• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    哺乳動物腸道抗菌蛋白的研究進(jìn)展

    2021-12-02 21:38:56宋云云陳韜
    湖南畜牧獸醫(yī) 2021年1期
    關(guān)鍵詞:溶菌酶細(xì)胞壁哺乳動物

    宋云云,陳韜

    (湖南農(nóng)業(yè)大學(xué),湖南長沙410128)

    哺乳動物胃腸道不僅是體內(nèi)最大的食物消化吸收代謝器官,也是體內(nèi)最大的消化免疫代謝器官[1]。腸道內(nèi)的組織中經(jīng)常可能會因?yàn)槭艿蕉喾N病原微生物感染引起多種疾病,如急性腹瀉、腸道黏膜炎癥等多種疾病,使腸道黏膜屏障功能持續(xù)受到嚴(yán)重的破壞。為了有效應(yīng)對這些嚴(yán)重挑戰(zhàn),腸道黏膜下的上皮細(xì)胞表面還會產(chǎn)生大量的活性抗菌蛋白(Antimicrobial proteins,AMPs)。能殺死腸道中的大部分致病菌,是構(gòu)成機(jī)體天然自身免疫系統(tǒng)的重要成分,在機(jī)體抗腸道感染和治療炎癥中發(fā)揮重要作用[2]。與其他傳統(tǒng)外用抗生素相比,大多數(shù)AMPs 具有抗菌譜廣、抗菌活性高、熱力學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性等諸多優(yōu)點(diǎn)。此外一些AMPs 還具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、損傷修復(fù)、免疫功能調(diào)節(jié)等多種重要功能,是一種目前具有巨大開發(fā)應(yīng)用潛力的新一代抗生素的替代品。所以,本文對哺乳動物中的AMPs種類、功能和表達(dá)以及調(diào)控反應(yīng)機(jī)制等多個方面相關(guān)研究成果進(jìn)行系統(tǒng)整理分析歸納,為有關(guān)AMPs部分替代抗生素在畜牧動物養(yǎng)殖生產(chǎn)方面的廣泛應(yīng)用研究提供重要參考。

    1 哺乳動物腸道AMPs 的種類

    AMPs 是宿主腸道通過免疫防御反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的能對抗外源性病原體的一種防御性生物肽類活性化學(xué)物質(zhì),又叫作抗微生物肽或抗生素肽。哺乳動物腸道中起主要作用的AMPs 主要種類有以下幾種:

    1.1 防御素

    防御素(defensin)是一類富含多個半胱氨酸的陽離子活性肽,分子量約為 3~4 kDa,由 29~38 個氨基酸組成。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)防御素存在于人體內(nèi)和各種哺乳動物中最多,其中一些防御素還具有廣譜性的抗菌活性[3,4]。根據(jù)各種氨基酸分子序列和分子形態(tài)結(jié)構(gòu)的相互差異性,可將防御素分為α- 防御素、β- 防御素和θ- 防御素。α- 防御素是最早被發(fā)現(xiàn)的AMPs 家族之一,在哺乳動物中主要存在于小腸Paneth 細(xì)胞分泌顆粒中和腸腺的隱窩腔內(nèi)[5]。在人類Paneth 細(xì)胞中只表達(dá)HD5 和HD6 兩種α-防御素[6];在小鼠Paneth 細(xì)胞中表達(dá)了比較多的為一個隱窩受體蛋白(cryptdins)和一個CRS 相關(guān)因子序列; 而在豬的腸道內(nèi)目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何α-防御素。β- 防御素主要在哺乳動物小腸的上皮細(xì)胞表達(dá),同時它在小腸Paneth 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均具有明顯表達(dá),當(dāng)受到某種外源致病微生物直接入侵時可啟動表達(dá)防御機(jī)制。α- 防御素和β- 防御素均具有抗革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌、病毒以及原蟲的活性[7,8]。θ- 防御素的發(fā)現(xiàn)較晚,僅存在于恒河猴的中性粒細(xì)胞和單核性粒細(xì)胞的顆粒中,只在骨髓中表達(dá),人和其他哺乳亞類動物體內(nèi)目前尚未完全發(fā)現(xiàn)θ- 防御素的具體表達(dá)[9]。

    1.2 C 型凝集素

    人體內(nèi)Paneth 細(xì)胞主要負(fù)責(zé)分泌RegIIIα,小鼠分泌為RegIIIγ。RegIIIγ 是AMPs 中最重要的一種新型AMPs,是一種分泌型小分子,但同時缺乏其他C 型凝集素中的補(bǔ)體招募區(qū)域,能直接結(jié)合肽聚糖殺滅革蘭氏陽性菌,主要在哺乳動物的腸道和皮膚當(dāng)中表達(dá),具有抗菌、抗炎、損傷修復(fù)和促進(jìn)上皮細(xì)胞良性增殖等多種作用功能[10,11]。在豬的腸道中,RegIIIγ 主要由位于腸道的吸收性上皮細(xì)胞和腸道Paneth 細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生。其可通過調(diào)節(jié)腸道微生物和腸道宿主之間的空間免疫分布,以及腸道宿主黏膜的共生免疫作用應(yīng)答,有效維持腸道微生物與腸道宿主之間的一種共生免疫關(guān)系[12,13]。但是,RegIIIγ 在研究豬腸道或其他組織系統(tǒng)中的各種相關(guān)免疫功能及其表達(dá)調(diào)控作用方面仍然一直存在著很多空白。RegIIIγ 的表達(dá)需要活化TLR-MyD88 途徑,而激活了MyD88 下游哪些信號分子目前尚不明確。

    1.3 溶菌酶

    溶菌酶是一種具有高酶活性帶正電荷的AMPs,可以在不損害機(jī)體的情況下,有效殺傷各種病原體。目前,人類最了解的溶菌酶是C 型溶菌酶,它包含一條肽鏈,129 個氨基酸,分子量約為14.3 kDa,內(nèi)部分別存在4 個二硫鍵,具有大量的α 雙螺旋分子結(jié)構(gòu),因此熱力學(xué)穩(wěn)定性和耐高壓性比較強(qiáng)。溶菌酶C 不僅在Paneth 細(xì)胞中可以表達(dá),還可以存在巨噬細(xì)胞和某些中性粒細(xì)胞顆粒中。盡管它的活性較低,但在某些免疫部位會出現(xiàn)高濃度溶菌酶表達(dá),表明這種溶菌酶在哺乳動物先天性免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn),在人類和小鼠中均存在多種溶菌酶,其中人類僅存在一種溶菌酶 C,而小鼠中存在兩種:P 型(由 Lyz1 編碼)、M型(由Lyz2 編碼)。有研究對小鼠敲除Lyz2 的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,溶菌酶C 阻止肽聚糖在組織中的積累,以避免由于細(xì)菌細(xì)胞壁抗原體的持續(xù)存在而導(dǎo)致的延長促炎性反應(yīng),經(jīng)過腸組織中清除肽聚糖對P 型溶菌酶是否起作用還未被研究[14]。

    1.4 Cathelicidins

    Cathelicidins 是一類含有保守Cathelin 區(qū)域的AMPs,在多種哺乳動物的腸道均有表達(dá),在結(jié)構(gòu)上存在很大差異,該基因可編碼一個前體蛋白(cathelicidin antimicrobial protein,CAMP),通過不同的剪切方式產(chǎn)生幾個均具有抗菌活性的蛋白[15]。如Cathelicidin 基因存在于人類中是HCAP-18,已經(jīng)被證明產(chǎn)生至少三種不同的成熟抗菌肽,其中LL-37 研究最多[16]。按照二級結(jié)構(gòu)可大體分為以下四大類:α- 螺旋cathelicidins、延伸- 螺旋cathelicidins、環(huán)狀 cathelicidins 和 β- 片層 cathelicidins。

    1.5 磷脂酶 A2(PLA2)

    PLA2 是一類體內(nèi)分布廣泛并能夠參與體內(nèi)磷脂蛋白代謝的水解酶,主要廣泛存在于哺乳動物的上皮組織細(xì)胞和分泌物中。在正常人體中,幾乎所有細(xì)胞均含有PLA2,但它主要廣泛分布于胃腸道、皮膚、心血管等重要部位[17]。研究人員發(fā)現(xiàn),腸內(nèi)分泌型磷脂酶A2(簡稱為PLA2G2A)基因是小鼠系中自發(fā)形成腸腺瘤和腫瘤的一種修飾重要基因,但導(dǎo)致小鼠腫瘤程度增加的機(jī)制是否間接涉及到影響小鼠腸道內(nèi)磷脂酶的抗菌活性還沒有證據(jù)確定[18]。

    1.6 核糖核酸酶

    血管生成素4(ANG4)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型AMPs,是一種強(qiáng)分泌性單鏈血管蛋白,屬于核糖核酸酶超家族中的成員,其分子具有較低的核糖核酸酶活性,主要在哺乳動物的腸道中進(jìn)行表達(dá)。而且它還具有抗菌活性和促進(jìn)血管生成等多種生物學(xué)功能。研究人員在觀察仔豬腸道ANG4 的表達(dá)特點(diǎn)時,發(fā)現(xiàn)其腸道表達(dá)量會隨著每頭仔豬周齡的快速生長而不斷升高,其表達(dá)部位主要在位于腸道的上皮絨毛細(xì)胞和潘氏細(xì)胞,其中又以小腸上皮絨毛頂端表達(dá)量最為突出,而小腸隱窩處也可能有少量表達(dá)[19]。

    2 AMPs 的生物學(xué)功能

    2.1 抵抗病原微生物

    天然自體免疫系統(tǒng)通過分泌表達(dá)一種稱為AMPs 的陽離子肽類抗生素,有效地防止致病微生物直接感染受到嚴(yán)重破壞的體表面。Ouellette 等人[20]研究發(fā)現(xiàn)在對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和其他防御素敏感的鼠傷寒沙門氏菌phoP-/- 突變體的抗微生物活性測定中可以發(fā)現(xiàn),無論是從皮膚組織還是毛細(xì)管腔中將其分離,Cryptdins 均具有相同的體外抗菌活性。相反,N 末端截短 Cryptdin-6 和Cryptdin-4 的活性均有明顯降低,這些都表明N 末端Gly 殘基或Cryptdin-4 N 末端的長度是殺傷微生物的主要決定性因素,在隱腔內(nèi)的一種先天免疫可通過肽分泌后對α- 防御素的氨肽酶進(jìn)行修飾作用來進(jìn)行調(diào)節(jié)。Cash 等人 [21]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),RegIIIγ 作為一種可以直接殺菌的活性C 型凝集素,在抗菌聯(lián)合作用中具有一定的抗菌選擇性。它容易與革蘭氏陽性菌的細(xì)胞膜直接結(jié)合,可特異性殺傷革蘭氏陽性菌。Ebbensgaard 等人[22]證明了在Cathelidicin 家族成員中有兩個家族成員Cap18 和Cap11 具有強(qiáng)大的抗菌活性,特別是針對革蘭氏陰性菌病原微生物,包括魚類和家禽生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的病原微生物。

    2.2 抗炎作用

    AMPs 可以直接充當(dāng)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T 細(xì)胞的趨化因子或刺激宿主中性粒細(xì)胞和單核肥大細(xì)胞趨化因子的快速釋放,使它們能夠快速聚集在炎癥趨化反應(yīng)多的部位,發(fā)揮各自部位相應(yīng)的趨化功能并有效降低其他炎癥趨化反應(yīng),如起源于哺乳動物的α-defensins、β-defensins 和LL-37 等。Wehkamp J 等人[23]研究發(fā)現(xiàn),Paneth 細(xì)胞α- 防御素分泌的減少,被證明是導(dǎo)致克羅恩回腸炎先天性免疫功能紊亂的關(guān)鍵因素。

    2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

    Paneth 細(xì)胞分泌中的AMPs 通過調(diào)節(jié)腸道中的微生物和生態(tài)系統(tǒng)的組成,有效地調(diào)節(jié)固有角質(zhì)層中T 細(xì)胞反應(yīng),從而有效改變促黏膜炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)反應(yīng)之間的平衡。Salzman 等人[24]在使用防御素缺乏癥(MMP7-/-)和盈余(HD5+/+)的互補(bǔ)小鼠模型發(fā)現(xiàn),小腸優(yōu)勢菌種中防御素依賴的相互轉(zhuǎn)換而總細(xì)菌數(shù)沒有變化。此外,HD5 表達(dá)的小鼠顯示出明顯的節(jié)段絲狀細(xì)菌(SFB)丟失,從而導(dǎo)致固有層中Th17 細(xì)胞數(shù)量減少。該研究報道進(jìn)一步證明了Paneth 細(xì)胞Defensins 通過調(diào)節(jié)小腸微生物群在腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的新作用。

    2.4 免疫調(diào)節(jié)

    AMPs 除了通過自體免疫機(jī)制殺滅各種病原體防止各種病原體和微生物進(jìn)入免疫宿主體內(nèi),還可通過分泌多種位于自體免疫細(xì)胞內(nèi)的免疫細(xì)胞因子有效抑制致病機(jī)體的炎癥代謝反應(yīng),并通過自體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)揮作用,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)促炎信號的激活來發(fā)揮抗炎作用,如抗菌肽LTP-20 可通過作用NF-κB 通路和MAPK 信號通路降低LPS 刺激產(chǎn)生的促炎因子水平[25]。同時,Steenwinckel 等人[26]發(fā)現(xiàn)IL-9 出現(xiàn)過表達(dá)后,小鼠腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量增加,表明了該細(xì)胞因子可能在腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)IL-9 上調(diào)杯狀細(xì)胞相關(guān)基因(如Muc2、CLCA3)的表達(dá)時,還通過上調(diào)Paneth 細(xì)胞分泌物的表達(dá) (如 ANG4、Criptdins 和 PLA2g2a)這一活性的表達(dá)需要IL-13 介導(dǎo)。

    2.5 損傷修復(fù)和促進(jìn)細(xì)胞增殖

    AMPs 中比較典型的有:RegIIIγ 蛋白是能夠通過作用促進(jìn)胰島細(xì)胞的復(fù)制和正常再生,使胰島細(xì)胞體積不斷增大和能夠抑制細(xì)胞正常凋亡,從而能夠促使胰島細(xì)胞正常生長和對抗損傷進(jìn)行修復(fù)。易宏波等人[27]用Caco-2 細(xì)胞黏膜刮損損傷修復(fù)模型研究發(fā)現(xiàn),AMPs CWA 可以顯著提高刮傷上皮細(xì)胞的黏膜愈合修復(fù)速度,改善對受損的腸道上皮刮傷細(xì)胞的愈合修復(fù)損傷功能。Christa 等人[28]發(fā)現(xiàn)HIP/PAP 蛋白在肝癌細(xì)胞中有特異的活性化學(xué)表達(dá),并與鼠體內(nèi)肝腫瘤細(xì)胞和肝癌細(xì)胞外膜的基質(zhì)相互作用。這些研究結(jié)果表明,抑制HIP/PAP 蛋白極有可能對大鼠肝癌細(xì)胞的基質(zhì)分化/細(xì)胞增殖過程具有潛在的化學(xué)重要性。

    2.6 其他作用

    如ANG 家族有促進(jìn)血管生成作用、新型AMPsDP7 能抑制細(xì)胞凋亡。

    3 AMPs 的作用機(jī)制

    研究發(fā)現(xiàn),AMPs 的抗菌機(jī)制按其主要靶點(diǎn)部位可以劃分為細(xì)胞壁破壞機(jī)制、破膜機(jī)制和胞內(nèi)破壞機(jī)制。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分之一是肽聚糖,對維持細(xì)菌的細(xì)胞正常形態(tài)至關(guān)重要,一旦細(xì)胞壁被溶解,其壁膜通透性大大增加,就會造成部分細(xì)菌滲透壓嚴(yán)重失衡,細(xì)胞壁膜破裂,內(nèi)容物基質(zhì)流失排出,細(xì)胞迅速死亡。喬媛媛等人[29]通過鏡下觀察到在AMPs 經(jīng)過處理后的正常生長大腸桿菌的細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化,并在其作用12h 后質(zhì)壁完全分離,細(xì)胞壁內(nèi)部出現(xiàn)微小空泡且細(xì)胞界限模糊,細(xì)胞具有走向正常死亡期的趨勢,說明AMPs 可能會破壞細(xì)胞壁引起細(xì)胞死亡。Mukherjee S 等人[30]隨后報道了腸道細(xì)菌組織中仍然存在大多數(shù)AMPs 以細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn),通過攻擊細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)殺傷細(xì)菌。上皮組織細(xì)胞中經(jīng)常存在許多AMPs 也都是通過非酶細(xì)胞壁直接刺激機(jī)制而殺傷細(xì)菌,如RegIII 家族的C 型凝集素、防御素和組織蛋白酶。此外,還有某些腸上皮AMPs 通過利用干擾抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成來調(diào)節(jié)抗菌作用,例如:人β- 防御素3 和肽聚糖前體脂質(zhì)II 的結(jié)合,從而通過干擾細(xì)胞壁生物合成導(dǎo)致局部細(xì)胞壁黏膜損傷,造成細(xì)菌在低鹽條件下滲透性破裂死亡[31]。

    目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞膜孔道形成機(jī)制主要類型有“地毯樣”、“環(huán)形”、“桶形”以及“聚集通道”模型。其中細(xì)胞膜是AMPs 的主要靶點(diǎn)。大多數(shù)AMPs具有陽離子特性,正電荷殘基與細(xì)胞膜上的負(fù)電荷發(fā)生靜電相互吸收作用,然后將其插入細(xì)菌的細(xì)胞膜外壁,其疏水殘基構(gòu)成二級結(jié)構(gòu),親水部分與胞膜脂質(zhì)相結(jié)合,形成管壁通道和跨膜離子通道,從而破壞了細(xì)菌的膜完整性,導(dǎo)致了細(xì)胞中的大量物質(zhì)外流,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Ito T 等人[32]在研究防御素家族成員中人BD3 抗菌的機(jī)制時,發(fā)現(xiàn)AMPs 主要結(jié)合于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜表面的糖鏈,MRSA 聚集在細(xì)胞膜的表面,然后經(jīng)過一系列反應(yīng),結(jié)合表面正負(fù)電荷,導(dǎo)致MRSA 細(xì)胞膜破裂的內(nèi)容物從細(xì)菌中流出死亡。Yang D 等人[33]發(fā)現(xiàn)cathelicidin 家族成員中的LL-37,不僅能夠直接殺死MRSA,而且能夠抑制球菌細(xì)胞膜的形成和破壞已經(jīng)形成的球菌膜。有研究顯示,AMPs 中PR-39 和Lfcin 等基因可以與胞內(nèi)靶點(diǎn)相結(jié)合,抑制細(xì)菌DNA表達(dá),最終致死細(xì)菌[34]。單安山等人[35]的研究發(fā)現(xiàn),豬小腸中性粒細(xì)胞的一種AMPs(PR-39)含有豐富的脯氨酸和精氨酸,能夠在細(xì)菌內(nèi)發(fā)揮作用,抑制NADPH 氧化酶復(fù)合物的組裝,導(dǎo)致不能產(chǎn)生活性氧,細(xì)菌內(nèi)的代謝不能進(jìn)行,從而阻礙細(xì)菌的生長繁殖。AMPs 還可以直接地影響菌群內(nèi)功能蛋白的構(gòu)象或結(jié)合細(xì)胞膜,使胞內(nèi)功能蛋白喪失活性[36]。AMPs 的作用機(jī)制首先作用于細(xì)胞膜,使通透性增加進(jìn)入細(xì)胞膜中,再作用于胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì),從而抑制細(xì)胞壁合成和胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá),在細(xì)菌體內(nèi)形成一種相互協(xié)同的作用機(jī)制,最終達(dá)到抑菌的作用。

    4 AMPs 表達(dá)的調(diào)控

    有些AMPs 具有雙向作用,當(dāng)其表達(dá)不當(dāng)是,極易引起不必要的炎癥反應(yīng),因此其表達(dá)和分泌受到諸多方面嚴(yán)格的表達(dá)調(diào)控,其中包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、發(fā)育調(diào)節(jié)、分泌調(diào)節(jié)以及翻譯后修飾。

    4.1 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

    在腸道組織中,大多數(shù)AMPs 的表達(dá)是誘導(dǎo)型的。無菌飼養(yǎng)的小鼠在腸道組織中檢測不到RegIIIγ 和ANG4 蛋白的表達(dá),但在常規(guī)飼養(yǎng)條件下表達(dá)明顯升高,說明了RegIIIγ 和ANG4 蛋白的表達(dá)受到某種微生物信號的調(diào)節(jié)[37]。此外,RegIIIγ 的表達(dá)受到天然淋巴樣細(xì)胞(ILCs)產(chǎn)生的白細(xì)胞介素22(IL-22)的誘導(dǎo);ANG4 的表達(dá)則受到 IL-25 的誘導(dǎo),并IL-13 呈現(xiàn)劑量依賴性[38,39]。同時,也有少部分AMPs 的表達(dá)是組成型的。其中許多AMPs 的表達(dá)不依賴于微生物菌群,如腸道中大部分α- 防御素的表達(dá),則需要WNT 信號通路途徑的轉(zhuǎn)錄因子TCF4,但不受到微生物菌群的影響[40,41]。同樣,溶菌酶、磷脂酶A2 和部分β 防御素的表達(dá)也不需要細(xì)菌信號[42,43]。

    4.2 發(fā)育調(diào)節(jié)

    動物發(fā)育過程的轉(zhuǎn)變也是影響某些AMPs 表達(dá)的因素。ANG4 和RegIIIγ 在小鼠新生早期表達(dá)明顯升高,與斷奶前后相比,ANG4 的表達(dá)水平可升高20 倍左右,而RegIIIγ 的水平則可達(dá)到約3000 倍,這種變化的原因很可能是作為對斷奶后引起的免疫撤除的應(yīng)答,產(chǎn)生相應(yīng)的AMPs 來進(jìn)行補(bǔ)償[37];相反,Cathelicidin 的表達(dá)則在斷奶前開始下降,成年以后幾乎消失[44]。

    4.3 分泌調(diào)節(jié)

    在哺乳動物腸道中,Paneth 細(xì)胞產(chǎn)生大量的AMPs,包括α 防御素、溶菌酶、磷脂酶A 2 和ANG4 等。這些AMPs 的分泌是在Paneth 細(xì)胞暴露在細(xì)菌或細(xì)菌表面分子后的反應(yīng),如脂多糖,這也意味著AMPs 的分泌是作為遇到細(xì)菌潛在威脅的應(yīng)答而精確控制的[45]。

    4.4 翻譯后修飾

    由于部分AMPs 是通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來殺滅細(xì)菌的。因此,該AMPs 對宿主細(xì)胞具有潛在的毒性,其殺菌活性在合成后細(xì)胞內(nèi)儲存過程是受到嚴(yán)格控制。而小鼠α- 防御素是以沒有活性的前體進(jìn)行儲存在分泌顆粒中,通過MMP7 的作用產(chǎn)生成熟的具有活性的形式α- 防御素[46];而人α- 防御素的激活則需要依賴于胰蛋白酶[47]。同樣,RegIIIγ和Cathelicidin 也是以沒有活性的前體形式儲存在分泌顆粒中,分別在胰蛋白酶和絲氨酸蛋白酶的作用下轉(zhuǎn)變成成熟的AMPs[48,49]。

    5 AMPs 的表達(dá)調(diào)控機(jī)制

    AMPs 的表達(dá)由多種信號通路精確的調(diào)控,如Toll 受體 (TLR) 信號通路、MyD88 信號通路中NF-κB、MAPK 信號通路以及組蛋白去乙?;揎椡緩降取6鳷LR 受體是模式識別受體(PRR)家族,是第一個被發(fā)現(xiàn)的PRR,病原體相關(guān)分子模式(PAMP)最為常見,代表性最強(qiáng)的是革蘭陽性菌的PG 和革蘭陰性菌的LPS,它們可結(jié)合Toll 受體向宿主發(fā)出感染信號,并觸發(fā)炎癥[50]。越來越多的研究表明,腸上皮細(xì)胞水平的TLR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是保護(hù)腸道免受致病菌侵襲的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn),夜蛾的免疫途徑中存在兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,其中MyD88和Pelle 兩種信號途徑的RNA 干擾能夠顯著抑制磷脂酶A2 的活性,而當(dāng)受細(xì)菌入侵時能夠通過Toll 受體信號通路誘導(dǎo)磷脂酶A2 的表達(dá)[51]。Dou X J 等人[52]發(fā)現(xiàn) TLR2/4 可通過 p65 磷酸化和 NF-κB抑制蛋白激酶的延遲合成激活NF-κB 途徑,從而促進(jìn)AMPs 的表達(dá)。組蛋白修飾是一種精確調(diào)節(jié)抗菌蛋白的重要途徑,組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是組蛋白修飾中的一種重要的方法。Fischer N 等人[53]的研究表明,HDAC 抑制劑通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾,顯著提高腸道上皮AMPs 表達(dá),但不影響促炎因子表達(dá)。Schulthess J 等人[54]研究表明,丁酸通過抑制HDAC3 提高啟動子區(qū)域組蛋白乙?;M蛋白H3第9 賴氨酸(acH3K27) 水平,能夠促進(jìn) AMPs(S100A8/A9/A12)表達(dá),提升小鼠巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌的能力。肖熠[55]在探究宿主- 腸道微生物中的作用和機(jī)制時,發(fā)現(xiàn)IL-33 可獨(dú)立誘導(dǎo)RegⅢγ 在腸上皮的表達(dá),然后通過mTOR、MEK-ERK、STAT3 三條信號通路調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞分泌達(dá)的RegⅢγ 蛋白。在腸道組織中AMPs 的表達(dá)受到多種信號分子的共同調(diào)控,受到不同刺激源對AMPs 的表達(dá)調(diào)控機(jī)制存在差異,對機(jī)體產(chǎn)生了不同影響。

    6 總結(jié)與展望

    隨著抗生素耐藥性的威脅越來越大,一種新的綠色健康的“抗生素”顯得尤為重要。在眾多抗生素的替代品中,腸道AMPs 部分替代抗生素成為了重要研究對象,作為小分子療法替代品有著廣闊的前景。在畜牧養(yǎng)殖中,AMPs 作為一種飼料添加劑,能改善動物腸道微生物菌群的結(jié)構(gòu),抑制病原微生物的繁殖,提高動物的生產(chǎn)性能;在食品行業(yè)中,AMPs 可以用作食品防腐劑和增效劑,為功能性食品開發(fā)提供新的途徑。因此,本文就腸道AMPs 的種類、特性、生物學(xué)作用以及表達(dá)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了歸納。但是要將AMPs 真正地應(yīng)用到臨床治療與生產(chǎn)實(shí)踐中,還存在許多需要解決的問題:(1)AMPs表達(dá)含量少,增加了提取難度,無法滿足市場應(yīng)用的需求量,人工合成AMPs 成本比較高。(2)AMPs結(jié)構(gòu)簡單,大多數(shù)呈短肽鏈,其穩(wěn)定性較差。(3)AMPs 具有雙向作用,存在一定的安全性,在安全性方面有待考察。目前,AMPs 還處在研究階段,其分子機(jī)理、藥物代謝規(guī)律尚未完全明確,但抗菌譜廣,具有不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢,且不同的AMPs 具有各自的生物學(xué)特性。所以綜上所述,只要經(jīng)過不斷深入的研究和了解,AMPs 將成為未來部分替代抗生素的物質(zhì),從而減少抗生素的濫用以及提高用藥安全性。 □

    猜你喜歡
    溶菌酶細(xì)胞壁哺乳動物
    為什么鴨嘴獸被歸為哺乳動物?
    偶氮類食品著色劑誘惑紅與蛋溶菌酶的相互作用研究
    2 從最早的哺乳動物到人類
    哺乳動物大時代
    哺乳動物家族會
    紅花醇提物特異性抑制釀酒酵母細(xì)胞壁合成研究
    茄科尖孢鐮刀菌3 個?;图?xì)胞壁降解酶的比較
    酶法破碎乳酸菌細(xì)胞壁提取菌體蛋白的研究
    過量表達(dá)URO基因抑制擬南芥次生細(xì)胞壁開關(guān)基因表達(dá)
    動物型溶菌酶研究新進(jìn)展
    极品人妻少妇av视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲九九香蕉| 亚洲,欧美精品.| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产成人影院久久av| av在线老鸭窝| 午夜影院在线不卡| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 老司机影院成人| 黄片小视频在线播放| 免费看av在线观看网站| 中文字幕高清在线视频| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美xxⅹ黑人| 蜜桃在线观看..| 欧美日韩av久久| 男女边吃奶边做爰视频| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲欧洲国产日韩| 嫁个100分男人电影在线观看 | 欧美日韩福利视频一区二区| 美女大奶头黄色视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 一级片'在线观看视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 操美女的视频在线观看| 午夜免费观看性视频| www.自偷自拍.com| 午夜日韩欧美国产| 国产免费现黄频在线看| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲情色 制服丝袜| 两人在一起打扑克的视频| 国产成人影院久久av| 久久久国产精品麻豆| 国产一区有黄有色的免费视频| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品久久久久久精品电影小说| 美女主播在线视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美大码av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品一区二区在线观看99| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美国产精品一级二级三级| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲精品日本国产第一区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 色视频在线一区二区三区| 国产1区2区3区精品| 欧美中文综合在线视频| 欧美日韩视频精品一区| 永久免费av网站大全| 久久免费观看电影| 男女边摸边吃奶| 男女边摸边吃奶| 久久毛片免费看一区二区三区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| tube8黄色片| 精品亚洲成国产av| 亚洲五月色婷婷综合| 国产成人影院久久av| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 在线观看www视频免费| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 一区二区三区四区激情视频| 脱女人内裤的视频| 一级毛片我不卡| 国产不卡av网站在线观看| 久久久久久久国产电影| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲三区欧美一区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 一级毛片我不卡| 少妇的丰满在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产主播在线观看一区二区 | 搡老岳熟女国产| 晚上一个人看的免费电影| 97精品久久久久久久久久精品| 久热爱精品视频在线9| 黄色片一级片一级黄色片| 久久99精品国语久久久| 国产有黄有色有爽视频| 看免费成人av毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品福利永久在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费少妇av软件| 成人国产一区最新在线观看 | 国产一区二区激情短视频 | 老司机靠b影院| 亚洲国产精品成人久久小说| 午夜视频精品福利| 99国产精品一区二区三区| 男男h啪啪无遮挡| 黄色怎么调成土黄色| 99九九在线精品视频| 男女边吃奶边做爰视频| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 老司机午夜十八禁免费视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 香蕉丝袜av| 嫩草影视91久久| 欧美久久黑人一区二区| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 美女福利国产在线| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 国产在视频线精品| 午夜两性在线视频| 欧美精品亚洲一区二区| 大片免费播放器 马上看| 又紧又爽又黄一区二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 女性生殖器流出的白浆| 一个人免费看片子| 一级a爱视频在线免费观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品第二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 97精品久久久久久久久久精品| www日本在线高清视频| 青青草视频在线视频观看| 国精品久久久久久国模美| 久久ye,这里只有精品| 国产在视频线精品| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 午夜福利免费观看在线| 女人久久www免费人成看片| 欧美人与善性xxx| 午夜福利乱码中文字幕| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 老司机在亚洲福利影院| 国产av国产精品国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲久久久国产精品| 丁香六月天网| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲av美国av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久精品国产欧美久久久 | 一本一本久久a久久精品综合妖精| 成年人免费黄色播放视频| 国产成人精品久久二区二区91| 免费观看a级毛片全部| 亚洲国产欧美在线一区| 黄色片一级片一级黄色片| 日韩av不卡免费在线播放| 国产免费福利视频在线观看| 午夜福利免费观看在线| 在线观看免费视频网站a站| 国产日韩欧美在线精品| 无遮挡黄片免费观看| avwww免费| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲成色77777| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美xxⅹ黑人| 嫁个100分男人电影在线观看 | 美国免费a级毛片| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 老司机靠b影院| 亚洲精品国产区一区二| 免费在线观看影片大全网站 | 久久久国产欧美日韩av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 欧美97在线视频| 蜜桃在线观看..| 免费观看av网站的网址| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 99香蕉大伊视频| 免费av中文字幕在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品偷伦视频观看了| 两性夫妻黄色片| 免费在线观看黄色视频的| 日本vs欧美在线观看视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲黑人精品在线| 精品福利永久在线观看| 国产成人影院久久av| 国产黄频视频在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 性少妇av在线| 国产精品免费大片| 十八禁人妻一区二区| 国产一区二区三区综合在线观看| kizo精华| 大话2 男鬼变身卡| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲人成电影观看| 中文字幕最新亚洲高清| 久久久久网色| 嫩草影视91久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 满18在线观看网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 中国美女看黄片| 七月丁香在线播放| 在线观看免费高清a一片| 午夜激情久久久久久久| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 男女之事视频高清在线观看 | 久久国产精品大桥未久av| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美日本中文国产一区发布| 国产精品 国内视频| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美中文综合在线视频| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产亚洲av高清不卡| 97人妻天天添夜夜摸| 免费少妇av软件| 在线精品无人区一区二区三| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 新久久久久国产一级毛片| 国产伦理片在线播放av一区| 国产三级黄色录像| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 99香蕉大伊视频| 国产精品一区二区在线不卡| 男女高潮啪啪啪动态图| 免费在线观看日本一区| 欧美 日韩 精品 国产| 97精品久久久久久久久久精品| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 中文欧美无线码| 后天国语完整版免费观看| xxx大片免费视频| 老司机影院成人| 超碰97精品在线观看| 1024香蕉在线观看| 国产xxxxx性猛交| 乱人伦中国视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产成人免费观看mmmm| 我的亚洲天堂| 亚洲成人免费电影在线观看 | 又大又黄又爽视频免费| 欧美黑人精品巨大| 亚洲国产看品久久| 久久中文字幕一级| 日本wwww免费看| 国产免费视频播放在线视频| 人妻人人澡人人爽人人| 一级毛片我不卡| 婷婷成人精品国产| 国产精品国产av在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 国产男人的电影天堂91| 老司机午夜十八禁免费视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品国产综合久久久| 亚洲成人免费电影在线观看 | 91精品三级在线观看| 国产淫语在线视频| 永久免费av网站大全| 亚洲av成人精品一二三区| 91老司机精品| 超碰97精品在线观看| 久热爱精品视频在线9| 久久久精品免费免费高清| 久久国产精品大桥未久av| 久久免费观看电影| 免费在线观看黄色视频的| 国产高清videossex| 老司机影院成人| 久久久久久久国产电影| 欧美黄色片欧美黄色片| 伊人亚洲综合成人网| 午夜老司机福利片| 在线av久久热| 美国免费a级毛片| a级毛片黄视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日韩视频在线欧美| 国产一区二区激情短视频 | 视频区欧美日本亚洲| 女人久久www免费人成看片| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品三级大全| 一区二区三区乱码不卡18| 性色av一级| av在线老鸭窝| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 高清av免费在线| 国产在视频线精品| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲精品一二三| 国产成人精品久久久久久| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 天天操日日干夜夜撸| 老司机影院毛片| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美日韩福利视频一区二区| 男女高潮啪啪啪动态图| 99国产精品一区二区三区| 午夜福利乱码中文字幕| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 精品人妻1区二区| 一区二区日韩欧美中文字幕| cao死你这个sao货| 91麻豆av在线| 久热爱精品视频在线9| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲精品久久午夜乱码| 一区二区三区激情视频| a级片在线免费高清观看视频| 一级,二级,三级黄色视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 久久精品久久久久久久性| 国产精品二区激情视频| 久久久亚洲精品成人影院| www.av在线官网国产| 免费高清在线观看日韩| 久久人妻熟女aⅴ| 一本色道久久久久久精品综合| 午夜两性在线视频| 亚洲,欧美,日韩| 精品人妻在线不人妻| 久久99一区二区三区| 夫妻午夜视频| 欧美精品亚洲一区二区| av视频免费观看在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 91麻豆av在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产精品久久久人人做人人爽| 制服诱惑二区| 人妻人人澡人人爽人人| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 色网站视频免费| 久久免费观看电影| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 99久久综合免费| av天堂在线播放| 男女之事视频高清在线观看 | 国产麻豆69| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 美女午夜性视频免费| 欧美xxⅹ黑人| 夫妻午夜视频| 国产高清视频在线播放一区 | av天堂在线播放| 午夜福利免费观看在线| 国产男人的电影天堂91| 国产精品久久久久久精品电影小说| 高清视频免费观看一区二区| 精品国产一区二区久久| 亚洲人成电影免费在线| 久久九九热精品免费| 天堂8中文在线网| 在线观看www视频免费| www.999成人在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 中文字幕色久视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 激情视频va一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久狼人影院| 欧美日韩视频精品一区| 久久精品久久久久久久性| 美女大奶头黄色视频| 久久 成人 亚洲| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费看十八禁软件| 一本综合久久免费| 国产精品.久久久| 黄片播放在线免费| 久久天堂一区二区三区四区| 七月丁香在线播放| 我的亚洲天堂| 亚洲国产看品久久| 久久久久国产一级毛片高清牌| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 久久久精品94久久精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日本av手机在线免费观看| 熟女av电影| 色综合欧美亚洲国产小说| 成人国产一区最新在线观看 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 两个人免费观看高清视频| 在线观看免费午夜福利视频| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品一区二区在线观看99| 丰满迷人的少妇在线观看| 宅男免费午夜| 国产精品 欧美亚洲| 男人添女人高潮全过程视频| 日韩中文字幕视频在线看片| av在线老鸭窝| 亚洲国产av新网站| 丝袜在线中文字幕| 欧美日韩成人在线一区二区| 丝袜脚勾引网站| 成年美女黄网站色视频大全免费| 日日夜夜操网爽| 亚洲,欧美精品.| 欧美国产精品一级二级三级| 秋霞在线观看毛片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 午夜日韩欧美国产| 两个人免费观看高清视频| 各种免费的搞黄视频| 乱人伦中国视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 性色av一级| 免费看十八禁软件| 欧美日韩精品网址| 大话2 男鬼变身卡| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 九草在线视频观看| 色视频在线一区二区三区| 亚洲成人国产一区在线观看 | av视频免费观看在线观看| 国产男人的电影天堂91| 丝袜喷水一区| 操美女的视频在线观看| 嫩草影视91久久| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲av综合色区一区| 嫁个100分男人电影在线观看 | 婷婷色麻豆天堂久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 五月天丁香电影| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 91九色精品人成在线观看| 精品少妇内射三级| 精品国产一区二区久久| 一本综合久久免费| 亚洲精品国产区一区二| 欧美激情高清一区二区三区| 搡老乐熟女国产| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一级片免费观看大全| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 老汉色∧v一级毛片| 国产免费福利视频在线观看| 我的亚洲天堂| 国产xxxxx性猛交| 精品熟女少妇八av免费久了| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 高清av免费在线| 丝袜喷水一区| 两人在一起打扑克的视频| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品偷伦视频观看了| 美女国产高潮福利片在线看| 国产成人精品在线电影| 丁香六月欧美| 99re6热这里在线精品视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲av美国av| 观看av在线不卡| 青青草视频在线视频观看| 蜜桃在线观看..| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久天堂一区二区三区四区| 国产人伦9x9x在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 青春草亚洲视频在线观看| 国产91精品成人一区二区三区 | 亚洲国产日韩一区二区| 一区二区三区四区激情视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品av麻豆狂野| 女性生殖器流出的白浆| 丝袜美足系列| 国产av精品麻豆| 一级毛片我不卡| 免费观看av网站的网址| 免费日韩欧美在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 手机成人av网站| 麻豆av在线久日| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲成人免费电影在线观看 | 国产高清视频在线播放一区 | 首页视频小说图片口味搜索 | 高清av免费在线| 精品人妻在线不人妻| 欧美大码av| 99re6热这里在线精品视频| av在线播放精品| 国产免费现黄频在线看| 91九色精品人成在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美激情高清一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久免费观看电影| 午夜两性在线视频| 男人操女人黄网站| 中文字幕制服av| 免费不卡黄色视频| 国产精品久久久av美女十八| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 热99久久久久精品小说推荐| 国产精品一区二区免费欧美 | 在线看a的网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产黄色免费在线视频| 热re99久久精品国产66热6| bbb黄色大片| 免费黄频网站在线观看国产| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产真人三级小视频在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 深夜精品福利| 美女福利国产在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产免费福利视频在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 久久性视频一级片| 好男人电影高清在线观看| 日韩大片免费观看网站| 成年动漫av网址| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 看免费成人av毛片| 精品久久久精品久久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 99热全是精品| av福利片在线| 在线观看人妻少妇| 夫妻午夜视频| 在线精品无人区一区二区三| 午夜日韩欧美国产| 亚洲av日韩在线播放| 国产亚洲av高清不卡| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲少妇的诱惑av| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产成人a∨麻豆精品| 日本a在线网址| 午夜两性在线视频| 秋霞在线观看毛片| 观看av在线不卡| 在线观看人妻少妇| 国产精品欧美亚洲77777| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 美女福利国产在线| 亚洲七黄色美女视频| 午夜两性在线视频| 国产国语露脸激情在线看| 在线观看一区二区三区激情| 一级毛片电影观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲精品中文字幕在线视频| 操美女的视频在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 午夜免费鲁丝| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品免费视频内射| 亚洲人成电影免费在线| 国产在线观看jvid| 久久热在线av| 大陆偷拍与自拍| 一二三四在线观看免费中文在| 国产色视频综合| av线在线观看网站| 午夜久久久在线观看|