心臟淀粉樣變相關(guān)心律失常診治進(jìn)展

丘嘉 黎勵(lì)文

作者單位:510100 廣東廣州,廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科,廣東省心血管病研究所,廣東省冠心病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (丘嘉,黎勵(lì)文);510006廣東廣州,華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院(黎勵(lì)文)

淀粉樣變性是細(xì)胞外的蛋白纖維在各器官異位沉積,當(dāng)累及心臟時(shí),多表現(xiàn)為限制性心肌病,臨床上絕大部分心臟淀粉樣變(cardiac amyloidosis,CA)屬于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin amyloidosis,ATTR) 相關(guān)性或輕鏈沉積性(amyloidosis lightchain, AL)疾病[1-3]。 心力衰竭和心律失常是 CA患者最常見的臨床表現(xiàn),CA 患者長(zhǎng)期管理有兩個(gè)重點(diǎn):一是通過治療原發(fā)病延長(zhǎng)壽命;二是通過改善血流動(dòng)力學(xué)改善癥狀和體征。 目前,沒有明確的證據(jù)表明心律失常與預(yù)后之間的關(guān)系,因此,處理心律失常更多被認(rèn)為是改善臨床癥狀的治療。 房顫、室性心律失常及傳導(dǎo)阻滯是CA 患者最常見的心律失常,下面對(duì)上述心律失常的管理分別進(jìn)行討論。

1 房顫

CA 患者房顫的發(fā)生率顯著高于正常人群,需要重點(diǎn)管理。 文獻(xiàn)報(bào)道房顫的發(fā)生率在不同類型CA 中有所差異,其中,野生型ATTR (ATTRwt)合并房顫最高。 一項(xiàng)納入238 例CA 患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),44%的CA 患者合并房顫,而社區(qū)人群房顫的發(fā)生率僅 1%,ATTRwt、AL、遺傳性 ATTR 型(hATTR)CA 患者房顫的發(fā)生率分別為71%、26%和19%[4]。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),262 例CA 患者中15%合并房顫,ATTRwt、AL、hATTR 型發(fā)生率分別為 40%、9%和11%[5]。 導(dǎo)致ATTRwt 患者房顫發(fā)生率顯著增高的原因可能是這部分人群多為男性、年齡更大和心功能不全患者的房顫持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。 雖然房顫發(fā)生率高,但是否合并房顫及房顫類型均與預(yù)后無明確關(guān)系,原因可能是CA 患者整體的壽命較短。

1.1 抗凝治療

合并房顫的CA 患者心腔血栓、卒中及體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)很高,如無禁忌證,需積極抗凝治療。CA 可累及左右心房,導(dǎo)致心房機(jī)械收縮功能下降、血流淤滯、內(nèi)皮功能受損以及血液高凝狀態(tài)而形成血栓;即使在竇性心律的患者中,也有心房血栓脫落引起心源性腦栓塞的報(bào)道[6-8]。 高達(dá)33%的CA合并房顫患者通過活檢或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography,TEE)檢查發(fā)現(xiàn)心臟血栓[9-11],多出現(xiàn)在左、右心房及心耳,其中,約30% ～40%的心腔血栓為兩個(gè)或更多。 亞組分析發(fā)現(xiàn),AL 患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率更高,ATTR 患者高于正常人群但低于AL 患者。 越來越多文獻(xiàn)報(bào)道,CA 合并房顫的患者會(huì)有更高的心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于ATTR 的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),患者左心耳的血栓與CHA2DS2-VASc 評(píng)分無關(guān)[11],由于AL 患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率可能比ATTR 患者更高,故部分專家認(rèn)為CHA2DS2-VASc 評(píng)分可能并不適用于評(píng)估CA 患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),建議CA 合并房顫患者常規(guī)抗凝而無須參考CHA2DS2-VASc 評(píng)分。 另外,對(duì)于需要電轉(zhuǎn)復(fù)的CA 患者,即使接受了3 周以上的規(guī)范抗凝治療或房顫持續(xù)時(shí)間＜48 h,心房仍可出現(xiàn)血栓,故非緊急復(fù)律時(shí),應(yīng)常規(guī)行TEE 排查心房血栓。然而,至今沒有關(guān)于CA 患者抗凝藥物比較的前瞻性研究,肝素制劑、維生素K 拮抗劑及直接口服抗凝藥物的療效及安全性孰優(yōu)孰劣仍不明確。 在此情況下,實(shí)際工作中建議在現(xiàn)有房顫臨床指南的指導(dǎo)下開展臨床工作。

1.2 心率控制策略

由于CA 患者特殊的血流動(dòng)力學(xué)改變特點(diǎn),不應(yīng)過于積極控制心室率。 CA 患者是典型的限制性心功能受損,射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)可同時(shí)存在,每搏輸出量低且固定,所以需要很高的左室充盈壓及較高的心率維持心輸出量[12]。 臨床上,CA 患者對(duì)常用于控制房顫心室率的藥物,如β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及地高辛的耐受性普遍不佳,使用時(shí)還需警惕心率下降后心排量降低的問題。 而患者對(duì)地高辛和鈣通道阻滯劑的不耐受還和它們的生化特性有關(guān),據(jù)文獻(xiàn)[13 -15]報(bào)道,兩者都可以在體外和淀粉樣變纖維緊密結(jié)合,從而可使血藥濃度升高,導(dǎo)致過量中毒的風(fēng)險(xiǎn)。 目前認(rèn)為,心室率控制用藥應(yīng)從小劑量開始,如使用地高辛必須定期監(jiān)測(cè)藥物濃度、電解質(zhì)和腎功能,而我國(guó)《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》則禁止該類患者使用地高辛[16]。 如遇到心室率難以控制的患者,可考慮進(jìn)行房室結(jié)消融聯(lián)合起搏器植入進(jìn)行治療。

1.3 節(jié)律控制策略

由于心室率控制策略存在種種問題,臨床更偏好節(jié)律控制策略。 胺碘酮在CA 患者中耐受性較好,可能是控制節(jié)律的理想藥物之一[17],我國(guó)AL診治指南也推薦將胺碘酮作為節(jié)律控制或心率控制策略的用藥[16]。 由于CA 患者房顫發(fā)作時(shí)心衰癥狀明顯,藥物控制心室率難以耐受,理論上,CA患者應(yīng)長(zhǎng)期維持竇性心律,但沒有證據(jù)證明其獲益。 Mints 等[9]發(fā)現(xiàn),使用胺碘酮、索他洛爾、多非利特或普羅帕酮,與對(duì)照組相比,死亡率均無下降(HR=1.7,P=0.08)。 從生理學(xué)角度而言,由于房顫合并CA 患者左心室壓力太高,多普勒超聲觀察到舒張?jiān)缙趶淖笮姆渴湛s中獲得的充盈量其實(shí)非常有限,所以,限制性心功能受損的患者可能難以從節(jié)律控制策略中獲益,故對(duì)于CA 患者是否需要嚴(yán)格維持竇律仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

直流電復(fù)律適用于癥狀明顯或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的房顫,但不同人群的成功率和復(fù)發(fā)率有所差異。 Sanchis 等[18]報(bào)道,電復(fù)律后3 個(gè)月及1 年房顫的復(fù)發(fā)率高達(dá)55%和70%。 El-Am 等[10]發(fā)現(xiàn) CA患者與對(duì)照組電復(fù)律即時(shí)成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但CA 組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更高,并有更多的CA 患者因復(fù)律前發(fā)現(xiàn)心房血栓而取消電復(fù)律,即使經(jīng)過充分抗凝治療,心腔血栓發(fā)生率仍然很高。 因此,如無禁忌,CA 患者進(jìn)行電復(fù)律前都必須完善TEE 以排除心腔內(nèi)血栓。

關(guān)于射頻消融治療的臨床資料較少,而且均為小樣本研究,總體而言,進(jìn)行消融治療有助于降低死亡率和減少因心衰、心律失常住院事件,但也發(fā)現(xiàn)消融后房顫復(fù)發(fā)率非常高[18-21]。 Tan 等[20]發(fā)現(xiàn)CA 患者消融后長(zhǎng)期成功率低于正常人群(1 年及3年竇律維持成功率分別為75% 和60%)。 因此,《2020 日本循環(huán)學(xué)會(huì)心肌淀粉樣變?cè)\治指南》認(rèn)為,對(duì)于CA 合并陣發(fā)性房顫的患者,如果沒有左房擴(kuò)大或左室肥厚表現(xiàn),可考慮行射頻消融術(shù)治療(Ⅱb,C);然而,AL 患者由于預(yù)后極差和左房擴(kuò)大或左室肥厚顯著,并不推薦行射頻消融術(shù)治療(Ⅲ,C)[22]。

2 室性心律失常

室性心律失常在CA 患者中常見,并和預(yù)后相關(guān);室性早搏、非持續(xù)性室速(nonsustained ventricular tachycardia,NSVT)及持續(xù)性室速已證實(shí)和心律失常相關(guān)性猝死有關(guān)[23-25]。 不同研究發(fā)現(xiàn),室性心律失常發(fā)生率高達(dá)65% ～74%,其中持續(xù)性室速或心室顫動(dòng)的發(fā)生率為8% ～19%[23-25]。 Varr 等[25]的研究中6 例有NSVT 發(fā)作并接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)治療的患者均出現(xiàn)了恰當(dāng)?shù)碾姄糁委?由此,他認(rèn)為NSVT 發(fā)作可能是植入ICD 的指征之一。 但究竟哪些室性心律失常的患者能從ICD 中獲益,仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

既往研究表明約一半 CA 患者出現(xiàn)猝死,但I(xiàn)CD 治療推薦并不積極[26-27],原因有三:第一,回顧既往患者資料,大部分猝死繼發(fā)于電機(jī)械分離的無脈性電活動(dòng)而非致命性室性心律失常[26-28];第二,CA 患者除顫的閾值往往較高,導(dǎo)致除顫成功率下降[29];第三,CA 患者往往預(yù)期壽命短而不適宜積極植入ICD 治療。

同樣,目前《2015 ESC 室性心律失常猝死防治指南》及《2017 AHA/ACC/HRS 室性心律失常猝死防治指南》對(duì)于ICD 植入推薦仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。 由于缺乏臨床證據(jù),故《2015 ESC 室性心律失常猝死防治指南》未對(duì)植入ICD 進(jìn)行猝死一級(jí)預(yù)防提出任何建議[30];如果CA 患者因室性心律失常導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,預(yù)期壽命1 年以上并且身體機(jī)能良好,可以考慮植入 ICD 行猝死二級(jí)預(yù)防(Ⅱa, C)。《2017 AHA/ACC/HRS 室性心律失常猝死防治指南》也因同樣原因,建議對(duì)植入ICD 行一級(jí)或二級(jí)猝死預(yù)防開展“個(gè)體化”管理。 歐美指南均不建議預(yù)期壽命不足1 年,藥物治療無效,紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)并且不考慮心臟再同步化治療、心臟移植或左心輔助裝置的患者植入ICD 進(jìn)行猝死預(yù)防[31]。

既往觀察性研究發(fā)現(xiàn)CA 患者植入ICD 后,恰當(dāng)?shù)腎CD 電擊治療為6% ～32%,這些研究中的患者多為AL 型,可能不能反映CA 患者的整體病情。而 ICD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”MADIT-Ⅱ及 DANISH 研究中,恰當(dāng)?shù)腎CD 治療分別為23%和29%[32-33]。 然而,并沒有證據(jù)顯示ICD 可以降低CA 患者的死亡率,亦沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床、心臟超聲及生物學(xué)指標(biāo)與CA患者的室性心律失常事件相關(guān)。 總體而言,隨著現(xiàn)代藥物治療對(duì)CA 患者預(yù)后的改善,既往的研究數(shù)據(jù)可能已經(jīng)過時(shí),故需要更多的前瞻性研究去證實(shí)CA 患者是如何從ICD 中獲益的。

3 傳導(dǎo)阻滯

傳導(dǎo)阻滯在CA 患者中十分常見,相比單純的病態(tài)竇房結(jié)表現(xiàn),房室結(jié)及希浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)阻滯更為多見,相關(guān)的病理生理機(jī)制目前尚不明確。 一項(xiàng)研究對(duì)23 例CA 患者進(jìn)行尸檢,其中有3 例患者的傳導(dǎo)系統(tǒng)有淀粉樣變性組織學(xué)累及表現(xiàn)[34]。 Reisinger 等[35]對(duì)25 例AL 患者進(jìn)行電生理檢查,發(fā)現(xiàn)92%的患者存在希氏束下傳導(dǎo)延長(zhǎng),但僅12%的患者存在竇房結(jié)功能異常。

當(dāng)CA 患者合并顯著房室傳導(dǎo)阻滯時(shí),尤其是ATTRwt 患者,植入永久性起搏器是最主要的治療手段[3]。 一項(xiàng)來自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究顯示,43%的ATTRwt 患者和36%的hATTR 患者需植入永久性起搏器[36]。 相比單純右心室起搏,使用CRT可能更有助于改善心功能。 Donnellan 等[11]發(fā)現(xiàn)對(duì)于有明確永久性起搏適應(yīng)證的CA 患者,心臟再同步化治療可改善嚴(yán)重的二尖瓣反流、紐約心功能分級(jí)及左室射血分?jǐn)?shù)。 然而,并無證據(jù)表明無起搏器植入指征的患者會(huì)從預(yù)防性心臟再同步化治療中獲益。 關(guān)于ICD 治療是否可使有永久性起搏器植入指征的CA 患者獲益,同樣未被證實(shí)。

4 展望

不良預(yù)后是限制CA 患者整體治療的重要原因,治療原發(fā)病仍是改善CA 患者預(yù)后最主要的措施。 新的藥物治療提高了CA 患者的生存率,心臟移植也可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。 隨著CA 患者壽命的延長(zhǎng),心律失常管理會(huì)顯得更為重要。 現(xiàn)存的疑問主要包括:CA 患者的房顫應(yīng)如何管理,采取節(jié)律控制還是心室率控制策略? 新型抗血栓藥DOAC與華法林抗凝孰優(yōu)孰劣? 哪些臨床指標(biāo)可預(yù)測(cè)致命性室性心律失常? CA 患者能否從ICD 中獲益?這些問題都需要通過更多的臨床研究來找到答案。

5 結(jié)論

CA 患者的心律失常管理復(fù)雜而且缺乏臨床數(shù)據(jù)。 CA 患者房顫發(fā)生率高,而且有較高的心腔內(nèi)血栓及體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn),臨床需要高度重視抗凝治療。 基于CA 患者特殊的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),節(jié)律控制策略可能更適合房顫患者,而對(duì)嚴(yán)格的心室率控制策略則需要慎重。 室性心律失常雖在CA 患者中常見,但I(xiàn)CD 并不一定能降低死亡率。 ATTRwt 患者中房室傳導(dǎo)阻滯最為常見,常需要植入起搏器治療,心臟再同步化治療可進(jìn)一步改善心功能不全癥狀。 而隨著CA 治療的進(jìn)步和患者的預(yù)后改善,心律失常的管理策略必然需要通過更進(jìn)一步的臨床研究不斷優(yōu)化。