清金消積濃縮丸水提工藝的優(yōu)化

白兆琴 夏小軍 戴曉雁 王勇 雷旭東

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

清金消積方是我院廣泛應(yīng)用于臨床的中藥驗(yàn)方，對(duì)治療肺癌效果顯著，本方多適用于未治期肺癌患者，多見于肺癌初發(fā)，未行或不宜行手術(shù)、放化療及靶向治療者以及單純中醫(yī)藥姑息治療者。此時(shí)正邪俱盛，治當(dāng)以祛邪為主，解毒、化痰、祛瘀之法并舉，少佐扶正［1］。清金消積方在我院臨床使用中主要以膏方劑為主，由于制作過程嚴(yán)格且濃縮費(fèi)時(shí)，患者攜帶不便等原因，不利于在大量肺癌患者中使用。因此，為了更好地開發(fā)此處方，特選擇中藥濃縮丸。中藥濃縮丸既具有中醫(yī)用藥特點(diǎn)又適用于機(jī)械化生產(chǎn)，且濃縮丸體積小、易于服用和吸收、藥效好、攜帶運(yùn)輸方便，能保持中藥的天然特色。本研究旨在通過正交試驗(yàn)法優(yōu)選清金消積濃縮丸的提取工藝，制成現(xiàn)代劑型濃縮丸。

1 儀器和材料

1.1 儀器 水冷吸塵粉碎機(jī)（WSX-400；天津世紀(jì)茂源機(jī)械有限公司）；三維擺動(dòng)混合機(jī)（SYH-200；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；水提取罐（1000L；上海遠(yuǎn)躍制藥機(jī)械有限公司）；提取液儲(chǔ)罐（1000L；上海遠(yuǎn)躍制藥機(jī)械有限公司）；雙動(dòng)力快出料混合機(jī)（HCS-350；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；全自動(dòng)中藥制丸機(jī)（YUJ-18BZ；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；傾倒式拋光機(jī)（濕丸）（PQJ-800；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；丸粒滾筒篩（濕丸）（SWG-600；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；隧道式微波干燥滅菌機(jī)（GWM-80B-5；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；螺旋選丸機(jī)（SWL-5；天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司）；高速理瓶機(jī)（LPJ-200；上海派可瑞包裝設(shè)備有限公司）；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海-恒科學(xué)儀器有限公司）；包衣機(jī)（BC-400；上海天九機(jī)械制造廠）。

1.2 材料 龍葵、夏枯草、金蕎麥、石見穿、皂角刺、昆布、僵蠶、醋制鱉甲、貓爪草、射干、術(shù)、酒制大黃、薏苡仁、山楂、西洋參、百合、全蝎總計(jì)18 味藥材購(gòu)自甘肅康樂藥業(yè)有限公司，經(jīng)鑒定均符合2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)［2］。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方粉碎部分及提取部分的確定 根據(jù)處方中藥味數(shù)與劑型固有的特點(diǎn)，先進(jìn)行試制［3-5］。根據(jù)試制結(jié)果將處方中龍葵、夏枯草、金蕎麥、石見穿、皂角刺、昆布、僵蠶、醋制鱉甲、貓爪草、射干共十味藥提取，見表1。將莪術(shù)、酒制大黃、薏苡仁、山楂、西洋參、百合、全蝎共七味藥進(jìn)行粉碎，并于三七粉混合，見表2。

表1 提取處方量及中試量

表2 粉碎處方量及中試量

2.2 粉碎細(xì)度考察 為了保證丸劑的療效與外觀性狀，需要將飲片粉碎成適當(dāng)細(xì)度。比較了中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉分別制得的藥丸外觀性狀，細(xì)粉、最細(xì)粉的明顯優(yōu)于中粉的，而細(xì)粉與最細(xì)粉的差異不明顯，考慮節(jié)約能耗降低成本，粉碎細(xì)度確定為細(xì)粉［6］。

2.3 清金消積濃縮丸的提取工藝優(yōu)選［7-9］按處方取適量的藥材，在單因素，實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上以提取次數(shù)，料液比、提取時(shí)間為考察因素，以干膏率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)三個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化，每個(gè)因素設(shè)3 個(gè)水平，采用正交表L9（34）安排試驗(yàn)，對(duì)其最佳提取工藝進(jìn)行考察，正交設(shè)計(jì)因素水平表見表3。

表3 提取工藝因素水平表

水提取工藝正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果［9-10］。采用綜合評(píng)分法進(jìn)行分析，用L9（34）正交表進(jìn)行試驗(yàn)優(yōu)選，對(duì)所得的結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析，以干膏率為評(píng)價(jià)指標(biāo)分析結(jié)果。由極差分析可知，各因素對(duì)提取工藝的影響順序?yàn)锳>C>B，即加水量>提取時(shí)間>提取次數(shù)；數(shù)值直觀分析表明 A3>A2>A1，B3>B1>B2，C3>C2>C1，選取的提取方式為A3B3C3。見表4。方差分析結(jié)果表明，A 因素對(duì)提取工藝具有顯著性影響，故選擇A3。C 因素對(duì)提取工藝的影響大于B 因素，考慮B、C 因素對(duì)工藝影響不大，但從不影響干膏率及有效成分含量方面綜合考察，選擇的最佳工藝為加12 倍量水，提取2 次，每次1.5h，是為清金消積濃縮丸的最佳提取工藝，方差分析結(jié)果見表5。

表4 水提取工藝正交試驗(yàn)結(jié)果表

表5 干膏率方差分析

2.4 清金消積濃縮丸的提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)［11-12］根據(jù)正交試驗(yàn)法結(jié)果所確定的清金消極濃縮丸的提取工藝，將處方中十八味藥，將處方工藝中水提部分中按三批次提取，合并后的煎煮液濃縮成適宜的稠膏，所生產(chǎn)的三批成品的投料、生產(chǎn)、輔料加入量及產(chǎn)量，見表6。

表6 清金消積濃縮丸制備工藝驗(yàn)證結(jié)果

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬“肺積”“息賁”等范疇。肺癌是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病。肺癌患者素體肺氣不足、正氣虧虛，在外感、內(nèi)傷等多種致病因素綜合作用下，導(dǎo)致氣滯、痰濁、瘀血、熱毒內(nèi)阻于肺，久則釀生癌毒，而癌腫一旦形成，又進(jìn)一步耗傷肺氣，病情屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。肺癌的治療方面，應(yīng)始終堅(jiān)持“扶正不戀邪，祛邪不傷正”“大積大聚，衰其大半而止”的原則。本方劑型選擇濃縮丸劑主要根據(jù)防治疾病的需要：肺癌是慢性疾病，而丸劑具有“丸者，緩也，不能速去之，其用藥之舒緩而治之意也”。與煎劑、散劑等相比較，傳統(tǒng)的丸劑內(nèi)服后在胃腸道中吸收緩慢，發(fā)揮藥效遲緩，但作用持久，多用于慢性病的治療。具有易于保存、攜帶方便且服用量較小的特點(diǎn)，患者順應(yīng)性較好。濃縮丸制備工藝成熟、設(shè)備完善，便于開展大生產(chǎn)。因此，考慮肺癌患者肺氣不足、正氣虧虛的特點(diǎn)，采用部分飲片提取濃縮、部分飲片粉碎成細(xì)粉，以適量水為黏合劑，制成濃縮丸。

本試驗(yàn)以干膏率含量作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)對(duì)煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間、加水量3 因素進(jìn)行考察，并通過直觀分析和方差分析結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)確定了最佳提取工藝，通過驗(yàn)證試驗(yàn)證明了為加12 倍量水，提取2 次，每次1.5h，是為清金消積濃縮丸的最佳提取工藝。