中藥逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR的研究進(jìn)展

董孟錫，李秀軍

（貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002）

白血病細(xì)胞多藥耐藥性（MDR）是指白血病細(xì)胞對(duì)多種結(jié)構(gòu)及不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐受性的情況。白血病患者發(fā)生白血病細(xì)胞MDR 是導(dǎo)致其化療失敗及病情復(fù)發(fā)的主要原因[1-2]。鈣通道阻滯劑( 如異搏定)、鈣調(diào)蛋白拮抗劑[3]、免疫抑制劑( 如環(huán)孢素A、SDZPSC833) 均為目前臨床上治療MDR 的常用藥。鈣通道阻滯劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑雖能逆轉(zhuǎn)MDR，但存在嚴(yán)重的心血管毒性及較強(qiáng)的劑量依賴(lài)性。長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑可嚴(yán)重?fù)p傷肝腎功能[4]。尋求高效、低毒、靶點(diǎn)廣泛的天然耐藥劑來(lái)逆轉(zhuǎn)白血病患者的白血病細(xì)胞MDR、恢復(fù)其藥物敏感性是目前臨床上研究的熱點(diǎn)[5]。在本文中，筆者主要是介紹用中藥逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 的研究進(jìn)展。

1 白血病細(xì)胞MDR 的發(fā)生原因

白血病細(xì)胞出現(xiàn)MDR 的原因多樣，主要包括以下幾個(gè)方面：1）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)。ATP 結(jié)合盒式（ABC）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的重要成員，可運(yùn)載多種內(nèi)源性底物，也從事許多外源性物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。其過(guò)度表達(dá)是臨床上公認(rèn)的引起白血病細(xì)胞MDR 的原因之一。有研究指出，ABC 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過(guò)度表達(dá)會(huì)降低白血病細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，從而可引發(fā)白血病細(xì)胞MDR。2）凋亡基因異常表達(dá)。凋亡基因異常表達(dá)可使抗腫瘤藥不能正常發(fā)揮誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的作用，促使白血病細(xì)胞產(chǎn)生自我保護(hù)機(jī)制，進(jìn)而可使其對(duì)多種抗腫瘤藥產(chǎn)生耐藥性。3）白血病細(xì)胞內(nèi)酶活性的異常改變。白血病細(xì)胞出現(xiàn)DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、谷胱甘肽S- 轉(zhuǎn)移酶的活性升高、PKCd 表達(dá)水平升高等異常改變，從而導(dǎo)致其出現(xiàn)MDR。

2 中藥單體逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR

黃芩苷是從黃芩根中提取分離出來(lái)的一種黃酮類(lèi)化合物[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有抗炎、抗氧化、抗病毒、降血糖等作用[7]。鄭靜等[8]在研究中指出，黃芩苷能夠增加急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）HL-60 耐藥細(xì)胞中阿霉素的蓄積，低劑量使用能對(duì)PI13K/AKT 信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用，降低MDR 相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而減弱耐藥細(xì)胞的阿霉素外排作用。槲皮素是一種黃酮類(lèi)化合物[9]，廣泛存在于許多植物的莖皮、花、葉、芽、種子、果實(shí)中。牛國(guó)敏等[10]在研究中指出，槲皮素能誘導(dǎo)白血病HL-60 及HL-60A 細(xì)胞凋亡，并抑制其增殖。砒霜的主要成分為As2O3，趙永琴等[11]指出用其聯(lián)合化療治療AML 的效果較好。有研究發(fā)現(xiàn)，砒霜可下調(diào)bcl-2 基因的表達(dá)，促進(jìn)MR-2 細(xì)胞的凋亡及分化，從而可起到逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 的作用。As2O3可直接與胱氨酸巰基相結(jié)合，抑制酶催化活性，調(diào)節(jié)GST-π 的表達(dá)，從而可降低耐藥細(xì)胞的解毒、代謝能力，達(dá)到抑制其耐藥的目的。漢防己甲素又被稱(chēng)為粉防己堿, 是從中藥漢防己的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿[12]。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用濃度為10 μmol/L 的漢防己甲素溶液對(duì)耐藥K562 及ADM 細(xì)胞進(jìn)行處理后，其相關(guān)熒光強(qiáng)度變大，其中有部分細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。冬凌草甲素（Oridonin）,是從唇形科(Iabtea) 香茶菜屬(Rabdosia) 植物中分離出來(lái)的一種有生物活性的天然物質(zhì)[14]。其主要成分為貝殼杉烷型四環(huán)二萜類(lèi)天然有機(jī)化合物(ent-kau-renediterpenoid), 為無(wú)色棱柱狀結(jié)晶, 味道極苦, 難溶于水, 可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。有研究指出，冬凌草甲素對(duì)K562/A02 的耐藥性具有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，可使敏感細(xì)胞對(duì)柔紅霉素的耐藥性顯著下降。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，冬凌草甲素形成的逆轉(zhuǎn)耐藥相關(guān)機(jī)制有可能與其對(duì)bcl-2 基因相關(guān)表達(dá)的下調(diào)作用有關(guān)。但這一研究結(jié)論還需通過(guò)更多的研究來(lái)證實(shí)。全蝎是臨床上常用的一種中藥，其主要有效成分為蝎毒。有研究指出，東亞鉗蝎毒可對(duì)MCF-7/ADM 相關(guān)細(xì)胞的MDR 產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用，這可能與其可直接與GSTs 相結(jié)合有關(guān)。相關(guān)的研究表明，東亞鉗蝎毒可占據(jù)GSTs 及化療藥物的結(jié)合位點(diǎn)，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

3 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR

中藥復(fù)方是指由兩味或兩味以上中藥組成，有規(guī)范的加工方法和使用方法，針對(duì)相對(duì)確定的病證而設(shè)計(jì)的方劑，是中醫(yī)方劑的主體組成部分。扶正祛邪復(fù)方可通過(guò)降低Bcl-2及P-gp 的表達(dá)水平來(lái)起到抗耐藥的作用。經(jīng)扶正祛邪復(fù)方處理的HL60/VCR 細(xì)胞其凋亡率明顯增加。這表明，扶正祛邪復(fù)方逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 的效果較好。復(fù)方三根制劑由虎杖根、藤梨根、水楊梅根、黨參、白術(shù)、茯苓、山楂肉、甘草等組成。此方可下調(diào)mdrl mRNA 的轉(zhuǎn)錄水平及多藥耐藥細(xì)胞P-gp 的表達(dá)水平，從而可起到逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 的作用。復(fù)方君子湯由黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、川芎等組成。此方具有益氣滋陰、活血利水的功效。有研究指出，復(fù)方君子湯可通過(guò)增強(qiáng)HL-60 細(xì)胞對(duì)多種化療藥物的敏感性、降低P170 蛋白的表達(dá)水平來(lái)起到逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 的作用。解毒化瘀方可逆轉(zhuǎn)人白血病耐藥細(xì)胞LH60/Adr 的MDR。益氣養(yǎng)陰解毒方具有滋陰益氣、散結(jié)解毒的功效。此方可逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的MDR。這主要是由于此方能夠提升骨髓細(xì)胞中S 期、G2/M 期細(xì)胞的比例，增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的消滅能力，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。相關(guān)的研究指出，用益氣養(yǎng)陰解毒方對(duì)存在白血病細(xì)胞MDR 的白血病患者進(jìn)行治療的效果較好[15]。復(fù)方浙貝顆?？商岣適iRNA-17-92高表達(dá)細(xì)胞的化療反應(yīng)率，增加白血病動(dòng)物模型對(duì)化療的敏感性。分析其原因主要與此方可增加K562/A0 細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)Bcl-2 蛋白的表達(dá)、增加Bax 蛋白的表達(dá)有關(guān)。

4 小結(jié)

目前，臨床上主要是聯(lián)用多種逆轉(zhuǎn)劑來(lái)逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR。有研究指出，聯(lián)用免疫抑制劑、中藥單體和中藥復(fù)方可顯著提升機(jī)體免疫力，逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR。大量的研究表明，在對(duì)白血病患者進(jìn)行化療期間，為其使用中藥單體和中藥復(fù)方進(jìn)行輔助治療可有效地提升其化療的效果，且安全性較高。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，中藥在逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR 方面的前景將越來(lái)越廣闊。