補體系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生機制中的研究進展

于洋洋綜述 張宗峰審校

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMs)是一種慢性炎性疾病，由于缺乏明確的檢查手段和生物標志物，目前診斷僅依靠腹腔鏡探查等有創(chuàng)操作，因此常常延誤診斷[1-2]。補體系統(tǒng)在EMs中經(jīng)常發(fā)生改變，且與疾病的早期階段相關(guān)[3]。補體系統(tǒng)是參與腹膜中異位內(nèi)膜清除與炎性反應(yīng)最重要的免疫機制之一[4]?，F(xiàn)總結(jié)EMs中補體系統(tǒng)的研究進展，為補體系統(tǒng)作為EMs的潛在治療靶點提供新思路。

1 EMs概述

EMs是一種常見的婦科雌激素依賴性疾病，其特點為子宮內(nèi)膜組織在子宮體外的部位生長、浸潤、種植而產(chǎn)生痛經(jīng)、不孕、性交痛等臨床癥狀[1]，累及10%～15%的育齡婦女和高達60%的不孕婦女。雖然EMs的發(fā)病機制尚不清楚，有很多關(guān)于EMs發(fā)病機制的學(xué)說，傳統(tǒng)學(xué)說包括“經(jīng)血逆行學(xué)說”“體腔上皮化生學(xué)說”“淋巴和靜脈播散學(xué)說”等，其中Sampson在20世紀20年代提出的經(jīng)血逆行學(xué)說是EMs發(fā)生發(fā)展過程中最為人接受的學(xué)說。現(xiàn)在認為月經(jīng)期子宮內(nèi)膜逆流是一個普遍現(xiàn)象，但由異位內(nèi)膜種植引起的EMs僅占10%～15%，可見該理論無法完全解釋EMs的起源及進展。有研究表明，月經(jīng)過程中脫落的子宮內(nèi)膜逆行轉(zhuǎn)移到異位部位很大程度是由于免疫功能障礙、腹膜環(huán)境改變、逆行運輸?shù)淖訉m內(nèi)膜清除減少[2, 5]。隨著大批學(xué)者不斷進行基礎(chǔ)和臨床的深入研究，近年來國內(nèi)學(xué)者提出“在位內(nèi)膜決定論”，并發(fā)現(xiàn)EMs發(fā)生與干細胞、血管形成、內(nèi)分泌及免疫等因素密切相關(guān)，對于上述傳統(tǒng)學(xué)說進行了重大補充及發(fā)展。EMs病變廣泛、形態(tài)多樣, 雖為良性病變，但具有侵襲和復(fù)發(fā)的特點, 被視為“良性癌”，如今更多稱之為“慢性病”或“可管理的疾病”。其治療方法從根治性的手術(shù)逐漸轉(zhuǎn)變到“緩解疼痛, 改善生育, 綜合治療, 長期管理”的治療理念。20%的EMs患者手術(shù)后在2年內(nèi)復(fù)發(fā), 5年復(fù)發(fā)率為40%～50%，術(shù)后治療的選擇非常重要，需要長期管理以提高患者的生活質(zhì)量，解決不同年齡階段最主要的臨床問題是臨床治療的終極目標[6]。

2 補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)是一種由50多種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成，包括補體固有成分(如 C1～C9)、補體受體(如 CR1、C3bR)和補體調(diào)節(jié)蛋白(如 CFB、CFH)，具有多種調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，一般存在于血清、組織液和細胞膜表面。體內(nèi)許多不同組織細胞均可合成補體蛋白，包括肝細胞、角質(zhì)形成細胞等，特別在炎性反應(yīng)部位中，補體主要由巨噬細胞產(chǎn)生，不同補體成分的主要合成部位各不相同[7]。補體蛋白(如C1qrs、甘露糖結(jié)合凝集素、P因子)通過結(jié)合特定分子如抗原—抗體復(fù)合物、病原體表面甘露糖殘基、病原體表面多糖，從而啟動補體蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)。經(jīng)典途徑、凝集素(mannose-binding lectin,MBL)途徑和旁路途徑是補體系統(tǒng)3種主要激活途徑[8]，均具有共同的終末途徑。補體激活途徑可分為4個主要步驟，即補體激活、C3 轉(zhuǎn)化酶形成、C5 轉(zhuǎn)化酶生成和膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)組裝[9]。其中涉及到蛋白質(zhì)裂解成激活的C3a和C5a亞單位，這2個亞單位在促炎反應(yīng)和免疫細胞的招募中起著重要作用。C3b裂解產(chǎn)物可以附著在病原體上，通過免疫細胞上的C3b受體標記它們的吸收和降解(吞噬作用)。病原體的清除也可以由C5b片段介導(dǎo)，C5b片段形成MAC的一部分，插入靶細胞膜，導(dǎo)致孔隙形成和溶解[9-11]。此外，膜結(jié)合性補體調(diào)節(jié)蛋白及可溶性補體調(diào)節(jié)蛋白通過對補體級聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性及MAC組裝等關(guān)鍵步驟進行精密調(diào)控，以調(diào)節(jié)特定免疫效應(yīng)及反應(yīng)強度，使宿主細胞免遭補體系統(tǒng)的破壞。補體系統(tǒng)除了MAC產(chǎn)生的細胞毒作用，還能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的其他作用，包括調(diào)理作用、炎性介質(zhì)作用、免疫黏附等作用。補體系統(tǒng)是先天性免疫的組成部分，將先天性免疫與適應(yīng)性免疫緊密聯(lián)系在一起，通過其調(diào)理作用參與特異性體液免疫應(yīng)答；同時補體系統(tǒng)與機體內(nèi)凝血系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)存在密切聯(lián)系：(1)4個系統(tǒng)均通過絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用；(2)一個系統(tǒng)的活化可對另一系統(tǒng)產(chǎn)生影響。補體系統(tǒng)通過與這些系統(tǒng)相互作用，與TNF-α、IL-6等細胞因子相互協(xié)同或制約，形成復(fù)雜的炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，擴大并加重炎性反應(yīng)，參與多種炎性反應(yīng)性疾病[11-12]。目前某些研究表明，補體系統(tǒng)在EMs病理生理中有重要作用。然而，此類研究數(shù)量較少，具體意見存在分歧[10, 12]。

3 補體系統(tǒng)各成分與EMs發(fā)生的關(guān)系

3.1 C1 Sikora等[13]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定了早期[美國生殖醫(yī)學(xué)會(r-ASRM) Ⅰ、Ⅱ期]EMs患者35例、晚期(Ⅲ、Ⅳ期)EMs患者25例、非EMs患者20例腹腔液中C1q和C1INH濃度，發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中C1q和C1INH水平明顯高于非EMs患者，早期EMs患者高于晚期EMs患者。此外計算了 C1q 和 C1INH的濃度比，與對照組相比，EMs組腹腔液中 C1q/C1INH 比值顯著升高，且早期EMs高于晚期EMs。C1q是啟動補體系統(tǒng)經(jīng)典激活途徑的第一個因素?，F(xiàn)有研究證明，C1q可以在其他疾病中發(fā)揮重要作用，包括自身免疫性疾病。需要免疫復(fù)合物的抗體IgM、IgG來啟動C1復(fù)合物的激活。最近，研究報道了EMs患者表現(xiàn)出B細胞活化和全身抗體產(chǎn)生增加。免疫球蛋白和異位子宮內(nèi)膜細胞的復(fù)合物可能在EMs中激活補體經(jīng)典途徑起作用，尤其是在疾病的早期階段?？紤]到 C1INH 是抑制補體經(jīng)典激活途徑必需的起始方式，EMs中發(fā)現(xiàn)了較高濃度的C1INH表明可能存在抑制補體激活和影響C1INH分泌的附加因素。據(jù)報道[4]，C1S、C1QA、從GEO數(shù)據(jù)庫收集的3個微陣列數(shù)據(jù)集利用GO分析、Hallmark途徑富集分析、蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析和基因共表達相關(guān)分析等一系列生物信息學(xué)技術(shù)對Hub基因進行鑒定，用RT-PCR和Western-blot驗證了EMs組C1S、C1QA、C1R在mRNA和蛋白水平較非EMs組表達上調(diào)，同時補體C1S、C1QA、C1R與組織因子(tissue factor, TF)呈正相關(guān)。眾所周知，TF可與凝血Ⅶ-a因子結(jié)合，參與外源性凝血途徑，因此猜測TF可能是EMS中補體與凝血之間的橋梁紐帶，表明補體C1S、C1QA、C1R具有較好的凝血途徑相關(guān)性和EMs相關(guān)性。有2種機制可以解釋這種關(guān)聯(lián)：(1)MAC錨定在細胞表面時，MAC可以刺激蛋白二硫鍵異構(gòu)酶的氧化來上調(diào)TF活性；(2)MAC可通過結(jié)合在內(nèi)皮細胞或血小板表面誘導(dǎo)膜翻轉(zhuǎn)暴露磷脂酰絲氨酸促進凝血酶原復(fù)合物[因子Ⅴa/因子Ⅹa/凝血酶原(Ⅱ)]和凝血酶(Ⅱa)的生成來增強血小板促凝血反應(yīng)。另外激活的血小板還可以被招募到病變部位，并產(chǎn)生TGF- β以促進EMs的發(fā)展[14]。

3.2 C3 補體C3是目前研究最多的補體蛋白。以往研究表明，C3存在于大多數(shù)EMs患者的子宮內(nèi)膜中[15]。其他研究在此基礎(chǔ)上更進一步，發(fā)現(xiàn)EMs患者的血清C3水平顯著高于非EMs患者[4, 16]。不僅在異位生長的子宮內(nèi)膜中可以檢測到異常的C3水平，EMs在位內(nèi)膜的代謝同樣也受到異位內(nèi)膜的影響，有研究比較12例經(jīng)腹腔鏡檢查證實EMs患者在位和異位內(nèi)膜組織中C3基因的表達，發(fā)現(xiàn)C3 mRNA水平及蛋白水平在異位腺體中的表達明顯高于在位腺體[17]。有研究采用放射免疫分析法發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜中以月經(jīng)周期依賴的方式產(chǎn)生C3，分泌期大于增殖期，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞分泌補體C3的能力明顯高于相應(yīng)的上皮細胞[12]。另有研究采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法比較EMs組82例與非EMs組30例腹腔液和血清中iC3b、C3c水平，發(fā)現(xiàn)EMs組腹腔液和血清C3c水平均高于非EMs組，而iC3b則有相反的趨勢。研究還發(fā)現(xiàn)，EMs組血清C3c水平高于腹腔液，血清iC3b水平低于腹腔液。血清和腹腔液中iC3b水平比較，早期(r-ASRMⅠ～Ⅱ期)EMs患者的濃度均高于晚期(r-ASRM Ⅲ～Ⅳ期)EMs患者[18]。iC3b和C3c均是補體C3在因子Ⅰ的蛋白水解影響下產(chǎn)生的衍生物，已有文獻表明，C3b和iC3b均具有胚胎營養(yǎng)作用，所以EMs患者腹腔液中發(fā)現(xiàn)iC3b降低可能導(dǎo)致不育。一項研究用C3基因敲除小鼠和野生型小鼠構(gòu)建EMs模型，3周后解剖發(fā)現(xiàn)野生型EMs小鼠產(chǎn)生的腹膜異位囊腫數(shù)量更多，且分離的腹膜沖洗液呈現(xiàn)更多脫顆粒肥大細胞。將正常子宮內(nèi)膜細胞與肥大細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)使用EMs的腹腔液刺激肥大細胞引起正常子宮內(nèi)膜細胞C3 mRNA表達水平增多，EMs的腹腔液與阻斷性單克隆抗C3a抗體預(yù)孵育完全消除了EMs的腹腔液刺激影響，使C3水平達到靜息值，另外發(fā)現(xiàn)TNF-α刺激共培養(yǎng)細胞與EMs的腹腔液刺激共培養(yǎng)細胞產(chǎn)生C3水平相當，從而猜測C3a參與MCs和EM細胞之間的炎性反應(yīng)存在自動放大環(huán)[15]。由EMs演變而來的卵巢透明細胞癌 (ovarian clear cell carcinoma, OCCC)早期(FIGO分期Ⅰ和Ⅱ期)和晚期(FIGO分期Ⅲ和Ⅳ期)的免疫發(fā)病機制中，基于從GEO數(shù)據(jù)庫下載的5 917個基因中選擇差異基因進行GO分析發(fā)現(xiàn)，補體旁路途徑可能是OCCC各期致癌的最主要的二元性免疫紊亂途徑，且在促進和抑制OCCC進展方面發(fā)揮雙重作用；并發(fā)現(xiàn)7個與補體系統(tǒng)相關(guān)的差異基因CFP、VSIG4、C9、C8B、C7、C3和C5，免疫組織化學(xué)分析顯示，OCCC患者C3a、C5a表達水平高于對照組，進而推測補體系統(tǒng)可通過PI3K/AKT途徑激活C3aR和C5aR促進腫瘤生長，敲除或沉默PI3K或AKT基因減少腫瘤細胞增殖、生長，從而消除C3aR和C5aR刺激的影響[19-20]。Anastasiu等[21]提出C3可作為EMs的潛在生物標志物，原因是采用二維凝膠分析方法及質(zhì)譜法篩選出EMs患者的血清白蛋白和補體C3前體的蛋白表達水平顯著高于對照組，采用ELISA法比較EMs組及對照組血清中鋅-α2-糖蛋白表達，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)特異度為100%、敏感度為69.4%，可作為EMs一種新的無創(chuàng)診斷檢測方法。上述研究表明，EMs中異位子宮內(nèi)膜組織分泌C3高于在位內(nèi)膜組織，且EMs患者的C3基因表達高于無EMs患者，因此C3及其裂解組分可能是EMs的潛在生物標志物和可能的靶向藥物靶點。

3.3 C4 C4和EMs之間的關(guān)系存在爭議。研究表明，EMs患者血清和腹腔液中的C4水平高于無EMs患者，還發(fā)現(xiàn)晚期EMs患者體內(nèi)C4水平高于早期EMs患者[18]。另有研究采用NanoString技術(shù)檢測分泌期EMs組的異位內(nèi)膜組織、在位內(nèi)膜組織與分泌期對照組基因差異表達，表明EMs組異位子宮內(nèi)膜組織、在位內(nèi)膜組織C4A/B的基因表達水平高于對照組[22]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在EMs患者和非EMs患者中沒有發(fā)現(xiàn)血清C4水平存在統(tǒng)計學(xué)差異[23]。亦有報道發(fā)現(xiàn)，卵泡期EMs組血清C4水平低于卵泡期對照組[24]。通過二維凝膠電泳評估腹膜EMs、卵巢EMs 和非EMs婦女腹腔液中C4a的表達水平，結(jié)果顯示，腹膜EMs和卵巢EMs婦女C4a表達下調(diào)[25]。結(jié)合以上文獻，C4及其裂解組分與EMs關(guān)系暫不明確，有文獻表明，EMs中補體系統(tǒng)變化與月經(jīng)周期、EMs分期等因素有關(guān)，上述研究納入對象較少、對照組差異較大、研究方法不同、EMs分期及月經(jīng)周期分期未清楚區(qū)分，有待進一步研究C4及其裂解組分與EMs關(guān)系。

3.4 C5 C5作為一種補體蛋白在炎性反應(yīng)和細胞殺傷中起到了不可或缺的作用，這有賴于其他補體蛋白，例如C3、C4等裂解產(chǎn)物組合而成的C5轉(zhuǎn)化酶。這種蛋白酶將C5降解為C5a和C5b。C5a游離于液相，是重要的炎性介質(zhì)，能夠刺激腹膜肥大細胞和巨噬細胞產(chǎn)生組胺或細胞因子等介質(zhì)，進而增加子宮內(nèi)膜血管通透性，導(dǎo)致炎性反應(yīng)和疼痛。C5b可與C6穩(wěn)定結(jié)合隨之形成MAC。Aslan等[26]研究采用RT-PCR方法將EMs患者中異位子宮內(nèi)膜組織和在位子宮內(nèi)膜組織相比較，發(fā)現(xiàn)C5基因上調(diào)最為顯著達173倍。另外，Ahn等[22]研究發(fā)現(xiàn)也驗證了C5基因在EMs組異位內(nèi)膜組織表達高于對照組。上述研究表明，C5基因與EMs存在一定關(guān)聯(lián)，可能在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

3.5 C7 Ahn等[22]比較EMs組異位子宮內(nèi)膜組織和對照組中C7基因的表達，發(fā)現(xiàn)C7在異位組織中過表達。有研究利用全面的免疫基因組分析在EMs患者及EMs相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer, EAOC)患者中表明，C7基因的表達較無EMs的患者顯著增高，利用具有Kras和Pten基因條件性突變的三重轉(zhuǎn)基因MUC1/Kras/Pten小鼠建立了一個新的原代卵巢表面上皮來源的小鼠卵巢癌細胞系(MKPOSE)，證實了Kras和Pten腫瘤驅(qū)動通路的激活導(dǎo)致上皮細胞C7的上調(diào)從而促進細胞增殖，敲除C7或者加入抑制Kras和PI3K通路的抑制劑(AZD6422或BEZ235) ，細胞的增殖都受到明顯的抑制，敲除C7與任何一種抑制劑聯(lián)合使用均表現(xiàn)出額外的抑制作用。首次揭示了腫瘤起始事件與補體免疫監(jiān)視之間的聯(lián)系，并指出這一途徑是EAOC診斷、治療和早期預(yù)防的潛在靶點[27]。

3.6 MAC 以往研究表明，EMs組腹腔液和血清MAC水平均高于非EMs組，EMs晚期患者血清MAC濃度升高尤為明顯，并發(fā)現(xiàn)EMs組腹腔液和血清MAC濃度之間在統(tǒng)計學(xué)上呈正相關(guān)(r=0.74,P<0.01)[18]。MAC與S蛋白(卵黃連蛋白)的復(fù)合物是末端補體復(fù)合物的非溶解形式，不能結(jié)合到細胞表面，因此不能溶解細胞膜并導(dǎo)致細胞死亡。EMs患者中較高水平的MAC可能是防止細胞死亡和促進腹膜腔異位內(nèi)膜細胞存活的因素之一。然而一項研究采用ELISA法得出EMs組與非EMs組腹腔液中MAC的濃度不存在明顯差異[28]。上述研究結(jié)果存在差異，可能與研究人員例數(shù)、患者人群不同有關(guān)，因此MAC與EMs之間關(guān)系尚需更深入研究。

C6作為MAC的重要組成部分，其介導(dǎo)了調(diào)理反應(yīng)。Karadadas等[29]選擇71例采取術(shù)前1天、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天外周血血清的EMs患者，與77例只采取1次外周血血清的對照組使用ELISA法檢測，發(fā)現(xiàn)早期(r-ASRMⅠ～Ⅱ期)EMs患者血清C6蛋白水平明顯高于對照組，并發(fā)現(xiàn)一組術(shù)前平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)水平高的EMs患者(n=29)，其C3a和C6水平在所有測量時間點均顯著高于對照組，表明補體途徑和MPV之間可能存在干擾，并且兩者之間干擾可能參與了EMs的發(fā)生。上述結(jié)果表明，MAC活性在EMs疾病發(fā)生階段可能非?；钴S，可猜想其一定程度上介導(dǎo)了EMs的發(fā)生發(fā)展過程。

3.7 MBL MBL與EMs的關(guān)系存在爭議。有研究表明[30]，采用ELISA法測定EMs組與對照組血清MBL的濃度，得出EMs組血清MBL濃度與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但Sikora等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EMs組腹腔液中MBL濃度明顯高于非EMs組，特別是EMs早期階段的濃度高于晚期階段，且EMs組的 MBL/C1INH 比值顯著低于對照組，早期EMs患者MBL/C1INH 比值顯著高于晚期EMs。然而EMs組腹腔液中C1q/C1INH 比值顯著高于對照組，同樣觀察到早期EMs高于晚期EMs，C1q/C1INH和MBL/C1INH比值差異，可能意味著在這些患者中有一條更活躍的經(jīng)典路徑。無論哪種方式，這2個比例的異常都可能導(dǎo)致EMs患者腹腔免疫穩(wěn)態(tài)的破壞。2項研究結(jié)果不同可能與測試樣本不同有關(guān)，免疫系統(tǒng)的最大變化局限在腹腔內(nèi)，因此外周血液的變化可能無法檢測到。MBL途徑在EMs疾病發(fā)生發(fā)展中的作用存疑，仍需進一步研究。

3.8 其他蛋白質(zhì) Ahn等[22]對其他補體蛋白的基因表達進行了研究，C2、C8A、CFB、CFH和CFI在EMs的異位子宮內(nèi)膜中的表達高于對照組，相反C4BPA在異位子宮內(nèi)膜中的表達低于對照組。有報道比較EMs、EAOC和正常子宮內(nèi)膜患者的基因表達模式，發(fā)現(xiàn)在EMs、EAOC患者中CFB、CFD和CFH基因過度表達，而MASP-1基因的表達下調(diào)[27]。這些研究提供了EMs的補體分子特征，且說明了補體系統(tǒng)是EAOC中最顯著的免疫調(diào)節(jié)失調(diào)途徑。重要的是，補體在漿液性卵巢癌中不是最重要的途徑，進一步表明卵巢癌組織類型之間的異質(zhì)性，提示補體參與可能是EAOC的特征。未來這些補體分子也可能作為治療EMs和EAOC的潛在藥物靶點。

4 補體免疫治療EMs的可能性

現(xiàn)今對于EMs的治療方案主要為外科手術(shù)及藥物治療。外科手術(shù)已被證明可以減輕一部分患者慢性盆腔疼痛，手術(shù)旨在徹底移除子宮內(nèi)膜異位組織和解除粘連，但手術(shù)治療效果受到外科醫(yī)生手術(shù)熟練度影響。激素治療旨在抑制全身或局部雌激素水平，從而抑制子宮內(nèi)膜異位組織增殖和EMs慢性炎性反應(yīng)進展?？诜茉兴?、聯(lián)合或單獨服用孕激素，作為一線治療藥物，廣泛用于治療痛經(jīng)或慢性盆腔疼痛(無論是否合并EMs)。但是目前所有的EMs治療方法均為抑制性療法，而非根治性療法。近年來人們將目光投向免疫療法[10, 31]。

EMs患者中普遍存在補體系統(tǒng)的異常激活，抑制補體系統(tǒng)可能是治療EMs的一種新方法。目前還沒有直接作用于補體系統(tǒng)的治療靶點，現(xiàn)今已有許多針對補體的選擇性抑制劑用于治療遺傳性血管水腫、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等多種疾病[32-34]。

Eulizumab是一種C5靶向藥物，已被用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥、全身性重癥肌無力和視神經(jīng)脊髓炎，同時對于新型冠狀病毒治療和疫苗研發(fā)提供了一些新思路[9]，其在EMs的治療中可能是有前景的。盡管在C5水平阻斷補體激活可能會使C3激活(如C3a的形成)的所有效應(yīng)暴露出來，而C3a的形成是EMs發(fā)病機制中的關(guān)鍵一步。AMY-101已被安全和成功地用于治療1例新冠肺炎所致的嚴重急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[35]，它(和其他C3抑制劑)能夠阻斷C3的激活，可能是未來治療EMs的新興藥物[34]。補體C3抑制劑用于EMs的治療有2個潛在優(yōu)勢：(1)從炎性反應(yīng)信號級聯(lián)的開始就阻斷了在EMs發(fā)病機制中起重要作用的炎性反應(yīng)信號；(2)較低的iC3b產(chǎn)生將更少抑制自然殺傷細胞(natural killer cell, NK細胞)的細胞毒活性。EMs患者NK細胞的細胞毒活性降低與EMs的嚴重程度有關(guān)。補體免疫治療可部分阻斷或顯著減少C5a和C3a誘導(dǎo)的巨噬細胞和肥大細胞在子宮內(nèi)膜異位微環(huán)境中的激活。巨噬細胞是EMs發(fā)病機制中的主要免疫細胞[36]，EMs患者的病灶中M2巨噬細胞占主導(dǎo)地位，M2巨噬細胞會促進EMs患者異位子宮內(nèi)膜細胞的增殖和血管生成。MC可能參與了EM的發(fā)展和進化，與EMs粘連和纖維化有很強的相關(guān)性。EMs患者腹腔液中高水平的C1q可誘導(dǎo)組織巨噬細胞向M2表型分化，從而促進EMs中的血管生成。因此，一種能夠特異性阻斷C1q的抑制劑在EMs治療中可能很有意義[37]。

5 小結(jié)

EMs是導(dǎo)致不孕的常見慢性婦科疾病，給患者帶來了沉重的身體負擔(dān)、經(jīng)濟負擔(dān)及社會心理負擔(dān)。補體系統(tǒng)主要通過抗原—抗體結(jié)合的經(jīng)典途徑，將先天性免疫與適應(yīng)性免疫相聯(lián)結(jié),參與外源性及內(nèi)源性凝血途徑變化，與TNF-α、IL-6等多種細胞因子及PI3K/AKT等各種信號通路相互協(xié)同或制約，從而激活更多脫顆粒肥大細胞與巨噬細胞分化,抑制NK細胞的細胞毒活性，從而形成復(fù)雜的炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，擴大并加重炎性反應(yīng)，參與了EMs發(fā)生發(fā)展的生理病理過程，進而造成慢性疼痛、不孕等癥狀。補體系統(tǒng)也是EAOC中最重要免疫途徑，有潛在特異性，抑制補體系統(tǒng)可以抑制腫瘤細胞增殖和卵巢癌進展。但目前的實驗結(jié)果均是在體外細胞或者動物模型上實現(xiàn)，沒有人體相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，且發(fā)展機制尚不完善，需更多實驗研究完善其分子機制，了解其與EMs中如巨噬細胞等其他免疫細胞的調(diào)節(jié)關(guān)系。目前，藥物和手術(shù)是治療EMs的主要選擇。然而，考慮到藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)和手術(shù)后高復(fù)發(fā)率，從其他方面尋找治療 EMs 的方法迫在眉睫。而針對補體的選擇性抑制劑可能是不會抑制生殖功能的新型治療方式。雖然尚不清楚補體的選擇性抑制應(yīng)用于臨床時治療效果及預(yù)后如何，但是這種新型靶向藥物確實在治療EMs上帶來希望，未來的研究可以集中在尋找更多與此類似的治療EMs的新藥物靶點。