科學(xué)肝切除-新時(shí)代肝癌肝切除的思考

黃志勇 古今 陳孝平

肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡率的第2位。肝切除是目前治療肝癌最有效的方法之一。隨著對肝臟解剖研究的深入以及近年來肝臟外科手術(shù)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以肝段為基礎(chǔ)的解剖肝切除得到了廣泛應(yīng)用。但是，肝癌切除術(shù)后的長期療效仍沒有得到顯著提高，術(shù)后5年累積復(fù)發(fā)率仍在70%以上。既往研究顯示，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要有兩種類型，一種是多中心復(fù)發(fā)，其發(fā)生主要與肝炎、肝硬化等因素相關(guān)；另一種是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，其發(fā)生與腫瘤的血管侵犯有關(guān)。盡管基于肝段的解剖性肝切除在技術(shù)層面已經(jīng)無法超越，但理論上，依靠解剖性切除并不能徹底解決肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的兩個(gè)根本原因，肝硬化目前還只能通過肝移植來根治，這也是為什么肝癌肝移植的療效優(yōu)于肝切除的主要原因；血管侵犯是否可以通過解剖性大范圍肝切來提高療效尚存在爭議。因此，如何進(jìn)一步提高肝癌病人外科治療的長期療效，是當(dāng)代外科醫(yī)生深入思考的一個(gè)重要問題。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著人類基因組計(jì)劃的完成及2.3萬個(gè)基因解碼，生物醫(yī)學(xué)逐步邁入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。近年來，隨著肝癌發(fā)生的分子機(jī)制及其與乙肝、肝硬化關(guān)系的研究的深入，一系列分子靶向藥物已成功研發(fā)并應(yīng)用于晚期肝癌的治療，獲得了肯定療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已為肝癌的治療開辟了一個(gè)嶄新領(lǐng)域，對有些晚期肝癌病人抗PD免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑獲得了前所未有的顯著療效，其機(jī)制值得深入思考與探索。長期以來，我們強(qiáng)調(diào)肝切除的根治性，在這個(gè)新時(shí)代，外科醫(yī)生更需要全面考慮肝癌的發(fā)生及復(fù)發(fā)與基礎(chǔ)肝病的關(guān)系，以及肝癌生物學(xué)特性，如血管侵犯的特點(diǎn)，既要認(rèn)識肝癌切除作為局部治療的重要性，更要考慮到肝癌的全身性因素(如肝炎、肝硬化及血管侵犯)對肝切除療效的影響，科學(xué)地制定肝癌外科治療策略，如肝切除、肝移植和局部消融的合理選擇，肝切除范圍規(guī)劃及轉(zhuǎn)化治療措施的應(yīng)用等，從而進(jìn)一步提高肝癌肝切除術(shù)的療效。

一、肝硬化程度分級與肝切除、肝移植、消融的科學(xué)決策

在我國，乙肝-肝硬化-肝癌是肝癌發(fā)生的“三部曲”，80%以上的肝癌病人伴有不同程度的乙肝后肝硬化。肝硬化與肝癌發(fā)生的關(guān)系十分密切，肝硬化病人中肝癌的5年發(fā)生率高達(dá)10%。隨著肝硬化程度的加重，肝硬化病人發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。Jung等利用Fibroscan將乙肝病人的肝硬化程度分為5個(gè)不同的等級：≤8 kPa、8.1～13 kPa、13.1～18 kPa、18.1～23 kPa和>23 kPa，前瞻性隨訪肝硬化程度與肝癌發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示，隨著肝硬化程度的加重，肝癌的3年發(fā)生率逐漸增加，分別為1.58%、6.58%、8.77%、19.07%和24.76%。肝癌切除術(shù)后的生存率隨肝硬化程度加重而下降。 Kim根據(jù)Laennec分期將肝硬化程度由輕至重分為4A，4B和4C三個(gè)等級，肝切除術(shù)后3年復(fù)發(fā)率分別為42.9%，68.5%和86.7%?？梢?肝硬化程度與肝癌的發(fā)生與術(shù)后的復(fù)發(fā)關(guān)系十分密切,肝切除決策時(shí)要充分考慮肝硬化程度的差異。

肝切除、肝移植和消融都可以作為肝癌的一線治療方法。既往研究顯示，肝移植術(shù)后的5年總體生存率為59%～83%；對于腫瘤直徑≤5 cm的肝癌病人肝切除術(shù)后5年總體生存率為41%～67%。肝移植的最大優(yōu)勢在于治療腫瘤的同時(shí)移除了伴有肝硬化的病肝，從而大大降低了術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，總體生存率顯著優(yōu)于肝切除。然而，由于供肝短缺及經(jīng)濟(jì)因素，肝移植不可能廣泛應(yīng)用于大量的肝癌病人，因此，肝切除仍是我國目前治療肝癌的最主要的方法。但對于符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)、肝功能為Child A級的肝癌病人，首選肝切除還是肝移植，目前尚無一致的意見。既往外科研究僅對肝硬化進(jìn)行了“有”或“無”的分類，并沒有對肝硬化嚴(yán)重程度對肝切除療效的影響進(jìn)行分級分析。肝硬化是由肝纖維化逐漸發(fā)展而來，纖維結(jié)締組織增生形成假小葉，隨后纖維間隔增厚，肝硬化程度進(jìn)一步加重。因此，不同肝硬化病人的病理學(xué)改變的程度有較大的差異。我們回顧性分析比較了伴有不同程度肝硬化的小肝癌病人行肝切除或肝移植后的長期療效，根據(jù)Laennec病理分級系統(tǒng)將病人的肝硬化程度分為無、輕度、中度和重度四個(gè)等級，結(jié)果顯示，無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化的病人肝切除術(shù)后的5年無瘤生存率和總體生存率與肝移植相比無明顯差異，而伴有中、重度肝硬化的病人肝切除術(shù)后的5年無瘤生存率和總體生存率顯著低于肝移植。因此，對于無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化、肝功能為Child A級的肝癌病人，應(yīng)首選肝切除；而對于伴有中、重度肝硬化、符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人，肝移植療效優(yōu)于肝切除。對肝硬化嚴(yán)重程度進(jìn)行分級有利于我們在選擇肝移植還是肝切除之間做出科學(xué)的決策，避免對無肝硬化或輕度肝硬化的病人實(shí)施肝移植而浪費(fèi)資源，而對中、重度肝硬化病人肝癌推薦肝移植則有助于進(jìn)一步提高療效。

其實(shí)，沈侯對喜歡的功課學(xué)得挺好，比如線性代數(shù)、微積分就考得不錯(cuò)，七八十分，在全院是中游，可他憎惡死記硬背，碰上經(jīng)濟(jì)法這種全都要靠背的課，就會很慘。

局部消融主要用于小肝癌的治療，其中射頻消融和微波固化最為常用。對于小肝癌，首選肝切除還是消融治療一直存在爭議。多個(gè)臨床研究顯示，對于腫瘤直徑≤3 cm的肝癌病人，射頻消融和肝切除的療效相近。我們對伴有肝硬化、腫瘤直徑≤3 cm肝癌病人在行肝切除或微波固化治療后的長期療效進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)微波固化和肝切除在總體生存率上無顯著差異，而肝切除的無瘤生存率優(yōu)于微波消融。亞組分析顯示，在肝硬化合并門靜脈高壓癥的肝癌病人中，微波固化和肝切除術(shù)后無瘤生存率和總體生存率無明顯差異。

山前水庫樞紐工程由主壩、副壩、輸水涵洞、供水管道等組成。大壩為均質(zhì)土壩，主副壩頂高程21.50 m，輸水涵洞位于主壩樁號0+121處，進(jìn)口底高程11.30 m,進(jìn)水口管徑為500 mm,涵洞為漿砌石結(jié)構(gòu)，矩形斷面,寬0.8 m，高1.70 m，底坡 1/300,正常水位時(shí)流量1.847 m3/s。主壩右側(cè)設(shè)有供水管道,供水管道取水口高程為15 m，出口高程為11 m。

數(shù)字信號處理在大學(xué)本科普遍反映比較難學(xué)習(xí)的一門課程。在信號處理課程內(nèi)容安排上，線性卷積是學(xué)生首先接觸到的比較難以理解的知識點(diǎn)，同時(shí)這個(gè)知識點(diǎn)又是課程后續(xù)理論知識的基礎(chǔ)。針對線性卷積的特點(diǎn)，通過結(jié)合已經(jīng)理解的概念進(jìn)行講解、運(yùn)用Matlab驗(yàn)證運(yùn)算結(jié)果，精心設(shè)計(jì)教學(xué)實(shí)例，與課程后續(xù)應(yīng)用型知識點(diǎn)串聯(lián)起來講解等方法，有效激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高了教學(xué)效果。

因此，對于可切除的肝癌做出治療決策時(shí)，要考慮到肝切除并不一定是最佳選擇。我們除了要考慮腫瘤及肝功能因素外，還應(yīng)重視病人基礎(chǔ)病如肝硬化程度的評估。重視肝硬化程度分級對于肝癌外科治療方法如肝切除、肝移植或局部消融等的科學(xué)選擇具有重要意義。

二、肝切除范圍的科學(xué)決策

解剖性肝切除即按照肝段解剖完整地切除腫瘤所在肝段或多個(gè)肝段及所屬脈管系統(tǒng)，非解剖性肝切除是不分肝段切除腫瘤，但保證適當(dāng)?shù)臒o瘤切緣。肝癌應(yīng)該行解剖性肝切除還是非解剖性肝切除一直存在爭議。其實(shí)，這種爭議并不是關(guān)于解剖與非解剖肝切除孰優(yōu)孰劣的爭議，從解剖原則上講，解剖性肝切除顯然優(yōu)于非解剖切除，然而，由于多數(shù)病人伴有不同程度的肝硬化，為保證手術(shù)安全，術(shù)者常常不得不選擇非解剖性肝切除。因此，解剖性肝切除與非解剖性肝切除的爭議其實(shí)是理想與現(xiàn)實(shí)之爭。由于目前對肝硬化并沒有一個(gè)公認(rèn)的分級及判斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)者對于解剖與非解剖肝切除的選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床上常常存在解剖與非解剖肝切除的爭議。Makuuchi 所提出的解剖性亞肝段切除本質(zhì)要求就是切除腫瘤及其所屬門靜脈屬支，以期將常受腫瘤侵犯的門靜脈屬支一并切除來提高生存率；若術(shù)中因肝硬化程度重需減小切除范圍而不能完全切除腫瘤的全部門靜脈屬支，則定義為非解剖切除。雖然該術(shù)式已成為日本小肝癌切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，日本國內(nèi)一直存在肝癌應(yīng)該行解剖還是非解剖肝切除的爭議。東京大學(xué)最近研究表明，雖然解剖性肝切除病人無瘤生存率高于非解剖性肝切除病人，但是兩者的總體生存率并無明顯差異。在該研究中，由于接受非解剖性肝切除的病人伴有較重的基礎(chǔ)肝病(或肝硬化)，肝硬化引起的肝內(nèi)新發(fā)腫瘤是否造成非解剖肝切除無瘤生存率差于解剖性肝切除值得思考。該研究提示，通過切除門靜脈屬支來清除血管侵犯并不能提高病人的長期生存率。大阪醫(yī)學(xué)中心回顧研究1 102例解剖性肝切除與非解剖性肝切除的療效差異，發(fā)現(xiàn)解剖性肝切除和非解剖性肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)模式和病人長期生存率等均無明顯差異。對于伴有微血管侵犯的肝癌病人，解剖性肝切除和非解剖性肝切除術(shù)后2年內(nèi)的無瘤復(fù)發(fā)率也無明顯差異。隨后，日本13家醫(yī)學(xué)中心(2018年)對546例肝癌合并微血管侵犯病人的手術(shù)療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除并不提高伴有微血管侵犯的肝癌病人的無瘤生存率和總體生存率。該研究對直徑<2 cm，2～5 cm和直徑>5 cm的腫瘤進(jìn)行了亞組分析，得到了相同結(jié)論。Dahiya等研究也發(fā)現(xiàn)，肝硬化程度和腫瘤本身生物學(xué)特性是影響病人術(shù)后長期生存的重要因素，而非肝切除的方式?？梢?，雖然解剖性肝切除切除更多的肝臟及所屬門靜脈分支，但是對于血管侵犯這一腫瘤生物學(xué)特性，通過解剖性肝切除來提高療效并不現(xiàn)實(shí)。

血管侵犯是肝癌的重要生物學(xué)特性，也被認(rèn)為是肝癌從局部病變向全身性疾病轉(zhuǎn)變的重要特征。一直以來，有人希望通過擴(kuò)大肝切除范圍來提高生存率。研究顯示，在伴有肝硬化的肝癌病人中，超過70%的病人在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)，并且多為遠(yuǎn)離切緣的多個(gè)腫瘤復(fù)發(fā)。這些復(fù)發(fā)不可能通過解剖性肝切除或擴(kuò)大切除范圍來避免。另一項(xiàng)關(guān)于肝癌肝移植的研究發(fā)現(xiàn)，對于沒有微血管侵犯的肝癌病人，無論是初始行肝移植還是治療后復(fù)發(fā)行挽救性肝移植，其5年生存率均可達(dá)100%；而對于伴有微血管侵犯的肝癌病人，初始行肝移植和初始治療復(fù)發(fā)后行挽救性肝移植的5年生存率僅為59.7%和49%。由此可見，通過擴(kuò)大肝切除范圍比如肝移植來根除肝癌血管侵犯所帶來的不良預(yù)后是不可能的。由于肝硬化程度對肝切除范圍的限制，對于伴有中、重度肝硬化而又沒有肝移植適應(yīng)證或沒有條件實(shí)施肝移植的肝癌病人，不宜追求解剖性肝切除，應(yīng)在確保病人安全的前提下以腫瘤根治性切除(R0)為目標(biāo)，盡量保留殘肝功能。解剖性肝切除只是肝切除的一種技術(shù)手段，宜根據(jù)腫瘤的解剖部位及肝硬化的情況來合理選擇，解剖性肝切除并不能作為提高肝切除治療效果的手段來追求。對于肝癌合并肝硬化的病人，尤其是伴有中、重度肝硬化的病人，肝儲備功能已顯著下降，要充分考慮肝切除的安全性及術(shù)后肝硬化進(jìn)展及腫瘤復(fù)發(fā)后繼續(xù)治療的問題，因此殘肝功能的保護(hù)顯得尤為重要。既往研究顯示，肝炎與肝硬化病人的肝臟再生能力顯著降低。我們通過對肝硬化程度進(jìn)行分級后研究肝臟再生能力，發(fā)現(xiàn)隨著肝硬化程度增加則肝再生能力進(jìn)一步顯著下降。因此，肝硬化時(shí)肝切除應(yīng)盡力保護(hù)殘肝功能，不能為了便于腫瘤切除或追求解剖性切除而浪費(fèi)較多的肝臟，R0切除并最大程度地保留殘肝應(yīng)該是肝癌肝切除的重要原則。

三、肝癌轉(zhuǎn)化切除的應(yīng)用與前景

雖然經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)能使少數(shù)肝癌縮小后獲得手術(shù)切除的機(jī)會。但是，長期以來，由于沒有有效的系統(tǒng)治療藥物，很少有人關(guān)注肝癌的轉(zhuǎn)化切除策略。近年來，肝癌的分子靶向治療及免疫治療取得了顯著進(jìn)步。有研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著延長晚期不可切除肝癌病人的無進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間。聯(lián)合方案對晚期肝癌治療的有效性給肝癌轉(zhuǎn)化切除和術(shù)后輔助治療帶來了新機(jī)遇，對肝癌作出手術(shù)決策時(shí)要充分考慮系統(tǒng)治療的進(jìn)展，科學(xué)規(guī)劃肝切除方案，進(jìn)一步提高肝癌的手術(shù)切除率及術(shù)后長期生存率。目前，有很多聯(lián)合分子靶向藥物與抗PD藥物用于術(shù)前轉(zhuǎn)化切除及術(shù)后輔助治療的臨床研究，如卡博替尼聯(lián)合納武單抗組合、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組合等。分子靶向治療聯(lián)合免疫治療的探索性臨床研究已取得了一系列令人鼓舞的效果，相信在不久的將來會有更多更有效的系統(tǒng)治療方案被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床。肝癌系統(tǒng)治療的研究進(jìn)展無疑會對肝癌肝切除的適應(yīng)證、手術(shù)策略及術(shù)后療效產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，對肝癌肝切除的科學(xué)決策注入新的內(nèi)涵，值得深入思考。

四、結(jié)語

大多數(shù)肝癌病人伴有不同程度的肝硬化，而肝硬化的嚴(yán)重程度顯著影響肝癌肝切除的長期療效。因此，重視肝硬化程度分級對肝癌外科治療效果的影響，才能對外科治療的方法，如肝切除、肝移植及消融治療，作出更合理、科學(xué)的選擇。血管侵犯是肝癌轉(zhuǎn)移的特征，解剖性肝切除、擴(kuò)大切除范圍并不能提高肝癌肝切除的長期療效。對肝硬化程度較重的病人，應(yīng)力爭在達(dá)到根治性R0切除的原則下，盡量保留殘肝功能。肝癌靶向分子治療及抗PD免疫治療給晚期肝癌的治療帶了新的希望，預(yù)示肝癌的轉(zhuǎn)化切除治療時(shí)代已經(jīng)來臨，對肝癌術(shù)前治療及術(shù)后輔助治療的探索與進(jìn)步，有望進(jìn)一步擴(kuò)大肝癌切除的適應(yīng)證及提高肝切除的長期生存率。在精準(zhǔn)分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，肝癌肝切除決策的合理性應(yīng)綜合考慮肝臟基礎(chǔ)病、腫瘤生物學(xué)特性、解剖學(xué)、殘肝功能保護(hù)以及轉(zhuǎn)化治療等因素，而不僅僅局限在解剖學(xué)層面對肝癌的解剖切除。傳統(tǒng)上，是否做肝切除主要是以基于解剖學(xué)與肝功能分級評估的，而科學(xué)肝切除決策是基于肝癌發(fā)生與復(fù)發(fā)機(jī)制、分子生物學(xué)特性及分子靶向治療等科學(xué)研究的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)腫瘤局部與肝臟基礎(chǔ)病、肝癌生物學(xué)特性相結(jié)合，科學(xué)地確定肝癌切除的適應(yīng)證、手術(shù)時(shí)機(jī)及肝切除范圍?？茖W(xué)肝切除并不是一種具體的肝切除的方法，它是一種全新的肝癌肝切除的理念，目的是進(jìn)一步提高肝癌的手術(shù)安全性和長期療效。