封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中的國(guó)外發(fā)展及中國(guó)現(xiàn)狀

何 璐，張玉順

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病科， 西安 710061

卵圓孔是胎兒發(fā)育必需的生命通道，來(lái)自母體的臍靜脈血不經(jīng)過(guò)肺血管，而是經(jīng)此通道進(jìn)入胎兒的左心系統(tǒng)，然后分布至全身各個(gè)器官，以提供胎兒發(fā)育所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。孩子出生時(shí)，隨著右心壓力降低，左心房壓力高于右心房，卵圓孔發(fā)生功能性閉合，一年后達(dá)到解剖閉合。若幼兒>3歲卵圓孔仍未閉合則稱(chēng)為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。PFO是目前成人中最為常見(jiàn)的先天性心臟病，發(fā)病率高達(dá)20%～25%。

近年來(lái)，隨著對(duì)PFO研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，原本“無(wú)關(guān)緊要”的PFO，也可引起各種各樣的臨床綜合征，包括隱源性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、偏頭痛、斜臥呼吸-直立型低氧血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、冠狀動(dòng)脈正常的心肌梗死及神經(jīng)減壓病等。尤其是隱源性卒中，不僅給患者造成巨大的身體痛苦和精神折磨，

同時(shí)也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。本文回顧封堵PFO預(yù)防卒中的國(guó)內(nèi)外研究和發(fā)展歷程，以期為臨床診治提供借鑒。

1 封堵卵圓孔未閉國(guó)外發(fā)展歷程

1.1 理論基礎(chǔ)

PFO相關(guān)綜合征的提出源于對(duì)反常栓塞的認(rèn)識(shí)和證實(shí)。反常栓塞概念最早于1877年由德國(guó)病理學(xué)家Cohnheim[1]提出，隨后不斷被尸檢證實(shí)。1985年，Nellessen等[2]首次用超聲證實(shí)了PFO處騎跨血栓。1994年，Brogno等[3]不僅在PFO處發(fā)現(xiàn)騎跨血栓，且在左、右心房檢測(cè)到血凝塊，為反常栓塞提供了直接證據(jù)。因此，PFO有“腦的后門(mén)”之稱(chēng)，甚至有人提出了“洞在心，病在腦”的理論。

1.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)陰性結(jié)果

近20年來(lái)，國(guó)際多個(gè)臨床觀察性研究證實(shí)封堵PFO可降低腦血管事件發(fā)生率[4- 7]，但2012至2013年發(fā)布的系列隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)并未顯示封堵PFO在預(yù)防隱源性卒中方面優(yōu)于藥物治療[8- 10]。CLOSUREⅠ是首個(gè)采用單純藥物治療與經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵預(yù)防缺血性卒中或TIA的前瞻性、多中心RCT[8]，旨在評(píng)價(jià)在預(yù)防缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)方面，使用STARFlex封堵器行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵是否優(yōu)于單純藥物治療。該研究共入選909例患者，隨機(jī)分為接受經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療組和單純藥物治療組，2年隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)兩組卒中發(fā)生率(3.2%比3.5%，P=0.80)和TIA發(fā)生率(3.2%比4.6%，P=0.31)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。RESPECT試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心RCT及事件驅(qū)動(dòng)性試驗(yàn)[9]，共納入980例患者，比較采用Amplatzer PFO封堵器經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵是否優(yōu)于藥物治療(抗血小板或華法林抗凝治療)。中位隨訪(fǎng)2.1年結(jié)果顯示，兩組再發(fā)缺血性卒中或早期死亡的發(fā)生率分別為1.8%和3.3%(HR=0.49，95% CI： 0.22～1.10，P=0.08)。PC研究是RESPECT的姊妹試驗(yàn)，比較采用Amplatzer PFO封堵器進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵和藥物治療PFO合并反常栓塞患者的療效[10]。該研究共納入414例患者，按照是否合并房間隔瘤(atrial aeptal aneurysm，ASA)及之前栓塞事件的數(shù)目進(jìn)行隨機(jī)化，平均隨訪(fǎng)4.1年，兩組主要終點(diǎn)事件(栓塞復(fù)發(fā)或死亡)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.5%比5.2%，P=0.34)。

由于這幾項(xiàng)RCT研究與早前觀察性研究結(jié)果大相徑庭，PFO究竟是隱源性卒中發(fā)病機(jī)制中的“無(wú)辜旁觀者”還是“參與者”一時(shí)間成為爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。當(dāng)然，這幾項(xiàng)RCT研究也遭到諸多批判，其之所以未顯示出PFO封堵獲益，可能與封堵器存在缺陷(STARFlex殘余分流概率高)、研究時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(PC研究跨度超過(guò)10年)、納入標(biāo)準(zhǔn)及終點(diǎn)事件設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(TIA患者過(guò)多)、兩組失訪(fǎng)率計(jì)算不同、隨訪(fǎng)時(shí)間短等不無(wú)關(guān)系。盡管進(jìn)一步分析表明，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)與器械有關(guān)，應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于藥物[11- 12]，然而反對(duì)者仍強(qiáng)調(diào)研究并未顯示出手術(shù)獲益，因此期待設(shè)計(jì)更多更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT及遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果的發(fā)布。但無(wú)論如何，CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC研究還是給人們帶來(lái)一定啟示，即PFO合并大量右向左分流(right-to-left shunting，RLS)和/或ASA患者可能是最能從封堵治療中獲益的群體。

1.3 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果

隨著2015年RESPECT研究陽(yáng)性長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果的公布，2016年11月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局最終批準(zhǔn)了Amplatzer PFO封堵器應(yīng)用于臨床，PFO介入治療終于迎來(lái)了春天。2017年9月，NEnglJMed同期連續(xù)刊登了CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果[13- 15]，均顯示在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO優(yōu)于單純藥物治療。CLOSE研究[13]納入663例PFO合并ASA或大量RLS的卒中患者，隨訪(fǎng)(5.3±2.0)年發(fā)現(xiàn)，封堵組卒中復(fù)發(fā)率明顯低于單純抗血小板組(0比4.9%，HR=0.03，95% CI：0～0.26，P<0.001)。RESPECT研究[14]的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果(中位隨訪(fǎng)時(shí)間5.9年)顯示，與藥物治療組相比，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)后缺血性卒中復(fù)發(fā)率較低(HR=0.55，95% CI：0.30～1.00，P=0.046)；進(jìn)一步分析顯示，PFO封堵在合并ASA和大量RLS者中具有顯著優(yōu)勢(shì)。REDUCE研究[15]共招募了664例患者，其中81%存在中至大量RLS，中位隨訪(fǎng)3.2年發(fā)現(xiàn)，PFO封堵組缺血性卒中發(fā)生率明顯低于單純抗血小板組(1.4%比5.4%，HR=0.23，95% CI：0.09～0.62，P=0.002)。2018年JAmCollCardiol發(fā)表了一項(xiàng)南韓學(xué)者關(guān)于亞洲高危PFO(PFO合并ASA、房間隔活動(dòng)度大或PFO直徑>2 mm)的DEFENSE研究結(jié)果[16]，120例患者按1∶1的比例隨機(jī)分為封堵組和藥物治療組，2年隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)的主要終點(diǎn)事件(卒中、血管性死亡或大出血)僅發(fā)生于藥物治療組(0比12.9%，P=0.013)。此后，世界多國(guó)如加拿大、德國(guó)、法國(guó)和美國(guó)等的神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和/或心血管病學(xué)會(huì)相繼更新了有關(guān)PFO治療的專(zhuān)家共識(shí)或指南[17- 21]，將PFO封堵這一手術(shù)又提高至前沿地位，指出對(duì)于嚴(yán)格篩選的PFO合并隱源性卒中中青年患者，如果合并大量RLS或?qū)儆诮馄蕦W(xué)上的高危PFO，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵將獲益明顯。

2 封堵卵圓孔未閉中國(guó)發(fā)展現(xiàn)狀

我國(guó)是人口大國(guó)，按25%的發(fā)病率計(jì)算，超一億人存在PFO，正確認(rèn)識(shí)PFO-反常栓塞的關(guān)系尤為重要。令人遺憾的是，我國(guó)PFO相關(guān)研究極少，部分臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)仍停留在數(shù)十年前的水平，認(rèn)為PFO無(wú)臨床意義；而部分臨床醫(yī)生又矯枉過(guò)正，見(jiàn)PFO就“堵”，存在“PFO濫堵”的現(xiàn)象。

2001年，張玉順教授團(tuán)隊(duì)率先在國(guó)內(nèi)介紹了PFO與反常栓塞研究進(jìn)展[22]。自2010年起，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院和吉林大學(xué)第一醫(yī)院共同開(kāi)展了心臟超聲和經(jīng)顱多普勒超聲學(xué)造影研究[23- 24]，規(guī)范了我國(guó)PFO-RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012年10月，長(zhǎng)安國(guó)際心血管病論壇介紹了RESPECT研究成果，引起我國(guó)學(xué)者的廣泛關(guān)注與重視。此后，在西安連續(xù)召開(kāi)了3屆“心臟與卒中”論壇，心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、影像診斷科醫(yī)生共同交流PFO-反常栓塞的進(jìn)展、爭(zhēng)議及防治經(jīng)驗(yàn)，并于2015年形成了《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專(zhuān)家建議》[25]，在參考國(guó)外RCT研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，建議合并大量RLS和高危解剖因素的PFO，根據(jù)臨床癥狀，可行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)。隨后，由張玉順教授牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)多位結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療專(zhuān)家以及呼吸內(nèi)科、心血管外科、神經(jīng)內(nèi)科及影像診斷學(xué)專(zhuān)家，編寫(xiě)了《卵圓孔未閉與心腦血管疾病》一書(shū)，此書(shū)為國(guó)際上第2部、國(guó)內(nèi)首部關(guān)于PFO方面的專(zhuān)著。

自此，我國(guó)PFO介入治療取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展。2017年，我國(guó)制定了首部《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[26]，對(duì)于：(1)隱源性卒中/TIA合并PFO，有1個(gè)或多個(gè)PFO解剖學(xué)高危因素；(2)隱源性卒中/TIA合并PFO，有中至大量RLS，合并1 個(gè)或多個(gè)臨床高危因素；(3)PFO相關(guān)腦梗死/TIA，有明確深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)或肺栓塞，不適宜抗凝治療者；(4)PFO相關(guān)腦梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治療仍有復(fù)發(fā)；(5)隱源性卒中或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；(6)年齡>16歲的PFO(有明確反常栓塞證據(jù)者，年齡可適當(dāng)放寬)，建議行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)。2020年，繼美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)確定PFO封堵在隱源性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用(可將卒中5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至3.4%)后[21]，我國(guó)隨即制定了《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家指南》[27]，有效指導(dǎo)了國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐[28]。該指南建議：(1)年齡16～60歲，血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者，未發(fā)現(xiàn)其他卒中發(fā)病機(jī)制，PFO伴ASA或中至大量RLS或直徑≥2 mm，建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)(Ⅰ類(lèi)，A級(jí))；(2)傳統(tǒng)血管風(fēng)險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥或吸煙等)少，全面評(píng)估(包括長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)除外房顫)后未發(fā)現(xiàn)其他卒中機(jī)制，PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2 mm，年齡>60～65歲者(特殊情況年齡可以適當(dāng)放寬)，建議行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)(Ⅱa類(lèi)，C級(jí))；(3)年輕、單一深部小梗死(直徑<1.5 cm)，PFO伴ASA、中至大量RLS或直徑≥2 mm，無(wú)小血管疾病的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病或高脂血癥等，建議行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)，且年齡可適當(dāng)放寬(Ⅱa類(lèi)，C級(jí))；(4)PFO相關(guān)卒中，合并明確DVT或肺栓塞，不具備長(zhǎng)期抗凝條件，建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)(Ⅱa類(lèi)，B級(jí))。

3 小結(jié)與展望

縱觀歷史長(zhǎng)河，無(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中都經(jīng)歷了一波三折的發(fā)展過(guò)程。直至近期國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷推陳出新，尤其是《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家指南》的推出，為我國(guó)PFO的規(guī)范化治療提出了明確建議。當(dāng)然，我們應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到，若PFO介入治療適應(yīng)證掌握不當(dāng)，易發(fā)生嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，尤其低齡兒童更應(yīng)慎重。心內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)遵循相關(guān)指南及專(zhuān)家共識(shí)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的選擇，并加強(qiáng)與神經(jīng)內(nèi)科、影像/超聲醫(yī)學(xué)科的相互協(xié)作，創(chuàng)建以患者為中心的團(tuán)隊(duì)研究和醫(yī)療服務(wù)模式，篩查出真正需要治療的高危PFO患者，并為其選擇最合理的治療方案，以促進(jìn)PFO介入封堵技術(shù)更加規(guī)范、持續(xù)、健康發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：何璐負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫(xiě)；張玉順負(fù)責(zé)論文修訂、審校。

利益沖突：無(wú)