直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解狀態(tài)的診治進(jìn)展

武愛(ài)文，趙一鳴

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 胃腸 腫瘤中心三病區(qū),北京 100142

在過(guò)去的幾十年中，由于手術(shù)技術(shù)、影像學(xué)、病理學(xué)和圍手術(shù)期綜合治療的發(fā)展進(jìn)步，局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)病人的預(yù)后得到了改善。LARC目前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)，全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)和術(shù)后輔助化療[1]。盡管這種“三明治”療法已顯著改善了局部復(fù)發(fā)率，但仍有1/3的病人死于轉(zhuǎn)移性疾病[2]。并且這種治療模式還存在臨時(shí)性或永久性造口的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[3-4]。故此，直腸癌治療的主要挑戰(zhàn)是預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、進(jìn)一步延長(zhǎng)生存的同時(shí)改善病人生活質(zhì)量[5]。

文獻(xiàn)報(bào)道[6]，接受nCRT的病人中有15%～20%最終會(huì)出現(xiàn)治療后病理完全緩解(yield pathologic complete response, ypCR)，ypCR病人的局部復(fù)發(fā)率約為1%，5年生存率達(dá)95%。對(duì)于石蠟病理為ypCR的病人，外科手術(shù)實(shí)際構(gòu)成了過(guò)度治療。近期一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，在TME手術(shù)后ypCR的病人中，手術(shù)并發(fā)癥和吻合口瘺發(fā)生率顯著高于非ypCR病人[7]。在高度選擇的早期直腸癌病人中，采用全程新輔助治療方案，達(dá)到臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)比例可能進(jìn)一步提高至20%～40%[8-9]，這部分病人出現(xiàn)ypCR的可能性很高。個(gè)體化治療篩選有潛在機(jī)會(huì)免除手術(shù)的病人，可以降低醫(yī)療成本，避免并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量。

對(duì)于nCRT后cCR及近臨床完全緩解(near clinical complete response，near-cCR)病人，近年來(lái)，器官保留手術(shù)和等待觀察(watch and wait，WW)策略方面取得了重大進(jìn)展，均作為L(zhǎng)ARC甚至較早期直腸癌的替代治療策略。本文旨在回顧現(xiàn)有的關(guān)于器官保留手術(shù)和WW的腫瘤學(xué)證據(jù)。同時(shí)對(duì)于開(kāi)展指征及細(xì)節(jié)問(wèn)題，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，展開(kāi)討論。

一、等待觀察策略

所有關(guān)于WW的腫瘤學(xué)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)多基于回顧性研究的數(shù)據(jù)，回顧性數(shù)據(jù)具有可變的治療方案，沒(méi)有統(tǒng)一的分期和納入標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)效時(shí)間往往也不一致。但WW難以獲得隨機(jī)前瞻性數(shù)據(jù)，因?yàn)橥∪撕茈y同意將其隨機(jī)分為手術(shù)組和WW組。但是目前隨著國(guó)際上WW開(kāi)展的越來(lái)越多，高質(zhì)量的回顧性研究和Meta分析也為WW的安全性提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

Dossa等[10]對(duì)23項(xiàng)研究中867例接受WW的LARC病人進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，2年的局部再生率為15.7%，再生后的手術(shù)挽救率為95%。作者比較了cCR后進(jìn)行WW病人和在TME后ypCR病人之間的非局部再生率、癌癥特異性死亡率，無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kong等[11]系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了9項(xiàng)研究中共370例WW病人，局部再生率為28%，再生后的手術(shù)挽救率為84%。WW病人與TME后ypCR病人的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為5.9%和4.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析顯示兩組病人的DFS或OS差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2014年國(guó)際觀察與等待數(shù)據(jù)庫(kù)(IWWD)成立，van der Valk等[12]在2018年依托該數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告了他們對(duì)全球47個(gè)中心接受WW的880例病人的腫瘤學(xué)結(jié)局。這一研究提示2年局部再生率為25%，88%的局部再生發(fā)生在前2年，手術(shù)挽救率是77%，8%的病人被診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而總體生存率和疾病特異性生存率分別為85%和94%。

一直以來(lái)WW被質(zhì)疑的方面就是局部再生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問(wèn)題。那么局部再生或者WW是否增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呢？GRECCAR-2研究報(bào)道，在WW期間有局部再生的病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于沒(méi)有再生的病人(36% 比1%)。作者提出，較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率可能是由于推遲手術(shù)或與局部再生病人本身腫瘤侵襲性高有關(guān)[13]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[14]顯示，局部再生病人與非局部再生病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為23.1%和5.5%。而cCR后進(jìn)行WW病人與TME后ypCR病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為6.7%～12.1%和3.2%～9.5%，提示W(wǎng)W潛在增加了3%左右的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[14]?？梢钥闯?，WW的主要風(fēng)險(xiǎn)在于出現(xiàn)無(wú)法手術(shù)拯救的局部再生及略增高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，這也是在與病人進(jìn)行知情同意時(shí)的必談項(xiàng)目。

WW和器官保留手術(shù)在器官保留率和直腸功能保護(hù)上優(yōu)勢(shì)明顯。WW病人的器官保留率為70%～82%[15-16]。Renehan等[17]比較了cCR進(jìn)入WW的病人與接受TME手術(shù)病人的3年無(wú)結(jié)腸造口存活率(colostomy-free survival,CFS)。在WW組中，CFS顯著優(yōu)于手術(shù)組(74%比47%，P<0.001)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)接受WW病人的1年內(nèi)括約肌的保留率高達(dá)72%，69%的病人在2年后沒(méi)有大便失禁情況，并且在所有時(shí)間點(diǎn)Wexner評(píng)分中位數(shù)均為0(IQR，0-0)[5]。Maas等[18]報(bào)道接受WW病人與TME后ypCR的病人相比，生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)明顯改善，Wexner失禁評(píng)分較低(0.8比3.5，P=0.182)，排便頻率較低(1.8次/d比2.8次/d，P=0.323)。Martens等[15]報(bào)道行WW3年后僅有14%的病人有失禁情況，near-cCR接受局部切除術(shù)(localexcision，LE)的病人功能較差，其中43%存在失禁。另一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查研究結(jié)果顯示，從直腸功能來(lái)看，放療后局部切除劣于單純放療病人，單純放療病人劣于單純局部切除病人，主要表現(xiàn)在直腸癌低位前切除綜合征(low anterior resection syndrome,LARS)評(píng)分和一些排便癥狀上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在性功能和泌尿系癥狀方面，三者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

保證WW策略安全性的前提是嚴(yán)格的cCR/near-cCR診斷標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)律的隨訪(fǎng)復(fù)查。確立cCR診斷仍需要結(jié)合內(nèi)鏡、磁共振、直腸指診、血癌胚抗原(CEA)水平、胸腹盆CT等檢查。目前沒(méi)有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用較多的是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)的三級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5,20]。這5項(xiàng)檢查各司其職，其中內(nèi)鏡的地位最高，能夠最直接地對(duì)病灶展開(kāi)觀察，值得注意的是內(nèi)鏡中的活檢地位尷尬，即便活檢陽(yáng)性也可能為退縮中凋亡的癌組織，活檢陰性則可能是因?yàn)槟[瘤的退縮呈碎片化的情況，所以并不作為必須項(xiàng)目。磁共振在原發(fā)灶評(píng)估上作為內(nèi)鏡的重要補(bǔ)充，彌散加權(quán)能夠提供重要的參考，同時(shí)對(duì)于淋巴結(jié)的評(píng)估主要依賴(lài)磁共振。直腸指檢則與醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，且成本低，可以相對(duì)頻繁進(jìn)行，往往能夠通過(guò)質(zhì)地、活動(dòng)度等特點(diǎn)提供重要的信息。血CEA及CT則作為單項(xiàng)否決項(xiàng)目，一旦存在CEA異常增高或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，則不考慮WW。近年來(lái)，各方研究者均在尋求對(duì)于cCR診斷的新方法，其中比較有前景的當(dāng)屬循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)、激光共聚焦內(nèi)鏡(probe-based confocal laser endoscopy,pCLE)[21-23]。Murahashi等[21]報(bào)道治療后ctDNA的變異等位基因頻率(variant allele fraction，VAF)值與治療前ctDNA的VAF值之比大于80%，是cCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Zhou等[22]則通過(guò)檢測(cè)治療前后和手術(shù)前后病人的ctDNA，發(fā)現(xiàn)29例ypCR病人的基線(xiàn)ctDNA均為陰性，并且基線(xiàn)的ctDNA VAF值是病人無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。pCLE技術(shù)用于直腸癌新輔助治療后的cCR評(píng)效判斷，在47例病人中嘗試開(kāi)展?？偨Y(jié)了包括不規(guī)則陷凹征、出芽、背對(duì)背腺體、篩樣結(jié)構(gòu)等特征與殘余腫瘤密切相關(guān)。pCLE技術(shù)判斷cCR的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值均為100%，特異度為71.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95.2%[23]。另一項(xiàng)研究則用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)分析了最佳的隨訪(fǎng)間隔，發(fā)現(xiàn)局部再生98%在前2年內(nèi)。在前2年內(nèi)，每3個(gè)月做1次內(nèi)鏡檢查，每3～6個(gè)月做1次MRI檢查是最佳方案。其他更長(zhǎng)間隔的方案，會(huì)引起0～5個(gè)月的再生或轉(zhuǎn)移事件發(fā)現(xiàn)延遲。而超過(guò)2年后，將檢查間隔延長(zhǎng)至6～12個(gè)月并沒(méi)有引起再生或轉(zhuǎn)移事件發(fā)現(xiàn)延遲[24]。

總體來(lái)看，新輔助治療后cCR病人進(jìn)入WW或接受器官保留手術(shù)，在直腸功能保護(hù)上優(yōu)勢(shì)明顯。目前對(duì)于新輔助治療后達(dá)到cCR、near-cCR的病人來(lái)說(shuō)，標(biāo)準(zhǔn)治療仍是新輔助治療后外科手術(shù)，但對(duì)于保肛意愿強(qiáng)烈的低位直腸癌病人，在接受WW的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)低、隨訪(fǎng)依從性好的情況下，可以將WW作為合理的治療選項(xiàng)。

二、器官保留手術(shù)(即LE)

在nCRT后評(píng)效為cCR或near-cCR的病人中，采取器官保留手術(shù)即LE也是一個(gè)安全有效的治療選項(xiàng)。多項(xiàng)研究證實(shí)了在nCRT后的直腸癌病人中開(kāi)展LE的安全性，GRECCAR-2研究納入了初始分期為cT2～3N0M0、治療前腫瘤直徑小于4 cm、治療后達(dá)到cCR/near-cCR、殘余瘢痕小于2 cm的145例病人，比較了nCRT+LE組(74例)與nCRT+TME組(71例)的長(zhǎng)期生存情況，5年OS分別為84%和82%，5年DFS分別為70%和72%，5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為18%和19%，5年局部復(fù)發(fā)率均為7%[25]。CARTS研究納入了初始分期為cT1～3N0M0、治療后反應(yīng)良好的55例病人，5年OS為82.8%，5年DFS為81.6%，5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為17%，5年局部復(fù)發(fā)率為7.7%[26]。ACOSOG Z6041研究則納入了76例初始分期為cT2N0M0的新輔助治療后接受LE的病人，3年DFS為88.2%，局部復(fù)發(fā)率5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率6%[27]?？梢钥闯鰪陌踩陨?，nCRT+LE的組合能夠媲美傳統(tǒng)的nCRT+TME組合。在技術(shù)上，新輔助治療后LE對(duì)術(shù)者要求較高，深度上要求是腸壁全層，廣度上局部切除的切緣需要充分考慮到原腫瘤的直徑和邊界，達(dá)到所謂的金字塔型切除[28]。Hayden等[29]發(fā)現(xiàn)，腫瘤局部再生病人中49%的再生腫瘤位于潰瘍邊界以外，在肉眼可見(jiàn)腫瘤周?chē)?～3 cm仍舊能檢測(cè)到腫瘤組織。Perez等[30]發(fā)現(xiàn)，nCRT后約有37%的腫瘤仍有碎片狀殘留，53%的腫瘤退縮后仍在黏膜的下方有殘留。

術(shù)后管理上，nCRT后LE病人容易出現(xiàn)切口裂開(kāi)，術(shù)后疼痛情況常見(jiàn)。Perez等[31]發(fā)現(xiàn)nCRT后LE病人的切口裂開(kāi)發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通LE病人，分別為61%和23%，而再入院率分別為43%、7%，切口裂開(kāi)的中位時(shí)間為1周，愈合的中位時(shí)間為8周。

三、新輔助治療后的TME手術(shù)

外科手術(shù)傳統(tǒng)上是nCRT后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但越來(lái)越多ypCR病人在手術(shù)后被檢出，反映了一定程度的醫(yī)療資源浪費(fèi)和過(guò)度醫(yī)療，給病人、醫(yī)療系統(tǒng)造成了負(fù)擔(dān)，所以個(gè)體化分層治療勢(shì)在必行。但是外科手術(shù)在新輔助治療后反應(yīng)良好的病人群體中依舊擔(dān)任著守門(mén)員的角色，為病人的遠(yuǎn)期生存保駕護(hù)航。比如在LE后病理提示腫瘤浸潤(rùn)過(guò)深，可追加補(bǔ)救性TME手術(shù)。目前國(guó)內(nèi)多個(gè)中心仍采取相對(duì)保守的策略，對(duì)行LE存在以下高危因素的病人，建議再次行TME手術(shù)：ypT分期≥T2，低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌，有脈管癌栓、神經(jīng)浸潤(rùn)、放射狀或基底切緣陽(yáng)性[20]。目前比較有爭(zhēng)議的高危因素是ypT分期≥T2，GRECCAR-2研究中因ypT分期≥T2行TME的28例病人中，僅有1例發(fā)現(xiàn)腸壁存在殘存腫瘤，但另有7例石蠟病理證實(shí)有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。該研究還發(fā)現(xiàn)，LE術(shù)后補(bǔ)救性TME的并發(fā)癥發(fā)生率較高，在有潛在保肛可能的病人中需要充分權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇局部切除[13]。

對(duì)于WW后的局部再生，TME是標(biāo)準(zhǔn)治療，從直腸功能上看，WW后腫瘤再生后進(jìn)行補(bǔ)救性TME的病人與新輔助治療后常規(guī)行TME的病人比較，直腸功能上沒(méi)有明顯差異[32]。但也有研究者嘗試了拯救性局部切除術(shù)的可能性。近期荷蘭的一項(xiàng)研究中84例局部再生接受拯救手術(shù)，其中26例接受拯救性L(fǎng)E，其中2例局部復(fù)發(fā)再次行TME，其余19例未復(fù)發(fā)，5例因病理高危因素(ypT≥2)行補(bǔ)救性外科手術(shù)，但4例未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留[33]。在指征把握上，該研究要求病人具有強(qiáng)烈的保肛意愿，且病變局限。巴西團(tuán)隊(duì)也有嘗試拯救性L(fǎng)E的經(jīng)驗(yàn)，73例局部再生病人中，接受拯救性TME者43例，另有22例接受拯救性L(fǎng)E。接受拯救性TME和拯救性L(fǎng)E病人的3年及5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率未見(jiàn)顯著差異，在無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率方面，拯救性L(fǎng)E組優(yōu)于拯救性TME組[34]。而該研究進(jìn)行拯救性L(fǎng)E的指征是腫瘤直徑小于3 cm的淺病變(ycT1～2)且MRI上要求ycN0和ycEMVI。

直腸癌新輔助后治療策略的選擇，需要醫(yī)生利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在保證醫(yī)療安全的前提下，掌控直腸癌治療中的實(shí)線(xiàn)與虛線(xiàn)，結(jié)合病人自身的意愿，充分衡量風(fēng)險(xiǎn)與收益，共同決策，從而最終實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。