體外膜肺氧合相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及防治策略

苗明月 張琳琳 周建新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100070)

體外膜肺氧合(extra corporeal membrane oxygenation, ECMO)是針對(duì)具有潛在可逆性心臟或呼吸衰竭等危重患者在采用傳統(tǒng)療法無(wú)效的情況下，對(duì)其提供呼吸和循環(huán)支持[1]。2002年至2012年美國(guó)患有嚴(yán)重心肺衰竭或心臟驟停的成年患者使用ECMO的人數(shù)增加了十倍以上[2]；2021年的一項(xiàng)研究[3]表明，韓國(guó)使用ECMO治療的比例從2005年的每10萬(wàn)人4例持續(xù)增加到2018年的每10萬(wàn)人67.4例，其中ECMO治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)或呼吸衰竭的比例從2005年至2008年的2.5%增至2016年至2018年的14.5%。自2009年甲型H1N1流感大流行以來(lái)，全世界實(shí)施ECMO的數(shù)量以及實(shí)施ECMO的單位都呈明顯增加趨勢(shì)[4]。近年來(lái)，ECMO已被用于越來(lái)越多的疾病，包括2019年新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)引起的嚴(yán)重呼吸或心力衰竭，有學(xué)者[5]強(qiáng)烈建議對(duì)繼發(fā)于COVID-19的嚴(yán)重肺損傷患者應(yīng)用ECMO。在這樣的趨勢(shì)背景下，ECMO相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥引起學(xué)者的更多關(guān)注，與之相關(guān)的研究逐漸增多，文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量也呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。本文主要從ECMO相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的流行病學(xué)、神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)、預(yù)防和處理策略三個(gè)方面來(lái)論述。

1 ECMO相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的流行病學(xué)

目前ECMO相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要表現(xiàn)為缺血性卒中、腦出血、癲癇、全腦缺血-缺血缺氧性腦病、腦死亡這5種類(lèi)型，其確切患病率目前尚不清楚。2018年的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6]介紹了ECMO相關(guān)腦損傷流行病學(xué)的情況，共納入44篇ECMO相關(guān)研究，納入的總病例數(shù)超過(guò)3萬(wàn)例，結(jié)果表明總體神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為13%, 除全腦缺血-缺血缺氧性腦病以及腦死亡這兩類(lèi)可能不一定是直接由ECMO所造成的腦損傷外，缺血性卒中、腦出血以及癲癇的發(fā)生率為9%。2020年的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]納入78項(xiàng)研究共計(jì)5萬(wàn)余例病例，27%的患者至少存在一種類(lèi)型的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中缺血缺氧性腦病占23%,17%為腦死亡，缺血性卒中、癲癇和腦出血的發(fā)生率分別為6%、6%、4%。

對(duì)不同患者應(yīng)用不同ECMO模式，所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥亦不相同。有研究[6]表明，與靜脈-靜脈體外肺膜氧合(venous venous extra corporeal membrane oxygenation, VV-ECMO)相比，靜脈-動(dòng)脈體外肺膜氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO)更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，VA-ECMO的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率是15%，而VV-ECMO為10%。2020年一項(xiàng)研究[8]證實(shí)在VA-ECMO和 VV-ECMO之間腦損傷的發(fā)生率存在差異，且 VA-ECMO的腦損傷發(fā)生率明顯高于VV-ECMO。

雖然現(xiàn)有研究之間報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率差異較大[9]，但可看出發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者的病死率明顯高于未發(fā)生者[83%(54%，100%)vs42% (24%,55%);P<0.001]。在不同類(lèi)型神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中，腦出血組患者病死率為96%、缺血性卒中組的病死率為84%。由此可見(jiàn)，一旦發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，尤其是腦出血和缺血性卒中，患者的病死率將明顯升高。這提示醫(yī)生應(yīng)高度重視ECMO過(guò)程中的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，尤其是腦出血和缺血性腦卒中，同時(shí)有必要更深入研究ECMO所致急性腦損傷的發(fā)生機(jī)制、時(shí)機(jī)和有效監(jiān)測(cè)方法。

ECMO后的高病死率主要是由ECMO后發(fā)生的腦損傷或潛在的難治性心肺功能不全引起的。各類(lèi)型中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，主要有高齡、女性、長(zhǎng)程機(jī)械通氣、應(yīng)用抗凝藥物、肌松藥物、低血糖及ECMO前心臟驟停、血小板減少癥等。 有研究[6]顯示全腦缺血-缺血缺氧性損傷可能不一定是和ECMO直接相關(guān)，在體外心肺復(fù)蘇術(shù)(external cardiopulmonary resuscitation, ECPR)應(yīng)用逐漸增加的背景下，全腦缺血缺氧性損傷可能與心搏驟停相關(guān)。一篇關(guān)于成人ECMO急性腦損傷的尸檢研究[10]也證實(shí)了這一觀點(diǎn),該研究共納入25例尸檢患者，其中22例應(yīng)用VA-ECMO、3例應(yīng)用VV-ECMO，應(yīng)用 VA-ECMO最常見(jiàn)的原因依次為心源性休克(59%)、心臟驟停(41%)， 其中68%的患者合并急性腦損傷。這表明，心源性休克和心搏驟停有可能是導(dǎo)致ECMO相關(guān)急性腦損傷的重要因素。

根據(jù)一項(xiàng)對(duì)4 522例VA-ECMO患者的研究[11]，年齡較大、使用肌松藥物、ECMO后合并低血糖及ECMO前心臟驟停均與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)。2018年有研究者[6]對(duì)ECMO相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，提示顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素有女性患者、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣和ECMO輔助、需要血液透析治療、血肌酐>2.6 mg/dL、應(yīng)用肝素、血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥；腦梗死的危險(xiǎn)因素為ECMO輔助前乳酸>10 mmol/L。如果VA-ECMO用于合并嚴(yán)重低氧型呼吸衰竭的患者，可能會(huì)出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)單側(cè)功能障礙進(jìn)而引起面部自主神經(jīng)障礙綜合征即丑角綜合征[12]，這是由于來(lái)自ECMO循環(huán)的逆行氧合血和來(lái)自體循環(huán)的順行脫氧血之間的競(jìng)爭(zhēng)性流動(dòng)，導(dǎo)致可能出現(xiàn)不同程度的缺氧[8]，進(jìn)而導(dǎo)致全腦的缺氧、誘發(fā)全腦缺血-缺血缺氧性腦損傷；同樣，VV-ECMO用于救治嚴(yán)重低氧血癥患者時(shí)，前期的低氧血癥可能會(huì)通過(guò)抑制一氧化氮等物質(zhì)損害神經(jīng)元凋亡，誘導(dǎo)神經(jīng)元的低再生潛力，進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷;在使用ECMO初期，如果患者存在高碳酸血癥，在快速糾正高碳酸血癥的情況下，由于CO2分壓的顯著降低進(jìn)而導(dǎo)致全腦血管收縮，引起腦血流的突然變化，從而導(dǎo)致全腦缺血缺氧性損傷[13]。

針對(duì)ECMO相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率、病死率、危險(xiǎn)因素等方面，均有許多報(bào)道[6-11]，但以上研究尚有一定的局限性，均尚未給出針對(duì)ECMO相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的流程，如是否需要每日中斷鎮(zhèn)靜、肌松藥物等，以及如何進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)估;目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估或監(jiān)測(cè)流程，例如對(duì)于常規(guī)神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī)、次數(shù)、方式的選擇等；尚未形成更加標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化的精細(xì)策略，這可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率低于臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。目前ECMO導(dǎo)致急性腦損傷的確切患病率尚不清楚，腦損傷的監(jiān)測(cè)通常被延遲[14]，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥被低估，這提醒醫(yī)生在今后的臨床實(shí)踐過(guò)程中以及研究中，對(duì)實(shí)施ECMO的患者應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)功能監(jiān)測(cè)及評(píng)估，進(jìn)而早期識(shí)別并盡早干預(yù)。

2 神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)

通過(guò)神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，這可能會(huì)影響早期干預(yù)并改善腦損傷患者的預(yù)后[15]；因此對(duì)于應(yīng)用ECMO的患者，應(yīng)該建立神經(jīng)功能標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測(cè)流程如實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化的鎮(zhèn)靜方案及客觀的鎮(zhèn)靜監(jiān)測(cè)[16]、規(guī)范神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查(包括對(duì)患者意識(shí)、肢體、腦干反射及病理征的評(píng)估)，對(duì)于出現(xiàn)昏迷的患者，要除外麻醉或者一些藥物的影響以及內(nèi)環(huán)境紊亂的干擾。近些年來(lái)針對(duì)ECMO患者無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)的研究主要集中在腦電監(jiān)測(cè)(electroencephalography, EEG)、經(jīng)顱超聲多普勒(transcranial doppler ultrasound, TCD)、無(wú)創(chuàng)腦氧飽和度監(jiān)測(cè)(near infrared spectroscopy, NIRS)、生物標(biāo)志物等[17]。

2.1 腦電監(jiān)測(cè)

2020年發(fā)表的一篇研究[18]顯示,早期的腦電圖監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)VA-ECMO相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率有幫助，在VA-ECMO早期進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)可預(yù)測(cè)短期結(jié)果。惡性腦電圖模式，如抑制、周期性放電抑制、爆發(fā)抑制等，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心臟驟停后患者不良神經(jīng)預(yù)后的有效指標(biāo)[19]。 Magalhaes等[18]發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，早期不連續(xù)和不活躍的腦電圖模式與28 d病死率增加有關(guān)。但也有研究[20]顯示，雖然集中腦電的特異性較好，但其敏感性不足，因此對(duì)于腦電監(jiān)測(cè)，如果是用于預(yù)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥造成的不良轉(zhuǎn)歸時(shí)，要結(jié)合其他參數(shù)，但是，必須指明的是，在ECMO過(guò)程中，癲癇亦有一定的發(fā)生率，當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物、肌松藥物后，臨床癥狀性癲癇可能被掩蓋，因此腦電監(jiān)測(cè)有助于診斷患者可能存在的癲癇或是無(wú)癥狀癲癇，且能夠指導(dǎo)醫(yī)生應(yīng)用抗癲癇藥物控制癲癇，進(jìn)一步改善患者轉(zhuǎn)歸[18]。因此對(duì)于應(yīng)用ECMO的患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腦電監(jiān)測(cè)。

2.2 經(jīng)顱超聲多普勒

近些年來(lái)，大家逐漸認(rèn)識(shí)到ECMO對(duì)患者腦血流的影響，TCD作為監(jiān)測(cè)腦血流變化的一種無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段，也逐漸被大家認(rèn)可[17, 21]。一項(xiàng)研究[22]表明TCD是診斷腦死亡的一種可靠工具。2020年發(fā)表的一項(xiàng)描述性研究[23]前瞻性地納入接受TCD的機(jī)械循環(huán)輔助裝置患者，包括應(yīng)用ECMO的患者，研究顯示，應(yīng)用TCD監(jiān)測(cè)患者腦血流的明顯變化是可行的，并且具有可重復(fù)性。

兒童方面的相關(guān)TCD監(jiān)測(cè)研究也在開(kāi)展，在ECMO尤其是VA-ECMO使用過(guò)程中，對(duì)腦血流的監(jiān)測(cè)更加必要。2019年的一項(xiàng)隊(duì)列研究[24]提示，在眾多的TCD的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，搏動(dòng)指數(shù)的增加可能是ECMO對(duì)嬰兒缺血性損傷的標(biāo)志，也應(yīng)該引起醫(yī)生的注意?？傊?，在ECMO過(guò)程中對(duì)腦血流的監(jiān)測(cè)，TCD已經(jīng)是非常經(jīng)典的一種無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段。

2.3 無(wú)創(chuàng)腦氧飽和度監(jiān)測(cè)

近些年來(lái)，NIRS在重癥監(jiān)護(hù)病房中引起普遍重視，并且NIRS監(jiān)測(cè)在心臟手術(shù)體外循環(huán)過(guò)程中幾乎已成為常規(guī)監(jiān)測(cè)[25]，通過(guò)NIRS監(jiān)測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)腦氧飽和度的變化[15]。2018年的一項(xiàng)前瞻性研究[26]表明在接受ECMO的患者中，急性腦損傷與NIRS監(jiān)測(cè)記錄的去飽和作用頻率、持續(xù)時(shí)間和壓力有關(guān)，并且監(jiān)測(cè)到隨著患者腦氧飽和度下降，出現(xiàn)急性腦損傷的比例逐漸增高。這提示腦氧飽和度是未來(lái)ECMO療法研究中的一個(gè)有前途的指標(biāo)，值得進(jìn)一步驗(yàn)證。同樣在另外一項(xiàng)應(yīng)用NIRS的研究[27]中，對(duì)于腦死亡以及一側(cè)腦梗死的患者，兩側(cè)腦氧飽和度的差值明顯增加時(shí)高度提示患者存在一側(cè)腦損傷，說(shuō)明在ECMO尤其是VA-ECMO過(guò)程中，腦氧飽和度的監(jiān)測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)患者可能出現(xiàn)腦損傷的情況。在兒童的研究[28]中也得出了類(lèi)似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腦氧飽和度降低與近期不良神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸有一定的相關(guān)性。

2.4 生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物也是無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)中常用的一種手段，非ECMO所致的腦損傷中也發(fā)現(xiàn)了一些特異性的生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物是腦組織中存在的一些特征性物質(zhì)，由于血-腦脊液屏障的破壞進(jìn)入了外周血，使外周血中該物質(zhì)濃度升高，而這些物質(zhì)的濃度在一定程度上標(biāo)志著腦損傷的嚴(yán)重程度[29-30]。但是對(duì)于ECMO過(guò)程中的生物標(biāo)志物，單一生物標(biāo)志物的研究通常沒(méi)有得到較好的研究結(jié)果，因?yàn)镋CMO對(duì)血液、血細(xì)胞的破壞也可能影響到對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。2015年的一項(xiàng)研究[31]針對(duì)6種腦損傷相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行綜合研究，把腦損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的蛋白聯(lián)合在一起進(jìn)行綜合評(píng)估，進(jìn)而提高預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)功能轉(zhuǎn)歸的靈敏度和特異度。

雖然以上無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段都還是一些初步研究，但總而言之，建立規(guī)范化的無(wú)創(chuàng)多模式神經(jīng)監(jiān)測(cè)流程有助于腦損傷的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)予以適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，進(jìn)而幫助改善患者預(yù)后。

3 預(yù)防和處理策略

雖然眾多關(guān)于危險(xiǎn)因素的研究[6,8,10-13]都能夠發(fā)現(xiàn)對(duì)于ECMO相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的一些危險(xiǎn)因素，但其中可控制的、可人為干預(yù)的危險(xiǎn)因素并不多。有研究[6]顯示pH降低、低氧血癥及凝血障礙等危險(xiǎn)因素與急性腦損傷有關(guān)。2020年的一項(xiàng)研究[32]旨在確定接受VA-ECMO的患者中缺血性卒中和腦出血的可干預(yù)和不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，對(duì)于缺血性卒中，可干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括在應(yīng)用ECMO的最初24 h內(nèi)，是否有高氧的情況存在以及ECMO管路是否出現(xiàn)故障；但對(duì)于腦出血患者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。

對(duì)于在ECMO過(guò)程中發(fā)生腦損傷的患者，目前的處理方法主要依靠?jī)?nèi)科手段。在ECMO過(guò)程中，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜是一項(xiàng)必要的治療措施，但目前針對(duì)ECMO過(guò)程中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的選擇缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，芬太尼的清除率高，可能是ECMO過(guò)程中鎮(zhèn)痛的首選藥物[33]，而嗎啡可能是更好的選擇。對(duì)于鎮(zhèn)靜藥物的選擇，目前常用的丙泊酚和右美托嘧啶，由于它們具有高脂溶性和蛋白結(jié)合率，并不太適合于在ECMO過(guò)程中應(yīng)用，而咪達(dá)唑侖雖然可能與患者譫妄有一定相關(guān)性，但對(duì)于應(yīng)用ECMO的患者，可能咪達(dá)唑侖是更加被推薦的一種選擇[34]。

總之，ECMO并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是導(dǎo)致嚴(yán)重不良轉(zhuǎn)歸的重要危險(xiǎn)因素，在臨床實(shí)際的處理過(guò)程中，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果患者在ECMO過(guò)程中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，對(duì)患者而言將是災(zāi)難性的打擊。因此，有必要建立程序化的神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)估和監(jiān)測(cè)，對(duì)ECMO相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥能夠盡早識(shí)別、及時(shí)處理，目前對(duì)其尚無(wú)準(zhǔn)確的、標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)測(cè)、評(píng)估及防治流程，這或許將是今后的研究重點(diǎn)。