綿作用”促進(jìn)THBS2的表達(dá),從而使TLR4/NF-κB 信號(hào)通路失活以達(dá)到減輕RA炎癥的目的;但在RA模型小鼠的滑膜組織中LINC01197 表達(dá)水平較低,故從提高lncRNA LINC01197方面入手治療RA也是一個(gè)新的方向。

    由上可見,在治療RA 等自身免疫性疾病時(shí),可通過改變一些高表達(dá)的lncRNA 等針對(duì)性治療以影響該類lncRNA的表達(dá)來調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白,從而達(dá)到治療的效果。隨著研究的深入,越來越多的高表達(dá)ln?cRNA被發(fā)現(xiàn)具有作為識(shí)別RA標(biāo)志物的能力。

    4 結(jié)語與展望

    隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,部分lncRNA的結(jié)構(gòu)與功能逐漸清晰化,不再被稱為“垃圾”RNA,有研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA與多種疾病密切相關(guān),其中以Hotair等長(zhǎng)鏈非編碼RNA 為代表參與著RA 的發(fā)生發(fā)展,如促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖、滑膜炎癥反應(yīng)、骨與軟骨的破壞等。此外,lncRNA 還可以用于診斷和治療RA,為臨床診治RA提供新的方向。但由于lncRNA數(shù)目繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多樣,現(xiàn)存的問題還有很多,如:①ln?cRNA的命名:現(xiàn)如今越來越來的lncRNA被發(fā)現(xiàn),但是在命名方面并未做到規(guī)范統(tǒng)一,并且人們約定俗成地認(rèn)為lncRNA 長(zhǎng)度大于200nt,不參與蛋白質(zhì)的編碼,近年來有研究者發(fā)現(xiàn)部分長(zhǎng)度不滿足200nt的RNA 也屬于長(zhǎng)鏈非編碼RNA 的隊(duì)伍,且有少數(shù)ln?cRNA具有較短的開放閱讀框,可參與一些小肽的編碼;②技術(shù)缺乏:即使近年來的測(cè)序技術(shù)已有較大的提高,人們對(duì)有些lncRNA 有一定的了解,但與ln?cRNA 的總數(shù)相比,我們發(fā)現(xiàn)與掌握的lncRNA 也只是總體的冰山一角,還有許多l(xiāng)ncRNA等待研究者們?nèi)ヌ剿骱土私?,并且就目前的技術(shù)而言,若想實(shí)時(shí)觀測(cè)體內(nèi)的lncRNA 仍無法實(shí)現(xiàn),故針對(duì)lncRNA 的特點(diǎn)去創(chuàng)建專門的設(shè)備與研究體系也是未來研究方向;③潛在機(jī)制仍須探索:現(xiàn)已知某些lncRNA 異常表達(dá)與RA的發(fā)病有關(guān),但其具體的因果關(guān)系仍需要研究者們?nèi)撔难芯???偠灾?,lncRNA 的發(fā)現(xiàn)不僅為探究RA 的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療作出了貢獻(xiàn),同時(shí)在生命體分子機(jī)制方面也充當(dāng)著不可替代的角色,值得更多的研究者潛心探索。

    猜你喜歡
    長(zhǎng)鏈滑膜編碼
    基于滑膜控制的船舶永磁同步推進(jìn)電機(jī)直接轉(zhuǎn)矩控制研究
    高層建筑施工中的滑膜施工技術(shù)要點(diǎn)探討
    長(zhǎng)鏈非編碼RNA APTR、HEIH、FAS-ASA1、FAM83H-AS1、DICER1-AS1、PR-lncRNA在肺癌中的表達(dá)
    基于SAR-SIFT和快速稀疏編碼的合成孔徑雷達(dá)圖像配準(zhǔn)
    《全元詩》未編碼疑難字考辨十五則
    子帶編碼在圖像壓縮編碼中的應(yīng)用
    電子制作(2019年22期)2020-01-14 03:16:24
    Genome and healthcare
    滑膜肉瘤的研究進(jìn)展
    長(zhǎng)鏈磷腈衍生物的制備及其在聚丙烯中的阻燃應(yīng)用
    長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展
    亚洲成人精品中文字幕电影| 91久久精品国产一区二区成人| 在线观看66精品国产| 久久鲁丝午夜福利片| 麻豆一二三区av精品| 国产黄片视频在线免费观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 精品不卡国产一区二区三区| 免费无遮挡裸体视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 春色校园在线视频观看| 1024手机看黄色片| a级毛色黄片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 观看免费一级毛片| 久久人妻av系列| 亚洲人成网站高清观看| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美高清性xxxxhd video| 99热6这里只有精品| 国产淫片久久久久久久久| 久久精品夜色国产| 国产人妻一区二区三区在| a级毛色黄片| 成人亚洲精品av一区二区| 老司机福利观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产在线一区二区三区精 | 51国产日韩欧美| 简卡轻食公司| 久99久视频精品免费| 99热全是精品| 嘟嘟电影网在线观看| 中文字幕制服av| 中文在线观看免费www的网站| 免费观看精品视频网站| 亚洲成av人片在线播放无| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美激情久久久久久爽电影| 黄色日韩在线| 亚洲色图av天堂| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲在久久综合| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲经典国产精华液单| h日本视频在线播放| 九九在线视频观看精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久精品国产自在天天线| 天堂√8在线中文| 国产黄a三级三级三级人| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久午夜福利片| 免费观看的影片在线观看| av女优亚洲男人天堂| 精品人妻熟女av久视频| 1024手机看黄色片| 欧美3d第一页| av黄色大香蕉| 久久久a久久爽久久v久久| 少妇熟女aⅴ在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 黄片wwwwww| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 丰满乱子伦码专区| 视频中文字幕在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 在现免费观看毛片| 人妻少妇偷人精品九色| 婷婷色av中文字幕| 日本一本二区三区精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 网址你懂的国产日韩在线| 一区二区三区高清视频在线| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产av在哪里看| 久久这里只有精品中国| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 天美传媒精品一区二区| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久久色成人| 国产69精品久久久久777片| 亚洲国产成人一精品久久久| 99热这里只有是精品50| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩成人伦理影院| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 欧美成人精品欧美一级黄| 国产成人精品一,二区| 可以在线观看毛片的网站| 午夜视频国产福利| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 青青草视频在线视频观看| 国产高清有码在线观看视频| 97热精品久久久久久| 禁无遮挡网站| 99热这里只有是精品在线观看| 国产av一区在线观看免费| 日韩欧美在线乱码| 亚洲国产精品合色在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 婷婷色综合大香蕉| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久久精品欧美日韩精品| 一本一本综合久久| 免费黄网站久久成人精品| av在线天堂中文字幕| 岛国在线免费视频观看| 亚洲国产色片| 免费看日本二区| 一级爰片在线观看| 久久久久国产网址| ponron亚洲| 国产精品久久久久久精品电影| 偷拍熟女少妇极品色| 老司机影院成人| 中文字幕免费在线视频6| 欧美变态另类bdsm刘玥| av天堂中文字幕网| 国产精品无大码| 丰满乱子伦码专区| 99久久精品国产国产毛片| 嘟嘟电影网在线观看| 麻豆一二三区av精品| 色网站视频免费| 国产精品,欧美在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费人成在线观看视频色| 欧美又色又爽又黄视频| 一夜夜www| 亚洲图色成人| 午夜日本视频在线| 午夜亚洲福利在线播放| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 插逼视频在线观看| 国产成人福利小说| 99热这里只有精品一区| 国产高潮美女av| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 视频中文字幕在线观看| av在线老鸭窝| 欧美日韩在线观看h| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久久精品大字幕| www日本黄色视频网| 国模一区二区三区四区视频| 看片在线看免费视频| 国产精品福利在线免费观看| 大香蕉97超碰在线| 国产亚洲精品av在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品精品国产色婷婷| 最近的中文字幕免费完整| 内射极品少妇av片p| 99久久精品热视频| 桃色一区二区三区在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 舔av片在线| 中文字幕制服av| 成年女人看的毛片在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 91狼人影院| 91久久精品电影网| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 九九在线视频观看精品| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲色图av天堂| 看十八女毛片水多多多| 综合色丁香网| 免费黄色在线免费观看| 青春草视频在线免费观看| 成人毛片a级毛片在线播放| or卡值多少钱| 国产精品伦人一区二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 99热网站在线观看| 久久久国产成人免费| 三级毛片av免费| 国产色爽女视频免费观看| 老司机影院毛片| 久久久成人免费电影| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产久久久一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一二三四中文在线观看免费高清| 久热久热在线精品观看| 色5月婷婷丁香| 黄片无遮挡物在线观看| 视频中文字幕在线观看| 国产一级毛片在线| 黄色配什么色好看| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲精品色激情综合| 一区二区三区四区激情视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产午夜精品论理片| 亚洲精品,欧美精品| 久久久精品欧美日韩精品| 99热全是精品| 国产午夜精品论理片| 久久99蜜桃精品久久| 嫩草影院精品99| 一级黄片播放器| 97超碰精品成人国产| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 三级毛片av免费| 亚洲无线观看免费| 国产精品无大码| 两个人视频免费观看高清| 欧美成人精品欧美一级黄| 日本熟妇午夜| 波多野结衣高清无吗| 变态另类丝袜制服| 一级黄片播放器| 一个人看视频在线观看www免费| 我的老师免费观看完整版| 精品一区二区免费观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜福利视频1000在线观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美最新免费一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲91精品色在线| 九色成人免费人妻av| 18禁在线播放成人免费| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 天天一区二区日本电影三级| АⅤ资源中文在线天堂| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 一级毛片电影观看 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久久久国产网址| 精华霜和精华液先用哪个| 男女国产视频网站| 我要搜黄色片| 国产亚洲精品久久久com| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美日韩国产亚洲二区| 寂寞人妻少妇视频99o| 26uuu在线亚洲综合色| 色综合站精品国产| 69人妻影院| 国产成人aa在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 看十八女毛片水多多多| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 免费大片18禁| 男插女下体视频免费在线播放| 成年免费大片在线观看| 国产乱人偷精品视频| 少妇高潮的动态图| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美色视频一区免费| 免费黄色在线免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产一区二区在线观看日韩| 超碰av人人做人人爽久久| 欧美精品国产亚洲| 国产亚洲最大av| av在线天堂中文字幕| 一个人观看的视频www高清免费观看| 特大巨黑吊av在线直播| 国产在视频线在精品| 亚洲在线观看片| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 日韩三级伦理在线观看| 少妇熟女欧美另类| av福利片在线观看| 国产精品三级大全| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品一区二区性色av| 天美传媒精品一区二区| 午夜久久久久精精品| 午夜日本视频在线| 国产精品久久久久久av不卡| 国产色婷婷99| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲伊人久久精品综合 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品无大码| 激情 狠狠 欧美| 如何舔出高潮| 亚洲第一区二区三区不卡| 九九热线精品视视频播放| 干丝袜人妻中文字幕| 99热精品在线国产| 一个人看的www免费观看视频| 中文字幕av成人在线电影| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美3d第一页| 久久精品91蜜桃| 国产成人福利小说| 日韩亚洲欧美综合| av在线亚洲专区| 国产一区二区在线观看日韩| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲无线观看免费| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久亚洲国产成人精品v| 老司机影院毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线免费观看的www视频| or卡值多少钱| 2021少妇久久久久久久久久久| 日本黄色片子视频| 99久久人妻综合| 男女啪啪激烈高潮av片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产色爽女视频免费观看| 村上凉子中文字幕在线| 国模一区二区三区四区视频| av黄色大香蕉| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 91av网一区二区| 精品久久国产蜜桃| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久人人爽人人片av| 成人美女网站在线观看视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品一区二区三区视频在线| 如何舔出高潮| 秋霞伦理黄片| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲自偷自拍三级| 成年免费大片在线观看| av在线蜜桃| 一区二区三区四区激情视频| 免费观看精品视频网站| 久久99精品国语久久久| 日韩av在线大香蕉| 国产色婷婷99| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 观看美女的网站| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产av一区在线观看免费| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久99蜜桃精品久久| 久久久精品94久久精品| 一级毛片我不卡| 欧美高清性xxxxhd video| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产私拍福利视频在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 国产 一区 欧美 日韩| 日韩国内少妇激情av| 午夜福利在线在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久精品人妻少妇| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一边摸一边抽搐一进一小说| 秋霞伦理黄片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品久久视频播放| 国产亚洲精品av在线| 九色成人免费人妻av| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 三级经典国产精品| 久久久久久久午夜电影| 久久久久久久国产电影| 免费观看在线日韩| 日本爱情动作片www.在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久韩国三级中文字幕| 老女人水多毛片| 日本色播在线视频| 欧美性猛交黑人性爽| 天堂影院成人在线观看| 久久精品人妻少妇| 亚洲综合精品二区| 国产毛片a区久久久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 能在线免费观看的黄片| 夜夜爽夜夜爽视频| www.色视频.com| 成人二区视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 国内精品宾馆在线| 在线观看66精品国产| 狠狠狠狠99中文字幕| 97超碰精品成人国产| 99在线人妻在线中文字幕| 久久精品国产亚洲网站| 小说图片视频综合网站| 精品免费久久久久久久清纯| 少妇的逼水好多| 日日啪夜夜撸| 国产精品精品国产色婷婷| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品一区二区在线观看99 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 在线观看一区二区三区| 好男人视频免费观看在线| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产成年人精品一区二区| 最后的刺客免费高清国语| 久久久a久久爽久久v久久| 永久网站在线| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲一区高清亚洲精品| 91精品一卡2卡3卡4卡| 欧美日本亚洲视频在线播放| 精品欧美国产一区二区三| h日本视频在线播放| 两个人视频免费观看高清| 搞女人的毛片| 久久久久久久午夜电影| 免费人成在线观看视频色| 国产不卡一卡二| 在现免费观看毛片| 一个人看的www免费观看视频| 一级毛片电影观看 | 久久精品国产亚洲av涩爱| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久久色成人| 伊人久久精品亚洲午夜| www.色视频.com| 一本一本综合久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av免费观看日本| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 中文字幕av在线有码专区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 级片在线观看| 久久这里只有精品中国| 在线免费十八禁| 伦精品一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美色视频一区免费| 欧美+日韩+精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品欧美国产一区二区三| 久久久欧美国产精品| 少妇丰满av| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 日韩成人伦理影院| 一级毛片电影观看 | 国产极品天堂在线| av女优亚洲男人天堂| 在线观看66精品国产| 亚洲av熟女| 九草在线视频观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| h日本视频在线播放| 欧美zozozo另类| 一个人看的www免费观看视频| 日韩av在线大香蕉| 免费无遮挡裸体视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 免费人成在线观看视频色| 日韩三级伦理在线观看| 直男gayav资源| 美女国产视频在线观看| 国产久久久一区二区三区| 日日啪夜夜撸| 热99re8久久精品国产| 小说图片视频综合网站| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日本三级黄在线观看| 日日啪夜夜撸| 国产美女午夜福利| 国内精品一区二区在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美人与善性xxx| 国产精品熟女久久久久浪| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久这里有精品视频免费| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产精品野战在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 免费黄色在线免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲最大成人av| 国产高清三级在线| 黄片wwwwww| 秋霞在线观看毛片| 亚洲第一区二区三区不卡| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品人妻久久久久久| 美女黄网站色视频| 老司机福利观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 精品久久久久久电影网 | 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 免费电影在线观看免费观看| 日本一本二区三区精品| 天堂√8在线中文| 赤兔流量卡办理| 欧美一区二区亚洲| 亚洲欧美日韩东京热| 舔av片在线| 久久久精品大字幕| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产一级毛片在线| 亚洲av中文av极速乱| 大香蕉97超碰在线| h日本视频在线播放| 欧美一区二区亚洲| 日韩一区二区视频免费看| 免费av毛片视频| 干丝袜人妻中文字幕| ponron亚洲| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲成av人片在线播放无| www.色视频.com| 久久久久久久久久久丰满| 色吧在线观看| av线在线观看网站| 成人三级黄色视频| 欧美高清性xxxxhd video| 免费电影在线观看免费观看| 又爽又黄a免费视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 午夜久久久久精精品| 免费观看a级毛片全部| 秋霞在线观看毛片| 国产三级中文精品| 久99久视频精品免费| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲五月天丁香| 久久久久国产网址| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美+日韩+精品| a级毛片免费高清观看在线播放| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 最近最新中文字幕免费大全7| 别揉我奶头 嗯啊视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| a级毛色黄片| 日日啪夜夜撸| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费| 少妇人妻精品综合一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 简卡轻食公司| av在线蜜桃| 1024手机看黄色片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 久久草成人影院| 七月丁香在线播放| 看片在线看免费视频| 一个人免费在线观看电影| 伦理电影大哥的女人| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产在视频线精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 春色校园在线视频观看| 两个人的视频大全免费| 久久久色成人| 国产高潮美女av| 亚洲欧美一区二区三区国产| 又粗又爽又猛毛片免费看| 三级毛片av免费| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲自拍偷在线| 99久国产av精品| 最新中文字幕久久久久| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 中文字幕久久专区| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av二区三区四区| av女优亚洲男人天堂| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产一区二区在线av高清观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产探花极品一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 熟女电影av网| 午夜精品在线福利| 日韩一本色道免费dvd| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 色视频www国产| 国产精品无大码| 99热这里只有精品一区| 亚洲精品色激情综合| 91精品一卡2卡3卡4卡| 免费搜索国产男女视频|