糖耐量異常的中西醫(yī)藥物治療研究進(jìn)展

王香丹，楊麗綜述 高懷林審校

糖耐量異常(IGT)是指患者空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2h后血糖<11.1 mmol/L[1]。與空腹血糖受損(IFG)統(tǒng)稱為糖尿病前期。IGT介于正常血糖狀態(tài)與糖尿病之間的中間代謝狀態(tài)，是一種可逆性疾病。若在此關(guān)鍵時(shí)機(jī)采取有效的干預(yù)措施，則可避免其發(fā)展為2型糖尿病，同時(shí)也降低了其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1 IGT相關(guān)流行病學(xué)及藥物治療的必要性

糖尿病作為世界上最常見(jiàn)的代謝性疾病之一，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響全人類健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年糖尿病相關(guān)醫(yī)療服務(wù)消費(fèi)803.3億元，占慢性病醫(yī)療資源的5%[2]。最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)糖尿病及糖尿病前期患病率分別高達(dá)10.9%、35.7%，全球排名第一[3]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)道，2017年全球糖尿病患者估計(jì)有4.51億人(18～99歲)，到2045年，預(yù)計(jì)將增至6.93億人[4]。至今，全球糖尿病前期人群約2.8億，2025年預(yù)計(jì)增長(zhǎng)到3.96億[5]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)專家組預(yù)測(cè)，約70%的糖尿病前期患者最終會(huì)發(fā)展為糖尿病[6]。

IGT較IFG更為常見(jiàn)，IGT人群發(fā)展為糖尿病和腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)的風(fēng)險(xiǎn)較IFG人群顯著增加。若不進(jìn)行有效干預(yù)，約90%的IGT患者會(huì)在20年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病，其中一半患者至少發(fā)生一次心肌梗死或腦卒中事件[7]。且IGT患者還會(huì)與CVD其他危險(xiǎn)因素聚集在一起，如高血壓、血脂紊亂、肥胖等代謝性疾病，組成代謝綜合征，成為心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素[8]。有研究表明，對(duì)新發(fā)糖尿病患者實(shí)施嚴(yán)格的血糖控制比長(zhǎng)期以來(lái)血糖控制較差的患者在預(yù)防及延緩糖尿病血管并發(fā)癥方面更為有效[9]。在IGT階段開始有效干預(yù)，可以逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的主要病理生理缺陷，同時(shí)也可以預(yù)防高血糖相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)展。因此，積極采取措施對(duì)IGT患者進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生、降低心腦血管及微血管病變的發(fā)病率及病死率，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。目前對(duì)IGT的干預(yù)方法多樣，藥物治療作為一種有效的干預(yù)手段愈發(fā)得到醫(yī)生及患者的認(rèn)可。

2 IGT的西醫(yī)藥物治療

關(guān)于IGT的病原學(xué)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為多基因遺傳和環(huán)境因素在IGT的發(fā)病中起主要作用。主要以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙為特征[10]。因此，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和減少胰島素抵抗是延遲IGT向2型糖尿病進(jìn)展的有效途徑。大量數(shù)據(jù)研究表明，通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)能有效降低2型糖尿病的發(fā)病率。但通過(guò)生活方式進(jìn)行干預(yù)是不可持續(xù)的，患者通常后期依從性差，最終導(dǎo)致體質(zhì)量反彈，血糖升高。因此，藥物治療被用作增強(qiáng)胰島素影響和限制IGT向2型糖尿病進(jìn)展的替代方法。研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療使脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞或肝細(xì)胞的胰島素敏感性更好[11]，更能顯著降低IGT向2型糖尿病的轉(zhuǎn)化率。

2.1 雙胍類 二甲雙胍為雙胍類代表藥，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用而改善糖耐量異常。預(yù)防糖尿病計(jì)劃研究(Diabetes Prevention Program，DPP)顯示，二甲雙胍干預(yù)IGT可使其轉(zhuǎn)化為糖尿病的年風(fēng)險(xiǎn)率下降38%，該研究還證明二甲雙胍對(duì)年齡<60歲，BMI≥35 kg/m2，有妊娠期糖尿病史的女性患者效果更佳[12]。目前證據(jù)表明，二甲雙胍是一種安全有效、可耐受的干預(yù)措施，尤其對(duì)具有較高風(fēng)險(xiǎn)的IGT和IFG患者，可以預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生[13]。大量數(shù)據(jù)研究證實(shí)，二甲雙胍還可以改善胰島素抵抗、改善脂代謝、降低體質(zhì)量指數(shù)、降血壓及減輕2型糖尿病的高凝狀態(tài)、降低CVD的發(fā)病率和病死率等。二甲雙胍的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括輕度胃腸道反應(yīng)(如腹瀉、惡心、腹痛)和維生素B12缺乏[14]。因此長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者應(yīng)考慮維生素B12的常規(guī)檢測(cè)。另外二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒，雖極為罕見(jiàn)，但應(yīng)引起足夠重視，腎功能受損是乳酸性酸中毒的重要危險(xiǎn)因素，故腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用二甲雙胍。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑能競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺α-淀粉酶，延緩機(jī)體對(duì)碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖，其代表藥物為阿卡波糖。阿卡波糖是目前國(guó)內(nèi)唯一被認(rèn)可用于IGT的口服降糖藥，國(guó)家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT餐后高血糖[15]。預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病研究(the study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus,STOP-NIDDM)表明，阿卡波糖能將IGT人群向糖尿病轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性降低25%，且能顯著降低IGT人群發(fā)生冠心病及心血管病變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。宋紅衛(wèi)[17]對(duì)比分析二甲雙胍與阿卡波糖對(duì)糖耐量異常的療效發(fā)現(xiàn)，二者均能夠降低血糖，但阿卡波糖降餐后血糖效果優(yōu)于二甲雙胍，且較二甲雙胍更能有效降低2型糖尿病及心血管事件的發(fā)生率。阿卡波糖同樣有胃腸道不良反應(yīng)，故胃腸功能不佳者慎用。

2.3 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類主要通過(guò)增加靶組織對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。并具有改善脂代謝、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用。代表藥物有羅格列酮、吡格列酮等。REAM研究應(yīng)用羅格列酮治療IGT患者，隨訪3～5年發(fā)現(xiàn)調(diào)整生活方式配合服用羅格列酮可使糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降近2/3[18]。但此類藥物常見(jiàn)水腫、心力衰竭、伴脂肪重新分布的體質(zhì)量增加及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)。心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上者、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5 倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史者應(yīng)禁用本類藥物[1]。

2.4 新型降糖藥物

2.4.1 GLP-1受體激動(dòng)劑：試驗(yàn)研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可以改善胰島素分泌缺陷、增加肝糖原輸出、改善受損的腸促胰島功能、增加胰高血糖素分泌、提高肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取及改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能紊亂[19]。其最主要的降糖機(jī)制為直接作用于胰腺促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高糖素的分泌、抑制胃蠕動(dòng)、延緩胃排空；通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系的作用來(lái)抑制食欲[20]。GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用在正?；蜉^低葡萄糖水平下較弱，主要依賴于較高葡萄糖水平，因此，GLP-1受體激動(dòng)劑發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。代表藥物為度拉糖肽，該藥對(duì)糖尿病及心血管疾病同時(shí)具有一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防作用。

2.4.2 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(SGLT-2i)： SGLT-2抑制劑的主要降糖機(jī)制不依賴于胰島素，通過(guò)糖苷配基與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，使尿糖和尿鈉的排出增加，從而降低血糖。SGLT-2抑制劑可降低HbA1c0.5%～1.0%，療效與二甲雙胍相當(dāng)，目前主要代表藥物有恩格列凈、卡格列凈等。研究證實(shí)，此2種藥物均具有心血管獲益效果[21]，且發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。目前該類藥物較明確的不良反應(yīng)主要是泌尿系統(tǒng)感染，使用時(shí)應(yīng)注意。

2.5 其他藥物 近些年新興的作用于新靶點(diǎn)的熱點(diǎn)藥物有葡萄糖激酶激動(dòng)劑、GLP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑、GLP-1/GLP/胰高血糖素三重激動(dòng)劑、胰高血糖素受體拮抗劑、腺苷酸活化蛋白酶激活劑、SGLT-1/2抑制劑等[22]，均可達(dá)到降糖效果，但大多處于臨床試驗(yàn)階段，其心血管獲益與不良反應(yīng)均未得到證實(shí)。另外，隨著人們對(duì)肥胖與糖尿病關(guān)系研究的深入，減肥藥在臨床用于治療IGT的情況也越來(lái)越多。如代表藥物奧利司他，是一種小腸脂肪酶抑制劑，可使機(jī)體對(duì)脂肪的吸收減少30%,薈萃分析表明[23],其可降低61%糖尿病的發(fā)生,并逆轉(zhuǎn)72%的IGT患者恢復(fù)為正常的糖耐量。但有可能產(chǎn)生胃腸道急性反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，選用時(shí)應(yīng)注意。

3 IGT的中醫(yī)藥防治

3.1 中醫(yī)對(duì)IGT的認(rèn)識(shí) 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將IGT歸屬于中醫(yī)“脾癉”范疇[24]?！捌D”一詞，首見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論》:“有病口甘者,病名為何，何以得之，岐伯曰:此五氣之溢也,名為脾癉,……此肥美之所發(fā)也,此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也,肥者令人熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！泵鞔_提出“脾癉”的病因?yàn)轱嬍巢还?jié)，過(guò)食肥美之品，脾虛運(yùn)化無(wú)力，而致內(nèi)熱中滿，最終轉(zhuǎn)為消渴?！鹅`樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！瓌t氣上逆, 胸中蓄積, 血?dú)饽媪簟D(zhuǎn)而為熱, 熱則消肌膚, 故為消癉?！闭f(shuō)明先天稟賦不足，臟腑虛弱及情志不遂，氣機(jī)升降失調(diào)，津液運(yùn)行紊亂，都能導(dǎo)致 “脾癉”?！妒?jì)總錄》云：“脾癉，其證口甘，久而弗治，轉(zhuǎn)為消渴?！北砻鳌捌D”日久不治可發(fā)展為“消渴”。

古代醫(yī)家即認(rèn)識(shí)到“脾癉”為消渴病的前期，認(rèn)為脾癉的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的臟腑功能密切相關(guān)，脾主運(yùn)化(水谷精微)、肝主疏泄(調(diào)暢情志)、腎主藏精(為先天之本)，肝、脾、腎臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血津液運(yùn)行不暢，出現(xiàn)夾痰、挾濕、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物。因此，治療脾癉首先應(yīng)注重調(diào)理臟腑功能，同時(shí)兼顧氣血津液的調(diào)攝。

3.2 從臟腑論治

3.2.1 從脾論治：《醫(yī)門法律·消渴門》云：“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而極于肺腎。”說(shuō)明脾胃的功能失調(diào)、運(yùn)化失司是消渴病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在消渴病的早期，即IGT階段，就應(yīng)注重固護(hù)脾胃。脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，胃腸受納腐熟水谷，將其轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)(血糖)，若脾失健運(yùn)，或脾虛濕困，或濕熱蘊(yùn)脾，不能將精微物質(zhì)(血糖)輸送至全身，即導(dǎo)致其在體內(nèi)堆積，出現(xiàn)餐后血糖升高，進(jìn)而發(fā)展為IGT。王旭治療脾癉脾虛不運(yùn)者多以四君子湯為基礎(chǔ)方，臨床隨證加減，臨床療效可觀[25]。何澤基于 “從脾論治”的思想，運(yùn)用黃連溫膽湯加減治療脾癉濕熱蘊(yùn)脾證，療效顯著[26]。馬秀[27]用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合二甲雙胍治療脾虛濕盛型脾癉患者，與單用二甲雙胍組比較，12周后結(jié)果表明，運(yùn)用健脾利濕法聯(lián)合二甲雙胍治療脾癉，療效優(yōu)于單用二甲雙胍。

3.2.2 從肝論治：《靈樞·本臟》云: “肝脆則善病消癉易傷?！备沃魇栊?，若肝氣調(diào)達(dá)不舒，氣機(jī)升降不暢，則可導(dǎo)致津液運(yùn)行受阻，精微物質(zhì)郁于血中，血糖升高，遂生脾癉。黃程程等[28]認(rèn)為IGT的病機(jī)主要是脾虛肝郁,痰瘀互結(jié)。以疏肝健脾為治療大法，臨床應(yīng)用加味逍遙散治療IGT，取得良好療效。樸春麗在臨床上以“清熱利濕、健脾疏肝”為治療原則，主要方劑選用大柴胡湯加減治療脾癉，療效確切[29]。仝小林從“六郁”理論出發(fā)，用四逆散加減治療肝郁氣滯型脾癉，療效顯著[30]。倪炎炎等[31]運(yùn)用姜春華老師的“截?cái)嗯まD(zhuǎn)四法”，應(yīng)用柴胡疏肝散、柴胡枳桔湯等基礎(chǔ)方加減治療脾癉肝郁氣滯癥，臨床療效較好。

3.2.3 從腎論治：《景岳全書·三消干渴》云: “若由真水不足，則悉屬陰虛，無(wú)論上、中、下，急宜治腎，必使陰氣漸充，精血漸復(fù)，則病必自愈?！蹦I主藏精，為先天之本，若腎精不足，五臟俱虛，易致脾癉。且病程日久不治，亦可累及傷腎。李小可等[32]應(yīng)用腎氣丸類代表方治療脾癉，可明顯改善患者糖耐量異常情況。

3.3 從氣血津液論治 痰、瘀既可以是致病因素，也可以為病理產(chǎn)物。痰瘀日久化熱，上蒸于口，發(fā)為脾癉。葉明華[33]應(yīng)用小陷胸湯加味治療痰瘀互結(jié)證60例，效果明顯。徐艷芬[34]治療脾癉痰阻氣滯證，證見(jiàn)腹部肥胖, 脘腹脹滿, 舌質(zhì)淡紅, 苔膩脈弦滑者，治以理氣化痰，給予越鞠丸加減治之。艾雪等[35]從濕熱論治脾癉，總的治療原則為清熱化濕邪濁, 兼以健脾疏肝，根據(jù)臨床癥候，濕重于熱選用甘露消毒丹，熱重于濕選用竹葉石膏湯等，隨證加減，取得較好臨床療效。趙清等[36]將IGT患者分為2組，均給予降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療。另對(duì)照組單用二甲雙胍降糖，觀察組服用二甲雙胍聯(lián)合天麥消渴片降糖治療，2組比較，12周后結(jié)果表明，觀察組指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“圣人不治已病治未病, 不治已亂治未亂”。對(duì)IGT患者進(jìn)行早期干預(yù)治療，同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)的“治未病”思想。中醫(yī)從臟腑理論出發(fā)，注重調(diào)節(jié)肝脾腎三臟，同時(shí)兼顧氣血津液的調(diào)和，以達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)。歷代醫(yī)家基于中醫(yī)脾癉理論，并不斷對(duì)其總結(jié)創(chuàng)新，結(jié)合臨床癥狀展開多方辨證施治，為臨床防治脾癉提供了綜合有效的理論與方法指導(dǎo)。

4 結(jié) 語(yǔ)

IGT是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的必經(jīng)階段，也是發(fā)生心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素，因此，及時(shí)早期對(duì)IGT患者進(jìn)行有效干預(yù)極為重要?，F(xiàn)代醫(yī)療方式主要有生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)。但較少有患者能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持合理的飲食與規(guī)律的生活方式，且與生活方式干預(yù)相比，藥物干預(yù)更能有效改善IGT患者的胰島功能與糖代謝狀態(tài)，因此，藥物干預(yù)越來(lái)越被IGT患者所接受。傳統(tǒng)西藥如二甲雙胍、阿卡波糖等雖具有良好的臨床療效，但應(yīng)考慮到其不良反應(yīng)，患者是否耐受等。新型藥物度拉糖肽、達(dá)格列凈等臨床效果較好，越來(lái)越得到更多臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但價(jià)格較高，給較多患者造成經(jīng)濟(jì)壓力，目前臨床新靶點(diǎn)藥物應(yīng)用較少，有待進(jìn)一步深入研究。

中醫(yī)認(rèn)為，IGT(脾癉)的主要病因?yàn)轱嬍巢还?jié)、先天稟賦不足及情志內(nèi)傷等，導(dǎo)致臟腑陰陽(yáng)功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)化失常，精微物質(zhì)不能布散濡養(yǎng)全身，郁結(jié)于體內(nèi)，久而化熱，形成痰濁、濕熱、淤血、熱毒等病理產(chǎn)物，進(jìn)一步損傷臟腑功能，形成惡性循環(huán)。歷代醫(yī)家從調(diào)整臟腑理論出發(fā)，形成了以健脾補(bǔ)氣、清熱利濕、疏肝理氣、滋陰益腎、活血化瘀等為主的治療原則，為中醫(yī)臨床循證治療脾癉提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)及理論基礎(chǔ)。但中醫(yī)治療IGT仍存在一些缺陷，對(duì)很多人來(lái)說(shuō)，中醫(yī)辨證分型較為困難，目前仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)藥治療也缺乏大型、隨機(jī)的臨床對(duì)照研究，且隨訪時(shí)間不確切，臨床有效率評(píng)價(jià)不統(tǒng)一，使臨床觀察數(shù)據(jù)可信度低。因此，在以后的臨床研究中更應(yīng)該注重研究方法的科學(xué)性，推進(jìn)中醫(yī)療法的規(guī)范化，提高患者對(duì)中醫(yī)藥治療的接受度與認(rèn)可度。