血府逐瘀湯對心血管疾病的臨床作用及機(jī)制研究

孟繁甦，曾建峰，吳漢輝，賴海標(biāo)，5*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院 賴海標(biāo)醫(yī)學(xué)經(jīng)方工作室，廣東 中山 528400；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 中山 528400；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，廣東 中山 528400；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院 超聲科，廣東 中山 528400；5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院，廣東 中山 528400)

血府逐瘀湯是活血化瘀代表方劑，出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，主治“頭痛，胸痛，胸不任物，胸任重物，天亮出汗，食自胸右下，心里熱，瞀悶，急躁，夜睡夢多，呃逆，飲水即嗆，不眠，小兒夜啼，心跳心慌，夜不安，俗言肝氣病，干嘔，晚發(fā)一陣熱”。血府逐瘀湯由桃仁四錢(12 g)，紅花三錢(9 g)，當(dāng)歸三錢(9 g)，生地三錢(9 g)，川芎一錢半(4.5 g)，赤芍二錢(6 g)，牛膝三錢(9 g)，桔梗一錢半(4.5 g)，柴胡一錢(3 g)，枳殼二錢(6 g)，甘草二錢(6 g)組成。實(shí)由四逆散合桃紅四物湯加桔梗、牛膝組成。四逆散具有調(diào)和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾作用，出自《傷寒論·少陰病篇》。桃紅四物湯由熟地15 g，當(dāng)歸15 g，白芍10 g，川芎8 g，桃仁9 g，紅花6 g組成，具有養(yǎng)血、祛瘀的作用，出自《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門·先期證治》。血府逐瘀湯證實(shí)為四逆散、桃紅四物湯證，加桔梗開提肺氣，牛膝引血下行，調(diào)暢氣機(jī)，使得氣血運(yùn)行通暢?，F(xiàn)代藥理研究證明，血府逐瘀湯對血液流變學(xué)、微循環(huán)、免疫功能、保護(hù)心肌細(xì)胞、凋亡等都有作用，尤其對心血管、內(nèi)分泌等疾病作用明顯。本文綜述血府逐瘀湯對心血管疾病的治療，并歸納其藥理作用機(jī)制，為臨床提供參考。

1 血府逐瘀湯在常見心血管疾病中的應(yīng)用

1.1 血府逐瘀湯對高血壓病的治療

王麗穎等[1]使用文本挖掘技術(shù)探索高血壓病常見中醫(yī)證候及常用方劑。通過在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索高血壓相關(guān)文獻(xiàn)，利用專有的文本工具進(jìn)行信息提取，通過對文獻(xiàn)分析，探索高血壓病的中醫(yī)證候分類及臨床方藥使用情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病常見證候排在前5位的為肝陽上亢證、陰虛陽亢證、陰陽兩虛證、肝腎陰虛證、肝火亢盛證，血府逐瘀湯是治療高血壓病常見方劑之一。通過分析陳可冀老師治療高血壓患者的數(shù)據(jù)庫，其中痰瘀互結(jié)證是常見類型，血府逐瘀湯也是陳老師的常用方之一[2]。李志偉等[3]觀察血府逐瘀湯治療瘀血阻絡(luò)型高血壓病的臨床療效，與苯磺酸左旋氨氯地平片比較，瘀血阻絡(luò)型高血壓患者服用血府逐瘀湯后，患者血壓控制理想。邢慶盛[4]合用血府逐瘀湯治療高血壓患者，對照組采用多種西藥降壓，結(jié)果顯示中藥降壓效果確切。

1.2 血府逐瘀湯對冠心病的治療

莫铘等[5]分析了血府逐瘀湯治療冠心病心絞痛的臨床療效，通過觀察比較兩組患者臨床療效、治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞剛性指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞變性指數(shù))及心絞痛發(fā)生情況，結(jié)果提示血府逐瘀湯治療冠心病心絞痛的臨床療效確切，可有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)，降低心絞痛發(fā)生率。劉紅等[6]探討了血府逐瘀湯治療冠心病介入術(shù)后心絞痛的療效，通過選取PCI術(shù)后心絞痛患者，分析臨床療效、治療前后發(fā)作心絞痛時(shí)的平均持續(xù)時(shí)間及發(fā)生頻率、治療前后相關(guān)血液流變學(xué)的指標(biāo)水平變化，結(jié)果提示冠心病PCI術(shù)后并發(fā)心絞痛患者應(yīng)用血府逐瘀湯，可顯著提高臨床療效，同時(shí)還可以減少發(fā)作心絞痛時(shí)的持續(xù)時(shí)間及發(fā)生頻率，降低患者各項(xiàng)相關(guān)血液流變學(xué)的指標(biāo)水平。劉艷軍等[7]通過觀察血府逐瘀湯對血瘀體質(zhì)冠心病合并高脂血癥患者血清炎癥因子、內(nèi)皮功能及心血管事件的影響。結(jié)果提示血府逐瘀湯應(yīng)用于血瘀體質(zhì)冠心病合并高脂血癥患者，有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，有助于降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 血府逐瘀湯對代謝綜合征的治療

范培蕊[8]通過觀察血府逐瘀湯加減對代謝綜合征胰島素抵抗的療效，使用組間及同組治療前后患者BIM、HbAlc、FPG、IRI、Ins的變化，較治療前明顯改善，結(jié)果提示血府逐瘀湯加減可有效控制血糖水平，改善胰島素抵抗。李金桂[9]觀察了血府逐瘀湯治療代謝綜合征血瘀證的療效。通過分析組間降血壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、控制體重等方面，血府逐瘀湯治療代謝綜合征血瘀證，能夠改善患者的臨床癥狀。

2 血府逐瘀湯對心血管系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

2.1 血府逐瘀湯對內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制

高冬等[10]用血府逐瘀湯含藥血清和空白對照血清誘導(dǎo)處理內(nèi)皮祖細(xì)胞后，觀察藥物對EPCs增殖、遷移、黏附以及VEGF-VEGFR轉(zhuǎn)錄的影響。與空白對照組相比，10%含藥血清對EPC增殖和黏附均有明顯促進(jìn)作用；對細(xì)胞遷移的影響表現(xiàn)為從5%含藥血清的顯著抑制到10%和15%含藥血清的顯著促進(jìn)作用，且10%和15%含藥血清均可明顯上調(diào)VEGF和VEGFR的轉(zhuǎn)錄，提示含血府逐瘀湯藥物血清能夠通過上調(diào)VEGF-VEGFR通路，影響內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞參與血管新生的作用。該研究組的其他研究表明，血府逐瘀湯通過提高NO水平誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至缺血區(qū)，促進(jìn)血管新生，進(jìn)而改善缺血壞死[11]。

張偉等[12]用內(nèi)皮損傷大鼠為受試對象，灌胃血府逐瘀湯并靜脈輸注EPC，探討該方聯(lián)合EPC輸注后，對大鼠內(nèi)皮損傷模型血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)作用，并從細(xì)胞分子環(huán)節(jié)闡釋其機(jī)制。結(jié)果提示血府逐瘀湯可促進(jìn)EPC修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，其作用機(jī)制可能與該方能改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)EPC的歸巢有關(guān)。王奇等[13]通過探討血府逐瘀湯對細(xì)胞液的ET、NO的含量和t-PA、PAI及AT-III活血變化分析藥物血清對內(nèi)皮細(xì)胞的作用，提示血府逐瘀湯能調(diào)節(jié)血瘀證兔模型血清對內(nèi)皮細(xì)胞ET/NO的釋放平衡作用和降低其對抗凝、纖溶功能的影響，對內(nèi)皮細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。

2.2 血府逐瘀湯對心肌纖維化的作用機(jī)制

張國華[14]的研究是觀察血府逐瘀湯、溫膽湯、天麻鉤藤飲對自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠心肌組織中TNF-α、IFN-γ、G-CSF、MCP-1等炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響。結(jié)果提示血府逐瘀湯、溫膽湯、天麻鉤藤飲有一定的抗心肌纖維化作用，其機(jī)制可能與抑制大鼠心肌組織中TNF-α、G-CSF、MCP-1的表達(dá)和提高IFN-γ的表達(dá)有關(guān)。另外，其研究組也通過觀察血府逐瘀湯對轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞(CFb)增殖及膠原合成的影響，提示血府逐瘀湯能有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)的CFb的增殖，降低CFbI型膠原mRNA及蛋白的表達(dá)，提示血府逐瘀湯中含有抑制心肌纖維化的有效成分，其作用機(jī)制可能與TGF-β1通路有關(guān)[15]。張雙偉[16]分析了血府逐瘀湯干預(yù)冠心病心血瘀阻證心肌纖維化的作用及機(jī)理，觀察治療前后兩組患者的血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘蛋白(LN)和透明質(zhì)酸(HA)、內(nèi)皮素(ET)和一氧化氮(NO)等指標(biāo)的變化情況。結(jié)果提示血府逐瘀湯能明顯改善冠心病心血瘀阻證患者的心肌纖維化程度。

2.3 血府逐瘀湯對心肌細(xì)胞信號通路的作用機(jī)制

孫國興等[17]通過采用結(jié)扎大鼠左冠狀動脈前降支方法建立心肌梗死模型，探討血府逐瘀湯抑制心肌梗死凋亡的作用和機(jī)制。與模型組相比，隨著劑量的增加，藥物組大鼠心電圖ST段隨時(shí)間延長逐漸下降，血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I及N末端腦利鈉肽原、腫瘤壞死因子α的濃度逐漸減少，心肌組織病理形態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，心肌勻漿中鈣蛋白酶(Calpain)、Caspase8、Caspase9、Caspase12、Caspase3的活性及細(xì)胞色素C(CytC)、丙二醛(MDA)的含量逐漸降低，Bcl-2/Bax比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性逐漸增加。結(jié)果提示血府逐瘀湯可通過影響Caspase8、Caspase9、Caspase12這3條凋亡途徑的調(diào)控信號抑制心肌梗死凋亡。張國華[18]分析了血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲、溫膽湯對自發(fā)性高血壓大鼠心肌組織絲裂原活化蛋白激酶信號通路的影響，采用液相蛋白芯片系統(tǒng)檢測各組大鼠心肌組織C-jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5。結(jié)果提示血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲、溫膽湯可抑制大鼠心肌組織JNK、p38MAPK、ERK5的表達(dá)，血府逐瘀湯較另外兩種方劑抑制作用更為明顯。常冰等[19]通過分析大鼠冠狀動脈及左心室組織，進(jìn)行HE染色觀察冠狀動脈及左心室組織的病理學(xué)變化，分析P13K、AKT、Bcl-2、Bax的表達(dá)差異，結(jié)果提示血府逐瘀湯有抑制冠心病模型大鼠血管重塑及保護(hù)心臟的效應(yīng)，其作用機(jī)制可能與介導(dǎo)P13K-AKT信號通路有關(guān)。

血府逐瘀湯是活血化瘀的代表方，血府逐瘀湯被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。本文綜述了血府逐瘀湯在心血管疾病方面的作用，總結(jié)了其作用機(jī)制，對血府逐瘀湯的深入研究，有助于該方更好地應(yīng)用于臨床。