肝細胞癌的臨床診治：從指南到臨床實踐

王 濤， 陳東風

陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院 消化內科， 重慶 400042

根據(jù)惡性腫瘤細胞起源，原發(fā)性肝癌主要分為肝細胞癌(HCC)、肝內膽管細胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型3種。這3種原發(fā)性肝癌亞型在發(fā)病機制、惡性行為、治療方法及預后等各方面的差異較大，其中HCC約占85%～90%，是我國最常見的惡性腫瘤之一，僅在我國，每年的新發(fā)病例數(shù)(約466 000人)及死亡病例數(shù)(約422 000人)占全世界總例數(shù)的50%以上[1-2]。盡管近年來隨著乙型肝炎疫苗接種人群的增長以及健康宣教的普及，我國HCC發(fā)病率開始呈現(xiàn)下降趨勢，但患者的總體預后仍不能令人滿意。HCC嚴重危害人民健康，進一步降低其發(fā)病率及死亡率的工作依然任重道遠。

對于早期HCC患者，如何精準識別高危人群并進行篩查，使患者從早診早治中獲得長期生存；對于具有治療指征的HCC患者，如何確定患者分期、把握手術或介入等操作的適應證，使患者通過合適治療獲得最大受益；對于晚期HCC患者，尤其是難以接受根治性手術切除的晚期HCC患者，如何通過有效的系統(tǒng)治療減輕腫瘤負荷、改善腫瘤相關癥狀、提高生活質量、延長生存時間，這些現(xiàn)實臨床問題是腫瘤患者、臨床醫(yī)師、科研工作者共同關注的話題。為此，中國臨床腫瘤學會(CSCO)、歐洲肝病學會(EASL)、美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國肝病學會(AASLD)、美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)、亞太肝病學會(APASL)等眾多國內外學術研究團體均發(fā)布了肝癌診療指南，并根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)對其不斷更新，為HCC患者的臨床診療實踐提供了不斷完善的依據(jù)和指導。

1 國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》強調診治規(guī)范性

2019年12月29日，國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局在2017年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的基礎上，發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]。在該規(guī)范中，專家組從我國HCC患者特點出發(fā)，根據(jù)患者一般情況(體力活動狀態(tài)的PS評分)、肝腫瘤情況及肝功能情況(Child-Pugh分級)3個維度，提出了針對我國肝癌患者的分期方案(China liver cancer staging, CNLC)，并歸納出各CNLC分期對應的治療路線圖，為我國HCC患者預后評估及治療方案的選擇提供了重要依據(jù)。例如，CNLCⅠ期患者可選擇手術切除、消融、肝移植等治療方式；CNLCⅡ期可使用經肝動脈化療栓塞術(TACE)、手術切除及系統(tǒng)治療；CNLC Ⅲ期患者則可采用TACE、系統(tǒng)治療、放療等手段；CNLC Ⅳ期患者可選用對癥支持、姑息治療等[3]。針對患者分期實施不同的治療措施，顯示了CNLC分期方案在指導我國肝癌患者治療中的價值。

鑒于外科治療是HCC患者獲得根治和長期生存最主要的途徑，該規(guī)范還對肝切除術的基本原則、全身情況及肝臟儲備功能評估方法、HCC切除的適應證、術前及術后治療、根治性切除標準甚至具體手術切除技術進行了詳盡的描述，這不僅有助于內科醫(yī)生及時準確地判斷適合手術的HCC患者，更以官方規(guī)范的形式明確了肝膽外科醫(yī)生在術前、術中、術后對患者的評估及處理要點。同時，對于局部消融治療或TACE治療的患者選擇、基本技術要求、療效評價、術后隨訪等方面，該規(guī)范也基于循證醫(yī)學證據(jù)進行了詳述。除此之外，該規(guī)范還在附錄中強調了對HCC患者進行“液體活檢”的意義，并列舉了靈敏度和特異度可能優(yōu)于AFP等臨床常用血清學指標的“液體活檢”標志物：循環(huán)游離microRNA組合[4]、外周血EpCAM+循環(huán)腫瘤細胞[5]、循環(huán)腫瘤DNA[6]等。其中，基于上述循環(huán)microRNA模型的肝癌檢測試劑盒已在國家藥品監(jiān)督管理局注冊，并進入臨床應用，有望造福更多HCC患者。

2 CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》突出進展性

CSCO對于指南的更新制定，不僅涉及國外先進經驗，同時還強調我國學者的臨床研究。在其發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]中，相比于上一版本，較為令人關注的是對晚期HCC治療用藥方案的更新。其中，對于肝功能較好(Child-Pugh≤7分)的晚期HCC患者，指南將我國自主研發(fā)的多激酶抑制劑多納非尼(Donafenib)列入了一線方案(Ⅰ級推薦，1A類證據(jù))。在一項納入659例患者的開放標簽、隨機、平行對照的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗(ZGDH3研究)[8]中，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著改善晚期HCC患者總體預后：多納非尼組與索拉非尼組的中位生存期分別為12.1個月和10.3個月(HR=0.831，95%CI：0.690～0.988，P=0.036 3)，兩組的中位無進展生存期以及確認后的客觀緩解率、疾病控制率均無顯著差異，且多納非尼在安全性和耐受性方面優(yōu)于索拉非尼，有望成為一線治療的優(yōu)選藥物。而且，該版本指南還將我國自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)及阿帕替尼(Apatinib)聯(lián)合應用[9]，作為奧沙利鉑為主方案耐藥后的二線治療(Ⅱ級推薦，2B類證據(jù))，體現(xiàn)了我國在PD-1抑制劑開發(fā)應用領域取得的重大進展。

為避免單科診療的局限性，該指南還強調應將多學科診療團隊(multidisciplinary team, MDT)模式作為指導HCC患者診療的重要方式，并對MDT的學科構成、成員要求、討論內容、日常活動進行了統(tǒng)一。MDT模式可為患者提供一站式全套醫(yī)療服務、促進學科間交流，且有利于建立完善在多學科專家共識基礎上的診療原則和臨床實踐指南。HCC患者可以從規(guī)范化基礎上的個體化、以臨床證據(jù)為基礎的臨床治療決策中更好地受益。

此外，我國的原發(fā)性肝癌指南更新頻率較歐美指南更為密集，且均包含了較詳細的抗病毒策略以供選擇，這體現(xiàn)了我國是肝癌大國和HBV相關HCC仍占主要地位的國情，值得各科醫(yī)生關注并付諸臨床實踐。

3 歐美指南關注人群篩查及影像評估

對于歐美國家而言，其HCC發(fā)病率相對較低，且病因多為大量飲酒、HCV感染、肥胖等，故肝癌指南更多地側重病因學以及對高危人群篩選及監(jiān)測。以最新版本的EASL肝癌指南(2018)[10]為例，在循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，使用決策分析及成本效益模型兼顧篩查成本，將HCC篩查目標人群分為了Child-Pugh A/B期肝硬化患者、Child-Pugh C期肝硬化患者、計劃進行肝移植的肝硬化患者、非肝硬化的肝炎病毒感染者、非肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者等多個層次，結合由年齡、性別和血小板構成的PAGE-B風險評分[11]，分別指導監(jiān)測手段和監(jiān)測間隔。在AASLD指南[12]中，則依照HCC年發(fā)生率，將高危人群按族裔、性別、年齡、是否存在HBV/HCV感染、是否存在NAFLD相關性肝硬化等進行分類檢測，同時對遺傳性血色素沉著癥肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥肝硬化及兒童HCC等罕見人群的監(jiān)測也進行了描述。對不同風險等級的高危人群分層監(jiān)測和隨訪，體現(xiàn)了國外指南預防為主、早診早治的觀點，同樣值得我國臨床醫(yī)生認真研讀。

影像學在HCC的診斷中起著至關重要的作用。在活檢之前，無創(chuàng)成像即可成為診斷及治療的依據(jù)[12]。眾多肝癌指南均將多相期CT/MRI掃描列為診斷及評估HCC的重要手段。尤其是在AASLD指南中，采用大量篇幅強調了肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(LI-RADS)[13]在HCC篩查和診斷中的價值。LI-RADS是報告數(shù)據(jù)體系(RADS)的重要組成，RADS體系由美國影像學會提出，體系中的甲狀腺結節(jié)危險分層系統(tǒng)(TI-RADS)已在臨床廣泛應用。LI-RADS利用CT/MRI動脈期強化(包括強化包膜、非周邊廓清、閾值增長等主要征象)、病變大小等指標，將影像異質性和疾病性質相統(tǒng)一，可對大于10 mm的肝臟可疑病變進行良惡性區(qū)分：LI-RADS 1表示肯定為良性病變(如肝囊腫)；LI-RADS 2表示可能為良性病變(如典型血管瘤)；LI-RADS 3表示發(fā)生HCC的可能性較低，如動脈期小結節(jié)區(qū)域的過度增強；LI-RADS 4表示可能為HCC(如≥2 cm的病變，動脈期過度增強，但并不消退，或在動脈期與肝臟的強化程度相同，但在動脈后期增幅較小等)；LI-RADS 5則表示典型的HCC病灶。LI-RADS為影像學表現(xiàn)不典型的肝臟病灶定性及后續(xù)治療提供了依據(jù)，也為HCC防治MDT提供了平臺，值得學習應用。在不遠的將來，可望將LI-RADS與肝臟的癥狀、體征、實驗室檢查有機結合在一起，提出中國特色的不同階段HCC演進臨床表征，更好地指導臨床隨訪及治療。

肝癌患者表現(xiàn)的多樣性和腫瘤本身的異質性是造成HCC早期發(fā)現(xiàn)困難、晚期治療棘手的重要原因。面對眾多國內外不斷更新的肝癌診療指南，臨床醫(yī)生不僅要熟練掌握，更要根據(jù)指南側重和自身認識“取長補短”，以更好指導臨床實踐。臨床相關學科也應加強交流協(xié)作，組成多學科團隊，根據(jù)指南開展HCC患者的診療工作，以進一步改善HCC患者的預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王濤負責檢索文獻，撰寫論文；陳東風負責修改論文并校對。