多囊卵巢綜合征患者尿酸與脂聯(lián)素相關(guān)性綜述

喬程程 沈山梅

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性較為常見的生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，主要有高雄激素血癥表現(xiàn)如多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂、脫發(fā)、卵巢多囊表現(xiàn)[1-2]等，與胰島素抵抗[3]、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、子宮內(nèi)膜疾病以及代謝綜合征有著密切的聯(lián)系[4]。關(guān)于PCOS的研究越來越多，但其發(fā)病機制仍未完全清晰，目前認為主要有胰島素抵抗、高雄激素血癥、代謝異常等。PCOS常合并代謝綜合征，而尿酸及脂聯(lián)素作為人體代謝指標，在PCOS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著作用。

既往研究顯示，PCOS患者的血清尿酸水平較非PCOS患者升高[5]，血清脂聯(lián)素水平降低。尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，在人體的代謝中起著不容忽視的作用，近年來,研究顯示血清尿酸水平會影響血清脂聯(lián)素水平[6]，血清尿酸水平與脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)。而脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞分泌產(chǎn)生的脂肪因子，具有胰島素樣作用，調(diào)控著人體內(nèi)的能量平衡。脂聯(lián)素水平的改變在PCOS的發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生重要的影響，更有學(xué)者認為，脂聯(lián)素水平可作為PCOS的預(yù)測因子[7]。

一、血清尿酸與脂聯(lián)素

1.脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一種在脂肪細胞中呈高度表達的脂肪細胞互補相關(guān)蛋白，由脂肪細胞分泌，其首次發(fā)現(xiàn)于1995年，是由Scherer等[8]提取自小鼠脂肪細胞的多肽。1996年,Nakano等[9]首次從人血中分離出一種明膠結(jié)合蛋白，即脂聯(lián)素，是由amPI基因編碼形成的244個氨基酸組成的多肽，其于血漿中含量相對豐富，主要包括三聚體、六聚體、多聚體，低分子量、中分子量、高分子量，而血液中其發(fā)揮作用及功能主要決定于高分子量多聚體[10]，高分子量脂聯(lián)素與胰島素抵抗和代謝綜合征關(guān)系更加密切，PCOS患者的高分子量脂聯(lián)素水平低于正常對照組[11]。而脂聯(lián)素不同于另一個脂肪細胞因子瘦素，它不存在明顯的晝夜節(jié)律。脂聯(lián)素受體是一種不可缺少的膜蛋白，其表達具有廣泛性，在體內(nèi)介導(dǎo)脂聯(lián)素功能的發(fā)揮[12]。脂聯(lián)素在體內(nèi)發(fā)揮著類胰島素樣作用，且發(fā)揮著胰島素增敏劑及抗炎劑的作用，與其受體結(jié)合后，能夠激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中最重要的兩條途徑包括AMPK途徑和cAMP-PKA途徑，在調(diào)控體內(nèi)的代謝平衡的同時改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、抗炎，參與調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝等，對人體的代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要的作用。

2.尿酸：尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，同樣在人體的代謝平衡中有著重要的作用，他同樣與肥胖尤其是內(nèi)臟脂肪堆積、胰島素抵抗、糖、脂代謝有著密不可分的關(guān)系。血清尿酸水平超過一定范圍發(fā)展為高尿酸血癥，目前，國內(nèi)診斷高尿酸血癥的診斷標準為正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 mmol/L，女性>360 mmol/L為高尿酸血癥。高尿酸血癥作為代謝綜合征的一份子，較為常見，與代謝綜合征的其他部分亦有著密切的聯(lián)系。臨床試驗研究證明，血清尿酸水平是心血管風(fēng)險[13]、體重增加的預(yù)測因子，會導(dǎo)致健康人發(fā)展為心血管疾病、肥胖等的風(fēng)險增加[14]，而肥胖又會增加高尿酸血癥的發(fā)生。這說明，尿酸與肥胖因子間有著不可分割的聯(lián)系。

3.尿酸與脂聯(lián)素間的相互關(guān)系：近年來，許多研究表明[15-16]，血清尿酸水平與脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)，隨著血清尿酸水平的升高，循環(huán)血中脂聯(lián)素的水平降低，而高尿酸血癥患者往往伴隨著低脂聯(lián)素血癥，多數(shù)學(xué)者認為，高尿酸血癥是低脂聯(lián)素血癥的誘因，也有部分學(xué)者認為低脂聯(lián)素是高尿酸血癥的誘因。尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是由黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化生成，在正常范圍內(nèi)，尿酸在循環(huán)血液中作為一種抗氧化劑而存在，其生成過程中伴隨著氧自由基即活性氧的生成，并在生成過程中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。尿酸作用于脂肪細胞時，誘導(dǎo)脂肪細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)其發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而增加炎癥因子單核細胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生，降低脂聯(lián)素的水平，而血清尿酸濃度降低，則會減少這些改變。另外氧化劑可抑制脂聯(lián)素基因的表達，從而降低脂聯(lián)素水平，所以在尿酸生成的過程中，通過氧化應(yīng)激可抑制脂聯(lián)素的生成。因此，尿酸也可直接作用于脂肪組織，改變正常脂聯(lián)素生成，從而促進炎癥反應(yīng)和代謝綜合征的發(fā)生。

先前研究顯示，高尿酸血癥的患者更易發(fā)生腹型肥胖，腹型肥胖的發(fā)生率較皮下脂肪肥胖發(fā)生率高[17-18]，而脂聯(lián)素異常降低所導(dǎo)致的肥胖型也更趨向于腹型肥胖[19]，其與腹型肥胖間的聯(lián)系與體內(nèi)脂肪總含量間的聯(lián)系相比更大。

二、PCOS與脂聯(lián)素

1.PCOS：PCOS是青春期及育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，1935年首次由Stein 和Leventhal 報道[20]，故又稱Stein-Leventhal 綜合征，是以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素表現(xiàn)、卵巢多囊表現(xiàn)、胰島素抵抗為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，包括月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不孕；高雄激素，包括多毛、痤瘡、脫發(fā)等；B超下卵巢有多囊泡表現(xiàn)。高雄激素血癥作為PCOS的一個特征，其主要由卵巢間質(zhì)細胞分泌，PCOS患者的雄激素生物合成能力增加。一項以2003年鹿特丹診斷標準(鹿特丹標準)為依據(jù)的關(guān)于中國婦女PCOS患病率的研究顯示[21]，PCOS在中國育齡期婦女的發(fā)病率為5.6%。PCOS的病因尚未完全明確，目前學(xué)者們考慮主要與環(huán)境因素、遺傳因素等多種因素共同作用的結(jié)果，但其發(fā)生發(fā)展的細胞機制仍有待闡明。PCOS不僅導(dǎo)致育齡期女性生殖功能障礙，還與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如糖耐量異常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心腦血管疾病等，也有研究顯示，PCOS患者發(fā)生非酒精性脂肪肝的風(fēng)險亦增高[22]，因此，PCOS是一種生殖功能異常和代謝紊亂并存的疾病。PCOS與胰島素抵抗、代謝綜合征等有著密切的聯(lián)系，胰島素抵抗在其發(fā)生發(fā)展過程中有著不可忽視的意義[23]。目前，也有較多研究表明，PCOS與脂肪細胞因子的水平有密切聯(lián)系。

2.脂聯(lián)素與PCOS：大量研究表明，PCOS患者的血清脂聯(lián)素水平降低，Comim 等[24]通過對正常卵巢和多囊卵巢進行對比研究，證實多囊卵巢的卵泡膜細胞脂聯(lián)素受體減少，經(jīng)脂聯(lián)素處理的牛卵泡膜細胞，其相關(guān)類固醇生成酶和蛋白質(zhì)如cyp 17、cyp 11、LHC gr和STAR等基因的表達明顯降低。此實驗證明脂聯(lián)素能夠使雄激素分泌降低減少40%。

有學(xué)者推測，脂聯(lián)素在非肥胖PCOS患者中可作為早期胰島素抵抗及遠期代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的預(yù)測因子。Villa等[25]研究表明在PCOS患者中，胰島素水平及HOMA-IR更高，并且胰島素抵抗在肥胖的PCOS患者中更嚴重。胰島素抵抗在PCOS患中十分常見，并且可能是PCOS的一個關(guān)鍵的病原學(xué)因素，Stepto等[26]經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)約85%的患者患有胰島素抵抗。脂聯(lián)素與胰島素抵抗[27-28]密切相關(guān)，并且與胰島素抵抗相關(guān)疾病如肥胖、PCOS、2型糖尿病等關(guān)系密切，其能夠通過降低氧化應(yīng)激來增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[29]。Yuan等[30]通過將棕色脂肪移植于多囊卵巢小鼠模型，提出棕色脂肪移植有效的改善了多囊卵巢小鼠的大多數(shù)癥狀，且小鼠循環(huán)脂聯(lián)素水平明顯增高，予小鼠脂聯(lián)素治療后，多囊卵巢小鼠的棕色脂肪活性下降、生理周期紊亂、激素水平異常等癥狀都趨于正?；Ａ硗?，炎癥反應(yīng)也參與PCOS的發(fā)展過程，脂聯(lián)素作為循環(huán)中含量豐富的脂肪因子具有抗炎作用[31]，因此，考慮脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及胰島素敏感性，來影響PCOS的發(fā)展。

三、血清尿酸水平、脂聯(lián)素與多囊卵巢綜合征

經(jīng)前文所述，可知在PCOS患者中，血清尿酸水平升高，而血清脂聯(lián)素水平往往降低，PCOS患者多合并代謝綜合征[22]，而高尿酸血癥作為代謝綜合征的一部分在PCOS患者中也較為常見，高尿酸血癥患者血清脂聯(lián)素水平亦明顯降低。考慮血清尿酸水平異常增高誘導(dǎo)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，產(chǎn)生大量氧自由基，氧化劑抑制脂聯(lián)素基因的表達，從而導(dǎo)致循環(huán)血中脂聯(lián)素水平的降低。而脂聯(lián)素水平與PCOS的發(fā)展有著不可分割的聯(lián)系，脂聯(lián)素水平降低使胰島素敏感性降低，增加胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生，從而對PCOS的發(fā)生發(fā)展過程產(chǎn)生影響。高水平尿酸亦可直接通過炎癥反應(yīng)增加胰島素抵抗，進而影響PCOS的發(fā)生發(fā)展。由此可見，高尿酸血癥、低脂聯(lián)素血癥、PCOS之間互相影響，相互聯(lián)系，都是內(nèi)分泌代謝疾病常見異常表現(xiàn)。

四、小結(jié)

PCOS是育齡期女性較為常見一種生殖內(nèi)分泌代謝異常疾病，其發(fā)生發(fā)展的細胞分子學(xué)機制尚未完全闡明，循環(huán)血中脂聯(lián)素水平降低及血清尿酸水平升高均為PCOS中的常見代謝異常，因此，兩者對于PCOS的早期預(yù)防治療具有較大意義，但改善循環(huán)血中脂聯(lián)素與尿酸水平是否能改善PCOS的代謝異常及生殖異常值得將來更深入的探究。