從最新指南看胰島素用于妊娠期高血糖的新進(jìn)展

白宇，李玲

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110004

妊娠期高血糖包括孕前糖尿?。╬re-gestational diabetes mellitus，PGDM）、妊娠期顯性糖尿?。╫vert diabetes mellitus，ODM）和妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）。PGDM 定義為孕前確診的1 型糖尿 ?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或特殊類型糖尿病，約占妊娠期高血糖的7.9%；ODM指孕期任何時(shí)間發(fā)現(xiàn)達(dá)到非孕人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，約占妊娠期高血糖的8.5%；GDM 則指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，但血糖未達(dá)到顯性糖尿病的水平，占妊娠期高血糖的83.6%［1］。全球20 歲以上孕婦高血糖患病率為15.8%，每年超過2 000 萬孕婦罹患此癥［2］。我國(guó)各地區(qū)患病率有差異，平均為17.5%［3］。無論是GDM，還是PGDM，妊娠期母體高血糖都會(huì)對(duì)母體和胎兒/新生兒產(chǎn)生不良影響。鑒于妊娠期高血糖累及范圍之廣和對(duì)母嬰影響之深，近年來的內(nèi)分泌和婦產(chǎn)科指南中均對(duì)其給予足夠重視。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新臨床指南，分析妊娠期高血糖的危害和相應(yīng)治療策略。

1 妊娠期高血糖患者的血糖異常及肥胖與母嬰不良預(yù)后密切相關(guān)

1.1 妊娠期高血糖對(duì)母嬰結(jié)局的不良影響

妊娠期高血糖不僅對(duì)母體具有近期和遠(yuǎn)期危害，也會(huì)影響到后代［4-5］。妊娠期高血糖造成的近期危害包括母體先兆子癇、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、羊水過多、產(chǎn)后出血、感染等。胎兒和新生兒可發(fā)生呼吸窘迫綜合征、黃疸、低鈣血癥、低血糖、血細(xì)胞增多。分娩巨大兒又可引起肩難產(chǎn)、新生兒缺血缺氧性腦病、骨折、甚至死亡。遠(yuǎn)期危害包括母體再次妊娠發(fā)生GDM、ODM、代謝綜合征及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加；子代發(fā)生肥胖、T2DM 等代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。著名的妊娠期高血糖與不良妊娠結(jié)局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO）研究結(jié)果顯示，在低于顯性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期糖耐量異?；颊咧校饕涣既焉锝Y(jié)局發(fā)生率隨母體血糖水平增高而增加?？崭寡牵╢asting plasma glucose，F(xiàn)PG）增加1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）（0.4 mmol/L）、餐后1 h 血糖增加1 個(gè)SD（1.7 mmol/L）和餐后2 h 血糖增加1 個(gè)SD（1.3 mmol/L）分別對(duì)應(yīng)于新生兒出生體質(zhì)量高于第90 百分位數(shù)的發(fā)生率增加38%、46%和38%；剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加11%、10%和8%，新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加8%、13%和10%［4］。HAPO 研究的11.4 年隨訪發(fā)現(xiàn)，妊娠期FPG 升高還會(huì)影響子代的遠(yuǎn)期健康，對(duì)孕期BMI 等因素進(jìn)行矯正后，F(xiàn)PG 每增加一個(gè)SD（0.4 mmol/L），子代出生后11.4 年發(fā)生肥胖和超重的比值比分別為1.16和1.05［5］。北京地區(qū)的一項(xiàng)回顧性調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)，GDM 患者的不良母嬰結(jié)局發(fā)生率顯著增高。GDM 患者剖宮產(chǎn)率顯著高于非GDM 患者（47.1%vs39.8%，P<0.05），且早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、大于胎齡兒（large for gestational age，LGA）、巨大兒和新生兒轉(zhuǎn)兒科的發(fā)生率也高于非GDM 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）［6］?？梢娙焉锲诟哐菍?duì)母嬰健康的影響不容忽視，而且這種不良影響并非僅限于孕期和圍產(chǎn)期，還對(duì)子代健康產(chǎn)生影響。

鑒于妊娠期高血糖對(duì)母體和子代的不良影響，對(duì)妊娠期高血糖進(jìn)行必要和有效的干預(yù)已成為內(nèi)分泌科和婦產(chǎn)科的一項(xiàng)重要任務(wù)。

1.2 妊娠期低血糖的危害

除妊娠期高血糖可帶來母嬰不良妊娠結(jié)局外，糖代謝異常的孕產(chǎn)婦應(yīng)對(duì)妊娠期內(nèi)分泌環(huán)境改變的自身調(diào)節(jié)能力較差，由此產(chǎn)生的低血糖也會(huì)威脅母嬰安全。由于妊娠期間低血糖反向調(diào)節(jié)反應(yīng)減弱、妊娠生理反應(yīng)等變化，孕早期T1DM 低血糖發(fā)生率較非孕期增加3～5 倍［7-8］。妊娠期高血糖患者中，T1DM 低血糖風(fēng)險(xiǎn)最高，其次為T2DM 和ODM，GDM 低血糖最少［1］。對(duì)于孕期最易發(fā)生低血糖的T1DM 患者的研究發(fā)現(xiàn)，孕前發(fā)生嚴(yán)重低血糖、糖尿病病程較長(zhǎng)、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≤6.5%、胰島素用量較大、血糖波動(dòng)性大、對(duì)低血糖感知受損患者，孕早期發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高［7-8］。反復(fù)發(fā)生低血糖不僅會(huì)影響孕期血糖達(dá)標(biāo)，嚴(yán)重低血糖還可能導(dǎo)致孕婦意識(shí)喪失、抽搐，甚至死亡，孕期低血糖也可能造成胎兒先天畸形和宮內(nèi)發(fā)育遲緩［7-8］。為了改善妊娠母嬰結(jié)局，妊娠期血糖控制應(yīng)避免低血糖的發(fā)生。我國(guó)最新指南建議，孕期血糖<3.3 mmol/L 需調(diào)整治療方案，給予即刻處理［1］。減少孕期低血糖的措施包括加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)、使用降糖更平穩(wěn)的長(zhǎng)效胰島素類似物等［8］。

1.3 妊娠期高血糖合并肥胖增加不良妊娠結(jié)局

妊娠期間不僅需要控制高血糖與避免低血糖，同時(shí)需要控制體質(zhì)量的合理增長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)過多與剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、高出生體質(zhì)量、巨大兒、LGA、先兆子癇等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)［9-10］。伴有肥胖的妊娠期高血糖患者，需要合理控制妊娠期的體質(zhì)量增長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組對(duì)照，合并肥胖的GDM 女性胎兒缺氧（臍動(dòng)脈氧：16.93 mm Hgvs12.91 mm Hg，P<0.05；臍靜脈氧：28.27 mm Hgvs22.34 mm Hg，P<0.05）和酸中毒（pH：7.34vs7.29，P<0.05）的發(fā)生率明顯高于正常妊娠女性［11］?；A(chǔ)體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2的GDM 患者發(fā)生新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)為BMI<30 kg/m2者的2.105 倍［12］。丹麥一項(xiàng)研究建議伴有肥胖的T2DM 患者孕期體質(zhì)量增加應(yīng)控制在0～5 kg 之內(nèi)。該研究顯示，與妊娠期間母體體質(zhì)量增加>5 kg 相比，妊娠期間體質(zhì)量增加≤5 kg與出生體質(zhì)量偏離人群均值幅度較小、LGA 發(fā)生率較低、更接近足月分娩和圍產(chǎn)期發(fā)病率較低相關(guān)［13］。最新指南中也指出，需從孕早期即制定孕期增重計(jì)劃，結(jié)合BMI 了解孕期允許增加的體質(zhì)量，孕期需監(jiān)測(cè)體質(zhì)量變化，保證合理的體質(zhì)量增長(zhǎng)［1］。此外，由于妊娠期高血糖患者接受胰島素治療，胰島素具有促進(jìn)合成代謝的作用，引起體質(zhì)量增加，故盡可能選用對(duì)體質(zhì)量影響小的胰島素制劑。

可見，為了進(jìn)一步改善母嬰預(yù)后，妊娠期高血糖患者應(yīng)兼顧血糖管理和體質(zhì)量管理。

2 指南推薦的妊娠期糖尿病管理

鑒于妊娠期高血糖和低血糖，《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》重申了妊娠期血糖控制目標(biāo)，并著重強(qiáng)調(diào)了葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）的定義和重要性，指出控制血糖的同時(shí)避免低血糖仍是血糖管理的重要任務(wù)。該指南建議，所有類型妊娠期高血糖的孕期血糖目標(biāo)為：FPG<5.3 mmol/L、餐后1 h 血糖<7.8 mmol/L；餐后2 h 血糖<6.7 mmol/L。且隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，TIR 也成為血糖控制的重要目標(biāo)，孕期T1DM 力求TIR>70%，T2DM 及GDM 至少應(yīng)>90%，盡可能減少葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）及葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR）［1］。

所有類型的妊娠期高血糖，經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)管理，妊娠期血糖達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)加用胰島素進(jìn)一步控制血糖。我國(guó)產(chǎn)科醫(yī)生制定的《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》指出，糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療3～5 d 后，測(cè)定24 h 的末梢血糖（包括夜間血糖、三餐前30 min 及三餐后2 h）及尿酮體，如發(fā)現(xiàn)空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量后血糖又超過妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時(shí)加用胰島素治療［14］。但并不是所有的胰島素均可用于妊娠期高血糖患者。關(guān)于孕期的胰島素制劑的選擇和治療方案，內(nèi)分泌科醫(yī)生制定的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，所有人胰島素（短效、中效及預(yù)混的人胰島素）、門冬胰島素、賴脯胰島素及地特胰島素可用于孕期血糖控制。對(duì)空腹及餐后血糖均升高者，推薦三餐前短效/速效胰島素聯(lián)合中效/地特胰島素治療［1］。

地特胰島素是一種基礎(chǔ)胰島素類似物，制劑中以單六聚體形式存在，皮下注射后自我聚合形成雙六聚體并與白蛋白可逆性結(jié)合，緩慢釋放胰島素單體，胰島素單體進(jìn)入毛細(xì)血管后，與白蛋白可逆性結(jié)合，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間，地特胰島素的作用時(shí)間達(dá)24 h［15-16］。地特胰島素?zé)o明顯作用峰值，降糖療效的變異性低于中效人胰島素（neutral protamine hagedorn，NPH）［17］，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于NPH［18］，對(duì)普通2 型糖尿病體質(zhì)量增加較NPH 顯著更少［19］。

在妊娠期高血糖患者的研究中也得到類似的結(jié)果。Herrera 等的一項(xiàng)研究中，GDM 和T2DM 合并妊娠患者隨機(jī)接受地特胰島素或NPH 加餐時(shí)門冬胰島素（必要時(shí)）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種方案治療患者血糖控制無差異，達(dá)標(biāo)時(shí)間相似，圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局也無差異，但地特胰島素組低血糖發(fā)生率低于NPH 組［20］。在我國(guó)妊娠高血糖患者中進(jìn)行的研究提示，與NPH 胰島素相比，地特胰島素治療者空腹血糖控制更好，達(dá)標(biāo)更快，且低血糖發(fā)生率顯著降低，同時(shí)妊娠不良結(jié)局相似［21-22］。

基于不斷涌現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南中逐步明確推薦將地特胰島素用于妊娠期高血糖患者。我國(guó)《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》就已推薦地特胰島素用于妊娠期高血糖患者［14］。2015 年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）指南中重申了地特胰島素用于妊娠患者具有安全性和有效性［23］?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》認(rèn)為可用于妊娠期高血糖管理的基礎(chǔ)胰島素類似物為地特胰島素［1］。

綜上所述，妊娠期高血糖已成為妊娠期常見的合并癥之一。且與妊娠母嬰不良預(yù)后密切相關(guān)，甚至影響子代健康。在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，合理應(yīng)用胰島素是控制妊娠期高血糖有效的措施。地特胰島素能更好地控制空腹血糖，低血糖發(fā)生率更低，不增加妊娠不良結(jié)局，已積累了大量證據(jù)，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)結(jié)合指南推薦和臨床經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化妊娠期血糖管理策略，進(jìn)一步改善妊娠的母嬰預(yù)后。