Eur Urol Focus：神經(jīng)調(diào)節(jié)治療慢性盆腔疼痛的安全性及有效性(循證醫(yī)學(xué)證據(jù))

李建龍，李旭東 介評(píng)

(1.西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710018；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain,CPP)是指男性和女性在骨盆相關(guān)結(jié)構(gòu)中感受到的慢性或持續(xù)性疼痛；疼痛必須持續(xù)或復(fù)發(fā)至少6個(gè)月。造成CPP的原因可能是發(fā)病機(jī)制不明的CPP綜合征或其他疾病，包括精神心理因素。據(jù)報(bào)道，CPP的患病率女性為5.7%，男性為2.7%。這些患者可能會(huì)遭受嚴(yán)重的痛苦，并對(duì)他們的日常生活和生活質(zhì)量造成損害。盡管CPP患者有包括物理治療、藥物治療(如抗生素、鎮(zhèn)痛、解痙和抗抑郁藥)、膀胱內(nèi)治療、外科治療及心理治療等多種治療方式，但單一治療方式的療效有限。多途徑治療被證實(shí)較單一治療更能獲得可觀療效。

多種形式的神經(jīng)電刺激已被用于疼痛治療，神經(jīng)調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)疼痛控制的確切機(jī)制尚不清楚。但疼痛的門控制理論提出，刺激較大的有髓傳入神經(jīng)纖維可以抑制較小的痛覺纖維的傳遞。電神經(jīng)刺激在治療膀胱功能障礙方面也被證明是有效的。采用神經(jīng)調(diào)節(jié)治療難治性膀胱過度活動(dòng)和疼痛的患者，除改善尿路癥狀外，盆腔疼痛亦明顯改善。

目前有許多神經(jīng)電刺激技術(shù)和設(shè)備治療CPP。由于技術(shù)差異大，醫(yī)生在選擇時(shí)要考慮其有效性和安全性。

COTTRELL AM團(tuán)隊(duì)通過循證醫(yī)學(xué)方法，利用薈萃分析，考察神經(jīng)調(diào)節(jié)治療CPP的有效性(疼痛和生活質(zhì)量的改善)及安全性(治療后的不良事件)[COTTRELL AM,SCHNEIDER MP,GOONEWARDENE S,et al.Benefits and harms of electrical neuromodulation for chronic pelvic pain:A systematic review.Eur Urol Focus,2020,6(3):559-571.]。

1 數(shù)據(jù)獲取

該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地搜索了EMBASE、Medline、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)1945年到2018年1月的文獻(xiàn)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)刺激治療前后的試驗(yàn)評(píng)估；②CPP所有不同表型的成人參與者，不包括正在接受癌癥治療但不排除癌癥幸存者，不包括盆腔器官脫垂(術(shù)后疼痛除外)；③任何形式的電刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)；④報(bào)告的結(jié)果包括疼痛評(píng)估。對(duì)可能符合條件的研究之文本進(jìn)行回顧并提取數(shù)據(jù)。

2 證據(jù)分析

2.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的獲益在納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trails,RCTs)中，治療組(包括陰道內(nèi)電刺激、陰部神經(jīng)刺激、經(jīng)皮脛骨神經(jīng)刺激、脊髓刺激、骶神經(jīng)刺激、經(jīng)皮電刺激神經(jīng)、經(jīng)皮干擾性電刺激)和對(duì)照組疼痛評(píng)分差異的薈萃分析中?？傮w效應(yīng)量值為-2.41(95%CI:-2.87～-1.95)，表明電神經(jīng)調(diào)節(jié)，治療優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在疼痛評(píng)分有2.4/10的改善，這是一個(gè)極有臨床意義的數(shù)值。對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized controlled trails,non-RCTs)薈萃分析，不同表型的CPP應(yīng)用不同途徑的神經(jīng)調(diào)節(jié)，治療前后疼痛評(píng)分明顯下降。

2.2 骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral nerve stimulation，SNS)的有效性及安全性共納入了10項(xiàng)評(píng)估SNS療效的研究，包括6項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和4項(xiàng)回顧性病例系列研究，未發(fā)現(xiàn)RCTs。隨訪時(shí)間從4個(gè)月到239個(gè)月不等。作者定義的疼痛情況包括CPP、膀胱疼痛綜合征(bladder pain syndrome，BPS)和間質(zhì)性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)。據(jù)報(bào)道，接受試驗(yàn)刺激的患者中，有69%的患者進(jìn)行Ⅱ期正式植入設(shè)備(范圍52%～91%)。所有的研究都報(bào)告了SNS術(shù)后疼痛評(píng)分的降低，其中5項(xiàng)研究均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡管在1項(xiàng)研究中不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后疼痛評(píng)分下降范圍為3.1～6.5/10，平均下降4.4/10。一項(xiàng)研究報(bào)告了71%的參與者，骨盆疼痛的顯著改善；另一項(xiàng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，64%的患者報(bào)告在最后一次門診就診時(shí)沒有盆腔疼痛，平均隨訪時(shí)間約為20年。在3個(gè)研究中測(cè)量了生活質(zhì)量參數(shù)(包括一般健康、疼痛、社會(huì)功能和心理健康)有所提高，但是另一項(xiàng)研究報(bào)告SNS術(shù)后生活質(zhì)量未有顯著改善。

此外，上述10項(xiàng)研究均報(bào)道了SNS的安全性。不良事件和詳細(xì)報(bào)告有很大的差異，不良事件發(fā)生率從0%到50%不等，其中有2項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)不良事件。不需要再次行手術(shù)的事件包括術(shù)后切口疼痛、設(shè)備功能故障、切口感染和血腫。其中，再手術(shù)率為11%～50%。再次手術(shù)的適應(yīng)證包括導(dǎo)線移位、靶器官功能障礙、全身感染、鞘內(nèi)植入、設(shè)備侵蝕和療效喪失。

2.3 經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(percutaneous tibial nerve stimulation,PTNS)的有效性及安全性在納入6項(xiàng)研究中，3項(xiàng)RCTs和3項(xiàng)non-RCTs評(píng)估了PTNS在CPP中的療效,其中疼痛包括CPP、IC和BPS，隨訪時(shí)間為12～24周。

所有3項(xiàng)RCT均顯示疼痛評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著降低，平均降低范圍為3.3～5.3/10。在3項(xiàng)non-RCTs中，有2項(xiàng)在CPP和IC治療后疼痛評(píng)分顯著降低。3項(xiàng)RCT均報(bào)道了CPP患者經(jīng)PTNS治療后的生活質(zhì)量顯著改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在手術(shù)后6個(gè)月，觀察到納入研究的患者在社會(huì)功能評(píng)分上的持續(xù)顯著改善。在2個(gè)non-RCTs中報(bào)道了生活質(zhì)量，其中只有1項(xiàng)研究提示生活質(zhì)量有顯著改善。在6項(xiàng)研究中有3項(xiàng)報(bào)告了PTNS術(shù)后血腫及術(shù)區(qū)暫時(shí)的輕微疼痛。

2.4 經(jīng)皮電刺激神經(jīng)(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)的有效性及安全性包括4項(xiàng)RCTs在內(nèi)的12項(xiàng)研究評(píng)估了TENS對(duì)CPP的療效。其中1項(xiàng)RCT結(jié)合了TENS和熱療。RCTs隨訪時(shí)間4～12周，而non-RCTs的隨訪范圍從治療后即刻到40周。疼痛情況包括痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜相關(guān)疼痛、CPP、誘發(fā)前庭痛癥和前列腺疼痛綜合征。

3項(xiàng)RCTs發(fā)現(xiàn)，與安慰手術(shù)組相比，TENS療法術(shù)后疼痛平均減少1.9和4/10或疼痛區(qū)域明顯減少(NIH-CPSI評(píng)分)。當(dāng)TENS聯(lián)合熱療與安慰手術(shù)組比較時(shí)，疼痛顯著降低1.8/10。關(guān)于non-RCTs，有3項(xiàng)研究報(bào)道疼痛評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。其中2項(xiàng)針對(duì)數(shù)10例痛經(jīng)的研究報(bào)道，91.2%和87.3%的患者疼痛癥狀有中度或明顯改善，而9.8%和12.7%的患者疼痛癥狀無改善或輕度改善。一項(xiàng)研究比較了子宮內(nèi)膜異位癥婦女使用的2種TENS方法(自我應(yīng)用和針灸式TENS)，結(jié)果顯示2種治療方式都能顯著改善疼痛，平均整體改善3.5/10。

2項(xiàng)對(duì)比TENS和TENS加熱療法與安慰手術(shù)治療痛經(jīng)的RCTs發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量沒有顯著改善。另一項(xiàng)RCT評(píng)估了數(shù)10次痛經(jīng)與安慰手術(shù)后的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示生活質(zhì)量結(jié)果(包括起床能力、食物/飲料攝入和睡眠質(zhì)量)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，但在日?；顒?dòng)方面沒有顯著改善。一項(xiàng)比較TENS(自我應(yīng)用和針灸式TENS)模式的RCT報(bào)告了全組生活質(zhì)量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者生活質(zhì)量評(píng)分有顯著改善。另一項(xiàng)研究報(bào)告CPP患者的生活質(zhì)量改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生活質(zhì)量的改善情況如下：治療前，所有患者都感到不滿意、不開心或糟糕；治療后，48%的患者大多感到滿意或高興。

2項(xiàng)研究報(bào)道了TENS治療結(jié)束后的長(zhǎng)期療效。一項(xiàng)研究報(bào)告了45%的CPP男性患者在接受12周的TENS治療后取得了成功；在平均43.6個(gè)月的隨訪中，其中72%的患者保持了這種效果。另一項(xiàng)對(duì)陰道疼痛婦女的研究報(bào)告，平均治療6.2個(gè)月能有效改善疼痛。在平均10.1個(gè)月的隨訪中(在治療12～16周后)，疼痛癥狀有持續(xù)改善。

2.5 其他神經(jīng)調(diào)節(jié)方法的有效性及安全性

2.5.1陰道內(nèi)電刺激(intravaginal electrical stimulation,IES)的評(píng)估 2項(xiàng)研究評(píng)估了CPP患者IES的效果。一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)表明，IES治療后安慰劑組和治療組的疼痛都明顯減輕，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但積極治療的效果更明顯。那些先接受IES再接受安慰劑治療的患者(分別為86.7%和78.6%)報(bào)告疼痛評(píng)分<3。服用安慰劑后進(jìn)行積極治療者(分別為54.5%和90.9%)報(bào)告疼痛評(píng)分<3，無不良事件發(fā)生，生活質(zhì)量的結(jié)果未評(píng)估。同一作者對(duì)一系列患有CPP的女性進(jìn)行的前瞻性研究表明，在治療7個(gè)月后，疼痛顯著減輕，平均減輕6.2/10。沒有評(píng)估生活質(zhì)量的結(jié)果，也沒有不良事件的報(bào)道。

2.5.2陰部神經(jīng)刺激(pudendal nerve stimulation,PNS)的評(píng)估 有2項(xiàng)研究中評(píng)估了PNS，其中在一項(xiàng)評(píng)估PNS治療CPP的研究中，隨訪4周的疼痛評(píng)分有顯著的降低。沒有對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，也沒有報(bào)告任何不良事件。另一項(xiàng)對(duì)陰部神經(jīng)痛患者的研究報(bào)告了患者在2周內(nèi)的主觀反應(yīng)率，結(jié)果顯示與神經(jīng)阻滯相比，患者完全或幾乎完全疼痛緩解率為36%，明顯/顯著疼痛緩解率為52%，輕微/小疼痛緩解率為16%。不良事件和生活質(zhì)量結(jié)果未報(bào)道。

2.5.3脊髓刺激(spinal cord stimulation,SCS)的評(píng)估 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了SCS在陰部神經(jīng)痛中的作用。在那些對(duì)測(cè)試刺激有反應(yīng)的患者中，疼痛明顯減輕，平均減少2.9/10。未測(cè)量生活質(zhì)量的評(píng)分，也沒有不良事件的報(bào)道。

2.5.4經(jīng)皮干擾電刺激(transcutaneous interferential electrical stimulation,TIES)的評(píng)估 在一項(xiàng)RCT中比較TIES與安慰手術(shù)在腸易激綜合征患者中的治療效果，顯示治療組和安慰劑組的疼痛明顯減輕。疼痛評(píng)分持續(xù)下降，在治療第1個(gè)月的隨訪中，治療組和安慰劑組的疼痛評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以生活質(zhì)量評(píng)分總分衡量，治療組僅在生活質(zhì)量方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無不良事件報(bào)道。另一項(xiàng)研究將有痛經(jīng)的女性隨機(jī)分組，試驗(yàn)組患者疼痛明顯減輕，無不良事件發(fā)生，未評(píng)估生活質(zhì)量結(jié)果。

在一項(xiàng)女性痛經(jīng)試驗(yàn)中，將電針(高頻和低頻模式)與手工針刺進(jìn)行了比較，最終只有38%的女性完成了治療。所有患者的疼痛評(píng)分都有顯著改善，但在刺激方式或頻率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1個(gè)月的隨訪中，與手工針刺相比，通過SF-36問卷調(diào)查，生活質(zhì)量有顯著改善。不良事件報(bào)告有7.4%，包括血腫、疼痛和疲勞。另一項(xiàng)研究比較了數(shù)10種不同的針灸方法(包括手工、低頻率和高頻電針灸)對(duì)痛經(jīng)女性的疼痛評(píng)分，發(fā)現(xiàn)針灸治療的所有模式都有顯著的疼痛評(píng)分改善。生活質(zhì)量和不良事件未見報(bào)道。

此外，一項(xiàng)回顧性研究比較了電刺激加生物反饋和電磁刺激對(duì)CPP患者的影響。2種治療方式在疼痛視覺模擬量表上均有顯著改善。通過NIH-CPSI的生活質(zhì)量評(píng)估來看，生活質(zhì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。不良事件未見報(bào)道。最近一項(xiàng)對(duì)SNS和PTNS的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，2種方式在改善尿頻癥狀方面都有良好的效果。因此，對(duì)于下尿路刺激癥狀和疼痛，標(biāo)準(zhǔn)治療難以解決的患者，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)均可改善。

TENS已被證明是一種治療CPP繼發(fā)性痛經(jīng)的有效方式，并且無不良事件發(fā)生，其優(yōu)勢(shì)是可以自我應(yīng)用和低成本效益。類似地，PTNS已被證明對(duì)各種疼痛情況有效，并發(fā)癥極少；然而，對(duì)于當(dāng)前常規(guī)可用的方法來說，PTNS較耗時(shí)。此外更具侵入性的技術(shù)，如SNS，需要Ⅰ期的試驗(yàn)性刺激，雖然患者可以達(dá)到癥狀緩解，但需要權(quán)衡較高的并發(fā)癥率。與非神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)類似，其目的在于緩解疼痛且改善功能，提高生活質(zhì)量。

3 文章結(jié)論

神經(jīng)調(diào)節(jié)可能為難以標(biāo)準(zhǔn)治療的CPP患者提供一種有效的治療選擇，其可減少疼痛、改善生活質(zhì)量，且并發(fā)癥發(fā)生率可接受。但本文納入的研究質(zhì)量不足以得出更確切的結(jié)論。因此需要更大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好、有長(zhǎng)期療效隨訪的全面RCTs證實(shí)。

點(diǎn)評(píng)：本研究系統(tǒng)地回顧了神經(jīng)調(diào)節(jié)在治療CPP患者中的有效性和安全性。CPP患者根據(jù)泌尿系統(tǒng)、心理社會(huì)、器官特異性、感染、神經(jīng)系統(tǒng)和觸痛癥狀的不同臨床表現(xiàn)，分為不同表型，有明顯的異質(zhì)性，這使得治療的評(píng)估變得復(fù)雜。根據(jù)患者的表型進(jìn)行針對(duì)性的治療，在生活質(zhì)量和癥狀方面都有顯著改善。但當(dāng)這些策略失敗時(shí)，進(jìn)一步的治療選擇就會(huì)受到限制。本研究中所述的神經(jīng)刺激技術(shù)各不相同，其侵入性和安全性也各不相同，因此應(yīng)向每位患者提供充分的信息，說明所提出的替代方案，以便他們?cè)诳紤]何種治療時(shí)做出明智的決定。雖然有各種各樣的疼痛狀況和治療方式，但整體的神經(jīng)調(diào)節(jié)在治療后均使疼痛減少和生活質(zhì)量提高，且沒有重大的安全問題。基于現(xiàn)有證據(jù)的調(diào)查結(jié)果，神經(jīng)調(diào)節(jié)可能是一種CPP患者有效的治療方式。目前，評(píng)估應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)治療CPP，需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步完善同質(zhì)性的臨床表型定義、疼痛評(píng)價(jià)系統(tǒng)、生活治療改善評(píng)價(jià)系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)化的不良事件報(bào)告，長(zhǎng)時(shí)間的治療隨訪以及記錄詳細(xì)的刺激參數(shù)(脈沖寬度、刺激頻率和振幅、感知強(qiáng)度等)。