加速康復(fù)外科與迷走神經(jīng)功能的保護(hù)

沈丹麗，成 匯綜述，王 剛，江志偉審校

0 引 言

據(jù)《柳葉刀》統(tǒng)計(jì)，全球每年大約開(kāi)展3.13億次外科手術(shù)，至少有4200萬(wàn)人于術(shù)后30 d內(nèi)死亡；術(shù)后并發(fā)癥已然成為繼缺血性心臟病和中風(fēng)之后的第三大死亡原因[1]。器官功能衰竭、敗血性休克、肺栓塞等是導(dǎo)致術(shù)后院內(nèi)死亡的常見(jiàn)原因[2]。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，術(shù)后迷走神經(jīng)(vagus nerve，VN)功能損傷則延緩了術(shù)后器官功能康復(fù)，增加發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。對(duì)于圍手術(shù)期患者，VN能夠?yàn)闄C(jī)體提供能源，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，幫助對(duì)抗手術(shù)應(yīng)激。然而，圍手術(shù)期的創(chuàng)傷應(yīng)激常往往伴隨VN功能受損，勢(shì)必會(huì)增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至增加死亡率。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)在認(rèn)識(shí)到VN功能的重要性后，優(yōu)化了圍手術(shù)期管理措施，多方位、多途徑地保護(hù)VN功能，達(dá)到減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起過(guò)度應(yīng)激，加快術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，同時(shí)增加醫(yī)療滿意度，但是對(duì)于手術(shù)后VN功能損傷和增加術(shù)后并發(fā)癥、死亡率具體作用機(jī)制尚不明確。

1 VN對(duì)圍手術(shù)期機(jī)體穩(wěn)態(tài)的調(diào)控

VN起源于疑核和VN背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，分有髓和無(wú)髓兩種神經(jīng)纖維，廣泛地散布于各組織器官中，參與各項(xiàng)生命活動(dòng)的調(diào)控，對(duì)維持圍手術(shù)期機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要作用。①參與免疫應(yīng)答：VN通過(guò)膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸抗炎通路和VN-脾交感神經(jīng)抗炎通路機(jī)制參與機(jī)體免疫應(yīng)答，可以直接削弱炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，也可以通過(guò)上調(diào)體內(nèi)皮質(zhì)醇的濃度，削減局部和全身的炎癥反應(yīng)。②促進(jìn)消化吸收：在食物咀嚼和吞咽過(guò)程中，VN接受來(lái)自消化道壁內(nèi)的壓力和化學(xué)感受器刺激信號(hào)，對(duì)胃腸道的反射、排空和消化吸收等生理活動(dòng)做出適應(yīng)性調(diào)整[5]。③保護(hù)心血管：VN能夠?qū)菇桓信d奮樣效應(yīng)和介導(dǎo)一氧化氮作用來(lái)抑制心律失常。乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是VN的主要神經(jīng)遞質(zhì)，ACh與心肌細(xì)胞膜上的毒蕈堿M3受體結(jié)合，優(yōu)化線粒體的質(zhì)量控制，減輕缺血-再灌注過(guò)程對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[6]。④維持呼吸節(jié)律：左、右VN通過(guò)相乘作用發(fā)揮對(duì)Hering-Beruer反射的調(diào)節(jié)作用[4]，維持呼吸節(jié)律和呼吸深度。⑤其他：VN通過(guò)調(diào)節(jié)糖異生和胰島素分泌過(guò)程，對(duì)抗血糖波動(dòng)；瘦素經(jīng)腦-肝VN回路能夠減慢脂肪合成，保護(hù)異位脂肪積聚；VN釋放ACh減輕炎性疼痛和過(guò)敏性疼痛。

2 圍手術(shù)期創(chuàng)傷應(yīng)激對(duì)VN功能的損傷

2.1 手術(shù)創(chuàng)傷術(shù)中過(guò)度解剖或牽拉VN、甚或離斷組織器官周圍的VN支等機(jī)械性因素常導(dǎo)致VN功能嚴(yán)重受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)，若術(shù)中切除VN脾支，易并發(fā)腹脹、腹瀉、胃排空延遲和胃輕癱等術(shù)后胃腸功能障礙(postoperative gastrointestinal dysfunction，PGID)癥狀，影響消化吸收，導(dǎo)致術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良[7]。若損傷VN肝支則易誘發(fā)患者術(shù)后血糖和血脂代謝的紊亂[8]。若損傷喉返神經(jīng)，致喉返神經(jīng)癱瘓，則可出現(xiàn)聲帶麻痹，甚至造成永久性失音，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。Brinkman等[9]認(rèn)為，腹部手術(shù)切斷VN，使膽堿能抗炎通路被阻斷。低水平的乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、α7乙酰膽堿能受體能夠直接誘發(fā)炎性腸病，免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞)的吞噬作用減弱間接引起腸道炎癥。

2.2術(shù)后疼痛據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后急性疼痛發(fā)生率高達(dá)75%，其中約有2%～10%發(fā)展為慢性疼痛[10]。劇烈的術(shù)后疼痛通過(guò)VN回路，激活中樞神經(jīng)元中的膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)MAP激酶通路，釋放大量細(xì)胞因子和趨化因子(如TNF、IL-1β、CCL2、CXCL1等)，沿著神經(jīng)突出傳遞，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇炎性疼痛；同時(shí)，促進(jìn)疼痛信號(hào)在有髓Aδ類和C類神經(jīng)纖維中的傳遞；另一方面，炎癥因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子還可以在中樞神經(jīng)元中積聚，使得VN活性下降，增加病理性疼痛的中樞敏感性[11-12]。傳統(tǒng)的阿片類止痛藥物與μ受體結(jié)合后產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，伴隨μ受體激活的負(fù)面效應(yīng)是VN張力的顯著升高，觸發(fā)呼吸和血管效應(yīng)，引起呼吸抑制和血壓下降[13-14]。

2.3焦慮抑郁情緒在疼痛、饑餓、睡眠障礙、對(duì)手術(shù)和麻醉的恐懼等誘因下，焦慮抑郁情緒仍就是手術(shù)患者最常見(jiàn)的心理反應(yīng)；在胃腸道切除術(shù)、肝切除術(shù)、器官移植術(shù)等高危手術(shù)中，患者發(fā)生焦慮抑郁的概率甚至高達(dá)80%。圍手術(shù)期嚴(yán)重的焦慮抑郁情緒削弱了自主神經(jīng)的儲(chǔ)備功能，表現(xiàn)為心率變異性中的高頻和低頻成分均降低，成為術(shù)后譫妄、術(shù)后疼痛、PGID、術(shù)后尿失禁的獨(dú)立誘發(fā)因素[15]。另一方面，焦慮抑郁狀態(tài)促使機(jī)體進(jìn)入備戰(zhàn)狀態(tài)，啟動(dòng)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，激發(fā)全身組織細(xì)胞釋放皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等激素，降低VN的調(diào)節(jié)功能[16]；焦慮抑郁情緒還可以通過(guò)胰多肽/Y4受體信號(hào)通路，抑制VN神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞[17]。

2.4禁飲禁食在傳統(tǒng)手術(shù)管理中，患者于術(shù)前12 h禁飲禁食，術(shù)后肛門通氣/通便后方可進(jìn)食。長(zhǎng)時(shí)間禁飲禁食可以放大患者口渴、饑餓、焦慮等負(fù)面情緒，增加低血容量性休克、低血糖、過(guò)敏性疼痛發(fā)生的可能。低血容量通過(guò)壓力感受器，刺激下丘腦視上核神經(jīng)元細(xì)胞分泌血管緊張素，引起VN的過(guò)度激活，可進(jìn)一步誘發(fā)低血容量性休克。血糖低于2.8 mmol/L時(shí)，下丘腦背側(cè)核中的AMPK信號(hào)通路，抑制神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)AMPK，阻斷血糖對(duì)VN的刺激，損害VN的張力，出現(xiàn)頭暈、心慌、冷汗等低血糖癥狀[18-19]。

2.5術(shù)后制動(dòng)長(zhǎng)期臥床休息使雙下肢處于被動(dòng)狀態(tài)，削弱了由壓力反射介導(dǎo)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)活性下降和交感神經(jīng)活性上升[20]。髖關(guān)節(jié)骨折術(shù)后，長(zhǎng)期臥床的患者更容易發(fā)生壓瘡、下肢深靜脈血栓、肺部感染和尿路感染等并發(fā)癥；患者更易遭受術(shù)后疼痛/不適和焦慮/抑郁等負(fù)面情感的打擊，削弱VN的抗炎、保護(hù)心血管、穩(wěn)定呼吸的功能[21]。

3 加速康復(fù)外科對(duì)VN功能的保護(hù)

3.1 提倡微創(chuàng)手術(shù)ERAS推薦腹腔鏡手術(shù)和機(jī)器人手術(shù)，強(qiáng)調(diào)開(kāi)展功能優(yōu)先的微創(chuàng)手術(shù)。腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)將視野中的神經(jīng)、血管、筋膜等清晰成像，幫助主刀醫(yī)師進(jìn)行精確的銳性分割，減少對(duì)VN的誤傷。在中期胃癌根治術(shù)中，保留幽門VN并不影響患者術(shù)后5年的生存率，并且因食管下括約肌功能的完整性，有效地控制了術(shù)后胃排空速度，降低了胃反流(0%vs20%，P=0.038)的發(fā)病率[22]。在肝切除術(shù)中保留VN，能夠促進(jìn)肝再生，是因?yàn)楦咚降腣N活性刺激庫(kù)否氏細(xì)胞釋放IL-6，激活了肝細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3[23]。此外，微創(chuàng)手術(shù)將手術(shù)創(chuàng)傷降到最低，減少神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥因子的釋放，阻斷膽堿能抗炎通路、HPA軸抗炎通路和VN-脾交感神經(jīng)抗炎通路，減輕對(duì)VN的刺激。

3.2優(yōu)化麻醉鎮(zhèn)靜方式相較于麻醉深度難控制的吸入性麻醉，ERAS更推薦靜脈麻醉，推薦使用短效鎮(zhèn)靜、短效阿片類鎮(zhèn)痛藥及肌松藥。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)比分析了吸入性麻醉和全靜脈麻醉的手術(shù)應(yīng)激大小，發(fā)現(xiàn)全靜脈麻醉組患者血清腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇濃度明顯低于吸入性麻醉組，氣管插管更加順利，麻醉復(fù)蘇時(shí)間縮短[24]。這表明，相對(duì)于吸入性麻醉，全靜脈麻醉減弱了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)VN的壓力。弱阿片類鎮(zhèn)痛藥主要通過(guò)與κ類阿片受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，減少了激動(dòng)μ類阿片受體繼發(fā)的VN損害。右美托咪定作用于歧核中的VN核團(tuán)，抑制γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神經(jīng)元神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞[25]，上調(diào)VN的興奮性，啟動(dòng)膽堿能抗炎通路。

3.3推薦多模式鎮(zhèn)痛方案多模式鎮(zhèn)痛(multi-modal analgesics，MMA)方案，是指運(yùn)用兩種或兩種以上機(jī)制各異的止痛藥物，聯(lián)合多種止痛方式，在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時(shí)，還能緩解患者焦慮抑郁等負(fù)面情緒，預(yù)防和減少術(shù)后譫妄的發(fā)生率[26]。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是MMA方案中的常用藥物。塞來(lái)昔布作為選擇性抑制環(huán)氧合酶-2的NSAIDs，在抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)，還能維持心臟自主神經(jīng)的平衡，保護(hù)副交感系統(tǒng)，對(duì)抗其他藥物的VN毒性[27]。由VN介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用可能與在脊髓層面阻斷傷害性反射的形成和傳遞有關(guān)；同時(shí)，高濃度的ACh、皮質(zhì)醇及其他抗炎因子減輕了炎性疼痛[28]。針刺止痛，是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中特有的止痛方法。目前認(rèn)為針灸鎮(zhèn)痛的原理在于激活了腦啡肽、β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，上調(diào)了VN活性對(duì)抗應(yīng)激反應(yīng)，從而有效緩解術(shù)后過(guò)敏性疼痛和炎性疼痛[29]。臨床試驗(yàn)也證實(shí)，甲狀腺術(shù)后針刺合谷、內(nèi)關(guān)具有良好的鎮(zhèn)痛效果，還能減輕手術(shù)應(yīng)激對(duì)器官功能的損傷，提高手術(shù)的安全性[30]。

3.4加強(qiáng)術(shù)前健康宣教ERAS中強(qiáng)調(diào)的術(shù)前健康宣教包括了檢驗(yàn)檢查目的及意義的講解、圍手術(shù)期管理流程的告知、睡眠健康衛(wèi)生的宣講和手術(shù)用藥的指導(dǎo)等方面的內(nèi)容。臨床研究表明，健康宣教有助于患者提高對(duì)自身疾病的認(rèn)知，緩解自身抑郁焦慮負(fù)面情緒，強(qiáng)化自身的健康行為，從而提高患者自身生活質(zhì)量，降低術(shù)后再入院率[31]。音樂(lè)療法有助于維持交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，是干預(yù)焦慮抑郁的新興手段。音樂(lè)中的高頻成分刺激Pacinian小體，增加VN的電沖動(dòng)，電沖動(dòng)進(jìn)入下丘腦、中央回、皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)等情緒認(rèn)知中樞，增加人體的興快感[32]。睡眠健康宣教、發(fā)放眼罩、必要時(shí)給予安眠藥等措施幫助患者改善睡眠質(zhì)量，使VN在睡眠時(shí)得到充分的修復(fù)，緩解因失眠引起的焦慮抑郁情緒[33]。

3.5提倡早期營(yíng)養(yǎng)支持早期營(yíng)養(yǎng)支持的理念應(yīng)貫穿整個(gè)圍手術(shù)期飲食管理，它涵蓋了避免術(shù)前長(zhǎng)時(shí)間禁食、術(shù)后盡早經(jīng)口攝食、出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)危機(jī)時(shí)及早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療等內(nèi)容[34]。對(duì)接受胃腸道腫瘤根治術(shù)的患者進(jìn)行早期營(yíng)養(yǎng)支持治療被證實(shí)可以顯著減少術(shù)后主要并發(fā)癥、胃腸道并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和術(shù)后譫妄的發(fā)生率[35]。術(shù)前口服碳水化合物可以有效預(yù)防胰島素抵抗，預(yù)防低血糖和由低血糖引起的VN損傷。研究表明，葡萄糖能夠增加VN細(xì)胞膜內(nèi)外電位差，增加放電頻率[36]，不僅不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，還能保護(hù)胃腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)術(shù)后功能康復(fù)[37]。Karmali等[38]在術(shù)后咀嚼口香糖的實(shí)驗(yàn)組中發(fā)現(xiàn)其pNN50、RMSSD和HF等指標(biāo)較對(duì)照組明顯升高，顯示出較高的副交感神經(jīng)活性。這可能與咀嚼過(guò)程激發(fā)頭-VN反射，激活Jak2-Stat3信號(hào)通路，抑制腸道巨噬細(xì)胞的活化和促炎因子的釋放，下調(diào)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善胃腸功能，促進(jìn)手術(shù)后排氣排便[39]。假性喂養(yǎng)還可以刺激胰腺VN，刺激胰腺釋放胰多肽，抑制胃酸的分泌，減輕胃食管反流癥狀。食物刺激胃腸道壁內(nèi)的機(jī)械性感受器和/或化學(xué)感受器，激活腦干-VN回路，對(duì)胃腸道的反射、排空和消化吸收等生理活動(dòng)做出適當(dāng)?shù)卣{(diào)整[40]。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中的富脂質(zhì)物質(zhì)一方面可以為機(jī)體提供足夠的能量對(duì)抗手術(shù)應(yīng)激；另一方面與膽囊收縮素受體結(jié)合后激活迷走抗炎途徑，減輕局部胃腸道和全身的炎癥反應(yīng)，保護(hù)胃腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能的完整性[41]。

3.6術(shù)后早期功能鍛煉運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠維持較高的VN張力，改善心室的舒縮功能，增加心室肌對(duì)β-腎上腺素能受體的反應(yīng)性，維持血壓和心率的相對(duì)穩(wěn)定[42]；加強(qiáng)對(duì)Hering-Beruer反射的調(diào)控作用，維持平穩(wěn)的呼吸節(jié)律，保持一定的呼吸深度。Zhang等[43]將術(shù)后功能鍛煉作為干預(yù)措施，觀察其對(duì)椎間盤突出患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的腰椎彎曲度，腰椎前凸指數(shù)，ral骨傾斜角和腰椎功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；髖膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，下肢肌肉力量，神經(jīng)反射和術(shù)后生活質(zhì)量均高于對(duì)照組；術(shù)后1年和3年的腰椎功能評(píng)分也都顯著高于對(duì)照組。Shimojo等[44]認(rèn)為適度的有氧運(yùn)動(dòng)能夠減輕生理/心理壓力，增加VN的張力，阻止脾細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子；同時(shí)誘導(dǎo)腎上腺細(xì)胞合成、分泌大量多巴胺，進(jìn)入腦邊緣池中，與D1-多巴胺受體結(jié)合，削弱多巴胺能神經(jīng)元的炎癥變性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥效應(yīng)。

4 結(jié) 語(yǔ)

VN廣泛地散布于各組織器官中，通過(guò)龐大復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，將大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)沖動(dòng)轉(zhuǎn)化為內(nèi)部感知信息，經(jīng)調(diào)節(jié)反饋機(jī)制，調(diào)控各項(xiàng)生命活動(dòng)，是人體健康的“守護(hù)者”[45]。VN損傷是介導(dǎo)術(shù)后炎癥、術(shù)后疼痛、PGID和術(shù)后房顫等一系列術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制。為減輕手術(shù)應(yīng)激，減少術(shù)后并發(fā)癥，加快患者術(shù)后康復(fù)，ERAS采取了微創(chuàng)手術(shù)、優(yōu)化了的麻醉鎮(zhèn)靜方式、MMA方案、健康宣教、音樂(lè)療法、睡眠干預(yù)、術(shù)后早期營(yíng)養(yǎng)支持、術(shù)后早期功能鍛煉、術(shù)前口服碳水化合物等一系列措施，來(lái)降低手術(shù)應(yīng)激對(duì)VN功能的損傷程度。我們希望讓更多外科醫(yī)師了解到圍手術(shù)期保護(hù)VN功能的重要性，進(jìn)一步優(yōu)化ERAS臨床管理路徑。