心力衰竭器械治療：希氏- 浦肯野系統(tǒng)起搏

盧文釗 陳柯萍

心力衰竭（下稱心衰）是一種由于心臟結(jié)構(gòu)和功能異常所致的以心臟收縮或（和）舒張功能下降為特征的臨床綜合征，是多種心臟疾患的終末表現(xiàn)形式[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)達國家中成年人群心衰患病率約為1%～2%；而在70 歲以上人群，心衰發(fā)生風(fēng)險明顯增加，患病率可高達10%[2-4]。隨著診療技術(shù)的進步，心衰患者的預(yù)后已有很大改善，但總體仍不樂觀?，F(xiàn)行指南以左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為主要標(biāo)準(zhǔn)，將心衰患者分為三類[1，5]。不同類型心衰的病理生理機制各異，在診斷和治療策略上也應(yīng)區(qū)別對待。其中針對射血分數(shù)減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的治療經(jīng)驗相對較多、治療方案更加成熟，主要包括藥物和器械治療。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）是器械治療中具有代表性的一種，目前主要通過雙心室起搏（biventricular pacing，BVP）來實現(xiàn)。然而BVP 并非完全的生理性起搏方式，存在一定的局限性。近年來，希氏-浦肯野系統(tǒng)（下稱希浦系統(tǒng)）起搏作為比BVP 更加符合心臟生理性傳導(dǎo)特征的起搏方式，從起初用于預(yù)防或減輕長期心室起搏對心功能的不良影響，到逐漸應(yīng)用于心衰治療中，具有廣闊的前景。

1 心衰與CRT

1.1 心衰與心臟不同步性 心臟正常收縮功能很大程度上依賴于心室肌各部分協(xié)調(diào)同步的激動和收縮；心臟電沖動通過希浦系統(tǒng)快速擴布，產(chǎn)生心室順序除極，通過心肌細胞興奮收縮耦聯(lián)機制產(chǎn)生協(xié)調(diào)同步收縮[6]。左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）、右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）、異位起搏等情況，可破壞心臟正常激動順序，導(dǎo)致心室收縮不同步；另外，左心室內(nèi)收縮不同步將影響乳頭肌收縮的協(xié)調(diào)性，導(dǎo)致或加重收縮期二尖瓣反流[7]。

心衰患者中心臟傳導(dǎo)障礙和不同步的現(xiàn)象較為常見。一項歐洲的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在LVEF≤35%的患者中，體表心電圖QRS 時間（QRS duration，QRSd）≥120 ms 占41%，QRSd≥150 ms 約占17%，合并RBBB 占7%，合并LBBB 或其他室內(nèi)傳導(dǎo)延遲占34%[8]。另一項意大利注冊登記研究納入的心衰患者中，25%合并完全性LBBB，6%合并完全性RBBB，6%合并其他類型室內(nèi)傳導(dǎo)延遲[9]。由此可見，心室不同步在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用，應(yīng)用CRT 糾正心室不同步性成為心衰治療中一項重要內(nèi)容。

1.2 CRT BVP 是最早提出并廣泛投入到臨床應(yīng)用的CRT 治療策略。其通過右心室導(dǎo)線和經(jīng)冠狀竇左心室導(dǎo)線對左、右心室進行同步起搏，一定程度上恢復(fù)心室電-機械同步性。目前已有較多關(guān)于BVP-CRT 的研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗，其對中重度藥物難治性心衰伴心室不同步患者的療效也陸續(xù)得到證明，包括MIRACLE 研究[10]、COMPANION 研究[11]、CARE 研 究[12]、REVERSE 研 究[13]、MADIT-CRT 研究[14]、RAFT 研究[15]等，均提示BVP-CRT 能通過增加心室收縮同步性，改善患者心衰癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后。另外，在心衰合并房室傳導(dǎo)阻滯（atrial ventricular block，AVB）有起搏適應(yīng)證的患者中，BVP能減少傳統(tǒng)右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）導(dǎo)致的心室不同步性，改善左心室重構(gòu)、生活質(zhì)量和紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級，并降低死亡和心衰惡化住院風(fēng)險[16]。

然而，BVP-CRT 仍存在局限性，研究表明約有30%～40%患者對BVP-CRT 無反應(yīng)[17]；并且冠狀竇左心室導(dǎo)線植入難度大，受冠狀靜脈解剖結(jié)構(gòu)變異影響，有時無法放置于理想的位置[18]；另外，BioPace研究指出BVP 直接起搏心肌仍會導(dǎo)致一定程度的心室不同步，不能使希浦系統(tǒng)完整的窄QRS 波群患者獲益[19]。因此，發(fā)展更符合心臟生理功能的CRT策略成為臨床實踐的迫切需求。

2 希浦系統(tǒng)起搏在心衰中的應(yīng)用

在結(jié)構(gòu)正常心臟中，希氏束從房室結(jié)發(fā)出后，走行在膜部室間隔下沿，而后穿入肌部室間隔頂部分為左、右束支，最終與浦肯野纖維網(wǎng)連接[6，20]。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)希氏束存在3 種解剖類型[21]：（1）走行于膜部室間隔下部，表面由心內(nèi)膜和薄層心肌覆蓋，占46.7%；（2）走行于肌部室間隔內(nèi)，與膜部室間隔下緣分離，占32.4%；（3）走行在膜部室間隔上，近乎裸露，表面僅有心內(nèi)膜覆蓋，占21%。完整的希浦系統(tǒng)是心臟電沖動從心房下傳至心室的通路，確保心室快速、同步化除極和收縮?；谄浣馄蕦W(xué)和生理學(xué)特點，直接起搏希浦系統(tǒng)以實現(xiàn)接近生理狀態(tài)的心臟收縮成為CRT 發(fā)展的新方向。

2.1 希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）在心衰治療中的應(yīng)用 HBP 是指將主動固定型導(dǎo)線頭端植入到希氏束區(qū)域，發(fā)放電脈沖直接刺激希氏束纖維使其發(fā)生除極并沿傳導(dǎo)系統(tǒng)下傳，產(chǎn)生心肌激動和收縮。早在20 世紀70 年代，便有關(guān)于HBP 的動物實驗和臨床探索[22]。

2.1.1 HBP 在心衰合并心房顫動（下稱房顫）治療中的應(yīng)用 心衰合并房顫行房室結(jié)消融術(shù)是起搏器治療指征，然而傳統(tǒng)RVP 會對心功能產(chǎn)生不良影響[23]。CRT 是解決上述問題的一種策略，但目前證據(jù)較少，主要來自CRT 臨床研究的亞組分析[24]；另外，BVP 直接起搏心肌仍導(dǎo)致一定程度的心室收縮不同步，對于窄QRS 波群的患者，研究并未證明BVP能帶來臨床獲益[25]。因此，HBP 作為目前可產(chǎn)生最接近心臟生理性傳導(dǎo)的起搏方式，具有潛在價值。

2000 年，Deshmukh 等[26]首次將HBP 應(yīng)用于擴張型心肌病心衰合并房顫行房室結(jié)消融術(shù)的患者中，隨訪觀察到HBP 能顯著降低左心室舒張末期/收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic/systolic dimensions，LVEDd/LVESd）、增加LVEF。2017 年發(fā)表的另一項研究成功為42 例心衰合并房顫接受房室結(jié)消融且自身QRSd 正常的患者植入永久HBP，經(jīng)過中位20 個月的隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)HBP 顯著提高LVEF，降低LVEDd、心功能分級及利尿劑使用比例[27]。隨后，Vijayaraman 等[28]也報道了類似的結(jié)果，并認為HBP 產(chǎn)生良好的心室電-機械同步性，遏制了心室不良重構(gòu)的發(fā)展。上述研究結(jié)果支持HBP 在心衰合并房顫行房室結(jié)消融術(shù)后患者中的安全性和有效性，提示HBP 可能成為此類患者的一種治療選擇。

2.1.2 HBP 在心衰伴心室收縮不同步患者中的應(yīng)用 心衰伴心室收縮不同步是目前CRT 治療的主要適應(yīng)證，尤其是LVEF≤35%合并LBBB 和QRSd延長的藥物難治性心衰患者[1]。目前已有充分證據(jù)證明CRT 對此類患者的療效，但仍存在約30%的無反應(yīng)者[17]。HBP 作為一種生理性起搏方式，是否能應(yīng)用于此類CRT 適應(yīng)證患者是目前研究的熱點之一。早在2010 年，Daniel 等[29]對10 例心衰伴心室收縮不同步患者進行初始HBP 植入，其中7 例QRSd 顯著縮短，并明顯短于BVP 下的QRSd。通常認為HBP 糾正LBBB 潛在機制為希氏束縱向分離學(xué)說[30]。Gaurav 等[31]對心電圖表現(xiàn)為LBBB 的心臟傳導(dǎo)和室間隔激動模式進行研究，根據(jù)阻滯部位不同，可分為完全傳導(dǎo)阻滯（complete conduction block，CCB）和完整浦肯野激動；其中CCB 包括左側(cè)希氏束內(nèi)阻滯和近段LBBB 兩種類型，HBP 糾正比例分別為94%和62%，為HBP 應(yīng)用于心衰伴LBBB 患者提供了理論依據(jù)。

陸續(xù)有研究報道HBP 在CRT 適應(yīng)證患者中的療效。一項研究指出HBP 可顯著改善具有CRT 植入Ⅰ類適應(yīng)證但左心室導(dǎo)線植入失敗患者的LVEF和心功能分級[32]。另一項雙中心、隨機、雙盲、交叉設(shè)計對照研究發(fā)現(xiàn)，HBP 在改善心室電同步性、生活質(zhì)量評分、NYHA 心功能分級、6 min 步行距離和LVEF 方面的療效與BVP 相當(dāng)[33]。此后有多項研究先后證明HBP 在具有CRT 適應(yīng)證患者中的安全性和有效性，很大程度上推動了HBP 的應(yīng)用[34-36]。

2.1.3 HBP 在起搏誘導(dǎo)心肌?。╬acing Induced cardiomyo pathy，PICM） 治療中的應(yīng)用 長期高比例RVP 會導(dǎo)致左心室功能惡化和LVEF 下降，一般將RVP 后新發(fā)的左心室功能不全稱為PICM[37]。該類患者心室不同步主要由非生理性心室起搏引起，通常其心臟傳導(dǎo)功能正常，是應(yīng)用HBP 治療的理論基礎(chǔ)。有研究將11 例PICM 患者升級為HBP，發(fā)現(xiàn)升級后患者QRSd 顯著縮短，LVEDd、LVEF 和NYHA心功能分級顯著改善[38]。另一項研究在更大樣本量的PICM 患者中同樣觀察到升級HBP 在改善心臟電同步性和心室收縮功能方面的療效[39]。然而，目前關(guān)于該領(lǐng)域的研究證據(jù)較少，仍需要更大樣本量的隨機對照試驗提供有關(guān)升級HBP 的并發(fā)癥和遠期療效數(shù)據(jù)，并比較升級HBP 與升級CRT 的療效差異。

2.2 左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）在心衰治療中的應(yīng)用 HBP 仍有許多不足，例如導(dǎo)線植入受到希氏束解剖位置及分型、心臟大小、瓣膜情況等因素影響，操作難度較大，且糾正遠端束支傳導(dǎo)阻滯的成功率不高[40]。另外，HBP 起搏閾值高于RVP，并且隨著起搏時間延長，起搏閾值可能顯著升高[41]。鑒于上述HBP 存在的局限性，近年來提出LBBP 的概念和技術(shù)，通過將導(dǎo)線頭端穿經(jīng)室間隔到達左心室間隔心內(nèi)膜下的左束支區(qū)域，發(fā)放電脈沖以奪獲左束支，使左心室心肌快速、同步除極。LBBP 作為一種新型的HBP 方式，陸續(xù)有研究探索其在心衰治療中的價值。

2.2.1 LBBP 發(fā)展和探索 黃偉劍等[42]首次報道為1 例HFrEF 合并LBBB 的患者成功行LBBP，經(jīng)過1年的隨訪，患者LVEF 增加，LVEDd、腦鈉肽和NYHA 心功能分級下降，且未再發(fā)生心衰住院事件。隨后，一項前瞻性研究比較LBBP 和RVP 的心電圖特征和起搏參數(shù)，證明LBBP 能糾正LBBB 并顯著縮短QRSd，同時維持穩(wěn)定、理想的起搏參數(shù)；并應(yīng)用超聲心動圖展示了LBBP 導(dǎo)線在穿經(jīng)室間隔到達左心室間隔面心內(nèi)膜下的結(jié)構(gòu)位置，提供了LBBP臨床可行性證據(jù)[43]。另一項研究使用SPECT-心肌灌注顯像評估32 例接受LBBP 植入患者的左心室機械同步性，發(fā)現(xiàn)LBBP 產(chǎn)生的左心室同步性顯著優(yōu)于RVP，并與HBP 相當(dāng)[44]。2019 年，LBBP 操作方案相繼被總結(jié)和發(fā)表[45-46]，極大地推動了LBBP 的臨床應(yīng)用；此后，越來越多的研究證據(jù)支持LBBP 的可行性和有效性[47]。

2.2.2 LBBP 在心衰伴心室收縮不同步患者中的應(yīng)用 已有研究將LBBP 應(yīng)用于心衰合并LBBB 或心室傳導(dǎo)延遲等具有CRT 適應(yīng)證的患者中。一項觀察性研究納入11 例HFrEF 合并LBBB 患者，發(fā)現(xiàn)LBBP 能顯著縮短QRSd 和左心室激動時間（left ventricular activation time，LVAT）并產(chǎn)生良好機械同步性，改善超聲心動圖指標(biāo)（LVEF、LVESd、二尖瓣反流）、腦鈉肽和NYHA 心功能分級[48]。近期，一項大型前瞻性研究觀察了618 例成功接受LBBP 植入患者在平均18.6 個月的隨訪期內(nèi)的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)LBBP 長期起搏參數(shù)維持穩(wěn)定，顯著縮短QRSd 且縮短幅度大于既往報道的BVP-CRT 縮短QRSd 的幅度，提示良好的心臟電同步性，并觀察到LVEF 和LVEDd 顯著改善，尤其是在基礎(chǔ)QRSd≥120 ms 的患者中；該研究結(jié)果填補了LBBP 在長期安全性和有效性方面證據(jù)的空缺，并提示在伴心臟收縮不同步的患者中，LBBP 能改善心功能指標(biāo)，在心衰再同步治療方面可能具有遠期的治療價值[49]。

2.2.3 LBBP 在其他類型心衰治療中的應(yīng)用 對于其他類型心衰或CRT 適應(yīng)人群，也有關(guān)于LBBP 應(yīng)用的報道。一項研究入選了持續(xù)性房顫行房室結(jié)消融、并具有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）適應(yīng)證的患者，評估HBP 和LBBP 對心功能和ICD 放電的影響，發(fā)現(xiàn)HBP 能顯著改善心功能并減少ICD 不恰當(dāng)放電[50]。

對于PICM 患者，有研究嘗試升級LBBP，經(jīng)過6 個月隨訪，患者LVEF 從術(shù)前34%升高至63%，LVEDd 和NYHA 心功能分級有所改善[51]，但目前相關(guān)研究證據(jù)僅限于此，關(guān)于升級LBBP 的安全性和遠期療效尚無定論，仍處于探索階段。

除上述適應(yīng)證外，非缺血性心肌病也是導(dǎo)致心衰的重要原因之一，近期一項前瞻性、多中心研究在具有CRT 或起搏器植入指征的非缺血性心肌病患者（LVEF≤50%）中發(fā)現(xiàn)LBBP 能顯著改善患者LVEF、LVESd 和NYHA 心功能分級，在隨訪過程中未發(fā)生心衰住院或死亡事件[52]。

2.3 希浦系統(tǒng)起搏和BVP 的對比 目前直接比較希浦系統(tǒng)起搏和BVP 的研究較少，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)似乎提示HBP 及LBBP 能產(chǎn)生較BVP 更好的心室同步性，為心功能帶來更多獲益。

Ahran 等[53]進行了一項前瞻性急性交叉試驗，直接比較HBP 和BVP 對心室電同步性和血流動力學(xué)的影響，結(jié)果得出HBP 和BVP 均能顯著縮短QRSd、LVAT 和左心室不同步指數(shù)，并改善外周動脈收縮壓，而且HBP 對上述指標(biāo)的改善程度均大于BVP，提示HBP 產(chǎn)生比BVP 更好的電同步性和血流動力學(xué)效應(yīng)。HIS-SYNC 研究是一項前瞻性、隨機、單盲對照研究，比較HBP 和BVP 應(yīng)用于CRT適應(yīng)證患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBP 能顯著縮短QRSd 而BVP 不能；兩者均能顯著改善LVEF，但改善程度、CRT 反應(yīng)率之間無顯著差異；該研究受制于樣本量、檢驗效能和組間交叉，未能有效證明兩種起搏方式孰優(yōu)孰劣[54]。隨后針對HIS-SYNC 研究意向性分析策略帶來的偏倚，研究者采用實際接受治療分組和按照研究方案分組兩種策略，對HIS-SYNC 研究進行了二次分析，結(jié)果顯示在縮短QRSd 方面，HBP 優(yōu)于BVP；兩種起搏方式均能顯著改善LVEF，HBP 對LVEF 的改善程度有高于BVP的趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性[55]。

近期一項研究對比了BVP-CRT、HBP 和LBBP在HFrEF 合并LBBB 患者中的療效，結(jié)果顯示LBBP 和HBP 對LVEF 和NYHA 心功能分級的改善顯著優(yōu)于BVP[56]。另一項研究也顯示LBBP 在改善LVEF 和CRT 反應(yīng)率方面有優(yōu)于BVP 的趨勢[57]。

上述研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性，尚不能明確希浦系統(tǒng)起搏和BVP 相比是否能產(chǎn)生相近或更優(yōu)的療效，有待前瞻性設(shè)計的非劣效或優(yōu)效性對照試驗來解答該問題。

2.4 希浦系統(tǒng)起搏適應(yīng)證 目前國際上沒有專門針對希浦系統(tǒng)起搏的指南或?qū)＜夜沧R，但在其他心律失常診療指南中提出了相關(guān)推薦。2018 年美國心臟病學(xué)會緩慢性心律失常診療指南[58]建議LVEF 在36%～50%、預(yù)計心室起搏比例＞40%的AVB 患者考慮植入CRT 或HBP。2019 年歐洲心臟病學(xué)會室上性心動過速專家共識推薦導(dǎo)管消融和藥物無效的心動過速誘導(dǎo)心肌病患者在行房室結(jié)消融后植入CRT 或HBP[59]。

2021 年發(fā)表的《希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏中國專家共識2021》系統(tǒng)地歸納了現(xiàn)階段希浦系統(tǒng)起搏應(yīng)用于心衰或心功能下降患者的適應(yīng)證[60]：（1）心動過緩（包括房顫）患者具有起搏適應(yīng)證，預(yù)計心室起搏比例≥40%，LVEF＜50%，應(yīng)該考慮希浦系統(tǒng)起搏；（2）慢性房顫行房室結(jié)消融患者，應(yīng)該考慮希浦系統(tǒng)起搏；（3）已植入起搏器或ICD 的低射血分數(shù)患者，心功能惡化伴高比例RVP，可考慮希浦系統(tǒng)起搏；（4）符合CRT 適應(yīng)證但左心室導(dǎo)線植入失敗的患者，應(yīng)該考慮希浦系統(tǒng)起搏；（5）竇性心律或房顫患者，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物優(yōu)化治療后NYHA 心功能分級≥Ⅱ級，合并LBBB，QRS 時間≥130 ms，LVEF≤35%，可以考慮希浦系統(tǒng)起搏；（6） 常規(guī)BVP-CRT 無反應(yīng)者，可以考慮希浦系統(tǒng)起搏。

3 總結(jié)

CRT 已經(jīng)成為心衰器械治療中的重要手段，希浦系統(tǒng)起搏利用心臟自身傳導(dǎo)系統(tǒng)，產(chǎn)生較BVP 更接近生理狀態(tài)的心室激動和機械收縮。然而目前相關(guān)研究證據(jù)尚不充分，遠期預(yù)后仍未十分明確，BVP仍然是目前指南推薦的CRT 主要實現(xiàn)方式，希浦系統(tǒng)更多作為BVP-CRT 的補充或補救措施。但隨著心臟電生理機制研究的深入、植入器械的改進和操作技術(shù)的革新，希浦系統(tǒng)起搏在心衰治療方面將擁有廣闊的應(yīng)用前景。