失眠癥的發(fā)病機(jī)制與中西醫(yī)治療手段的研究進(jìn)展

石 彧，王志祥，郭 會(huì)，孫丕云，馮馭臣

（柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科二病區(qū)，廣西 柳州 545001）

失眠癥是臨床上的一種常見(jiàn)病。此病是引起多種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)調(diào)查，近年來(lái)我國(guó)失眠癥的發(fā)病率為10% ～20%。在失眠癥患者中，慢性失眠癥患者約占50%。失眠癥的病因、病機(jī)涉及遺傳因素、環(huán)境因素、行為因素和生理因素。上述因素可導(dǎo)致患者過(guò)度覺(jué)醒，從而罹患失眠癥[2]。失眠癥患者的臨床治療復(fù)雜且耗時(shí)[3]。有研究用行為干預(yù)法、認(rèn)知干預(yù)法和藥物干預(yù)法治療失眠癥的有效性，結(jié)果證實(shí)，對(duì)病情較輕的失眠癥患者進(jìn)行簡(jiǎn)單的行為干預(yù)和基于網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知干預(yù)均具有可行性[2]。對(duì)于癥狀較重的失眠癥患者，有必要對(duì)其進(jìn)行藥物治療。近年來(lái)，多種新藥被用于治療失眠癥[3]。在治療失眠癥的西藥中，苯二氮?受體激動(dòng)劑較為常用，其安全性得到臨床上的普遍認(rèn)可。眾多研究者認(rèn)為，在對(duì)失眠癥患者進(jìn)行藥物治療期間，應(yīng)嚴(yán)格限制使用藥物的劑量和療程[2]。經(jīng)顱磁刺激療法和電刺激療法是臨床上治療失眠癥的新方法，目前正處于研究階段[4]。與上述西醫(yī)療法相比，中醫(yī)療法在治療失眠癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5]。本文主要分析失眠癥的發(fā)病機(jī)制與中西醫(yī)治療手段，以期為此病的臨床治療提供參考。

1 失眠癥的發(fā)病機(jī)制

失眠癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床上至今尚未完全明確。神經(jīng)生理學(xué)研究表明，失眠癥的發(fā)生與患者腦內(nèi)神經(jīng)遞 質(zhì)5- 羥 色 胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、多 巴 胺（dopamine，DA）、γ- 氨 基 丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的水平均存在一定的關(guān)系。5-HT 又叫血清素，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于人大腦的松果體和下丘腦中。5-HT 可參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)中[6]。患者腦內(nèi)5-HT 的含量降低是引發(fā)失眠癥的主要原因。提高5-HT 的含量能顯著改善失眠癥患者的睡眠質(zhì)量。研究表明，失眠癥患者腦內(nèi)DA 的含量降低可減少其睡眠時(shí)覺(jué)醒的次數(shù)[7]。Vgontzas 等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，共同調(diào)節(jié)信號(hào)分子（5-HT 和DA）和glymphatic 系統(tǒng)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)垃圾清除系統(tǒng)）與偏頭痛和失眠癥的發(fā)生均有關(guān)。Zhu 等[9]在治療帕金森病的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，為此病患者使用大劑量的多巴胺激動(dòng)劑進(jìn)行治療，可導(dǎo)致其出現(xiàn)較為嚴(yán)重的失眠癥。由此得出結(jié)論，若血清DA 的含量增加，會(huì)降低帕金森病患者的睡眠質(zhì)量。Pimentel 等[10]的一項(xiàng)以果蠅為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，果蠅腦內(nèi)中央復(fù)合體的背側(cè)扇形小體關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元簇是睡眠穩(wěn)態(tài)機(jī)制的一個(gè)重要組成部分，可控制動(dòng)物的睡眠/ 覺(jué)醒狀態(tài)。人工激活這些神經(jīng)細(xì)胞會(huì)使果蠅處于睡眠的狀態(tài)，而這些神經(jīng)細(xì)胞的興奮性降低則會(huì)導(dǎo)致果蠅發(fā)生失眠癥。這一研究結(jié)果證實(shí)，DA 是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。腦內(nèi)DA 的含量增加可以引發(fā)失眠癥。Gottesmann 在2002 年發(fā)表的一篇文章中指出，GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。眾所周知，GABA(A) 受體的激活有利于提高人的睡眠質(zhì)量。Jembrek 等[11]的研究中指出，GABA 是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)整個(gè)大腦的神經(jīng)元傳遞中起著關(guān)鍵性的作用，可影響多種生理和心理過(guò)程。GABA 水平的變化可引起興奮性信號(hào)和抑制性信號(hào)之間的失衡，并可參與許多神經(jīng)、精神疾病的發(fā)生和發(fā)展。GABA通過(guò)離子性GABA（A）受體和代謝性GABA（B）受體發(fā)揮作用。研究表明，人腦內(nèi)的快速抑制性神經(jīng)傳遞主要由神經(jīng)遞質(zhì)GABA 及其突觸靶點(diǎn)A 型GABA 受體介導(dǎo)。此受體的功能若出現(xiàn)障礙可引發(fā)癲癇、焦慮和失眠癥等疾病[12]。

2 西醫(yī)治療失眠癥的研究現(xiàn)狀

Wisden 等[13]在GABA 和睡眠藥理學(xué)的研究中提出，γ-氨基丁酸神經(jīng)元睡眠促進(jìn)藥的開(kāi)發(fā)是具有實(shí)用性的。目前，以唑吡坦為代表的GABA（A）受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑仍然是治療原發(fā)性失眠癥的最有效藥物。Hannah[14]的報(bào)道指出，盧美哌隆（Lumateperone）作為一種新藥具有較高的選擇性，可同步調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)5-HT、DA、谷氨酸（Glutamic acid，GLU）的水平。2019 年12 月，盧美哌隆首次獲得批準(zhǔn)用于治療成人精神分裂癥及持續(xù)性失眠癥。Nielsen[15]的研究指出，苯二氮?受體激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)GABA（A）受體的變構(gòu)來(lái)增強(qiáng)GABA 的活性，減緩神經(jīng)傳導(dǎo)，起到鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，使用苯二氮?受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療的患者易出現(xiàn)藥物依賴，需為其逐漸減少此藥的用量。Chiaro 等[16]的研究結(jié)果表明，唑吡坦是一種與GABA（A）受體α1 亞基高度親和的咪唑吡啶類藥物。此藥是臨床上短期治療睡眠障礙性失眠癥的首選藥物。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者質(zhì)疑臨床上對(duì)唑吡坦的濫用傾向。Pinto 等[17]的研究比較了應(yīng)用兩種選擇性GABA（A）激動(dòng)劑（佐匹克隆和埃唑匹克?。┲委熓甙Y的效果。結(jié)果顯示，治療4 周后，使用這兩種藥進(jìn)行治療的失眠癥患者獲得的療效相當(dāng)，兩組患者在治療期間較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括吞咽困難、頭痛、頭暈、煩躁和惡心。

3 中醫(yī)治療失眠癥的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)認(rèn)為，失眠癥的發(fā)生與諸多因素均有關(guān)。失眠癥的病因病機(jī)主要是患者思慮過(guò)多，心脾內(nèi)傷，或心腎不交，陽(yáng)不交陰，或肝陽(yáng)擾動(dòng)，心膽氣虛，或胃中不和等。中醫(yī)治療失眠癥的方法包括中藥內(nèi)服療法、針灸療法、穴位貼敷療法、經(jīng)絡(luò)推拿療法等。Zhang 等[18]的一項(xiàng)對(duì)應(yīng)用安神類中藥治療失眠癥的回顧性分析結(jié)果表明，臨床上主要是通過(guò)檢測(cè)失眠癥患者腦內(nèi)5-HT 和GABA 的水平評(píng)估應(yīng)用安神類中藥治療失眠癥的效果。Zhang 等[19]用補(bǔ)益類中藥治療失眠癥的研究結(jié)果顯示，補(bǔ)益類中藥及其有效成分可以通過(guò)調(diào)節(jié)去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、5-HT、DA、乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）、GABA 等相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)水平延緩失眠癥等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展。Wang 等[20]采用歸脾湯加減治療心脾兩虛型失眠癥的結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后心脾兩虛型失眠癥患者血清5-HT 的水平升高，其血清DA 的水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明，用歸脾湯加減治療心脾兩虛型失眠癥，可有效地改善此病患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)其每次睡眠的時(shí)間，調(diào)節(jié)其血清5-HT、DA的水平，提高其睡眠的質(zhì)量。王影等[21]觀察酸棗仁提取物對(duì)失眠小鼠腦組織內(nèi)DA 的影響。結(jié)果顯示，使用該藥治療后，失眠小鼠的臨床癥狀有明顯改善，其血清DA 的水平降低，其入睡率提高，睡眠的時(shí)間延長(zhǎng)。郭鑫等[22]對(duì)PCPA模型大鼠進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其血清DA 的含量明顯升高。對(duì)此大鼠進(jìn)行針刺治療后，其血清DA 的含量明顯減少，睡眠質(zhì)量明顯提高。Yan 等[23]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用酸棗仁水提取液（4g 或8 g/kg/d）治療7 d 后，失眠組大鼠的臨床癥狀明顯改善。Huang 等[24]采用UPLC-MS/MS 和主成分分析法測(cè)定大鼠血清、尿液、腦、心、肝、腎和腎上腺中的9 種神經(jīng)遞質(zhì)。結(jié)果表明，失眠組大鼠血清中5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平明顯低于正常組大鼠。這說(shuō)明，交泰丸具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平的作用。在失眠癥患者中，痰擾心神型失眠癥患者較為常見(jiàn)。此類失眠癥患者?；加胁煌潭鹊奈改c道疾病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中說(shuō)：“胃不和則臥不安”。這提示，失眠癥的發(fā)生與患者“胃不和”密切相關(guān)。香砂六君子湯是《古今名醫(yī)方論》中治療脾胃不和的良方?？讘c活[25]的研究證實(shí)，采用加味香砂六君湯（在香砂六君子湯中加入酸棗仁、夜交藤）進(jìn)行治療的脾胃氣虛痰擾心神型失眠癥患者，其臨床療效、睡眠質(zhì)量、中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)的發(fā)生率均優(yōu)于使用阿普唑侖片進(jìn)行治療的此類患者。這表明，應(yīng)用加味香砂六君湯治療脾胃氣虛痰擾心神型失眠癥的效果較為理想，能有效緩解此病患者的臨床癥狀，且安全性高。Tang 等[26]的研究結(jié)果顯示，采取穴位電刺激法對(duì)失眠大鼠進(jìn)行治療，可顯著提高其睡眠的質(zhì)量。用穴位電刺激法對(duì)失眠大鼠進(jìn)行治療，可上調(diào)其下丘腦5-HT 的表達(dá)水平。蔣海琳等[27]對(duì)比分析了采用神門穴電針?lè)ㄅc神門穴配伍腧穴電針?lè)ㄖ委熢l(fā)性失眠癥的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用這兩種方法均能夠顯著提升失眠癥患者血清GABA 的水平，降低其血清DA 的水平。李春麗等[28]研究采用梔子厚樸湯治療失眠癥對(duì)此病患者不良情緒及血清DA、5-HT、GABA 水平的影響。在此研究中，為其中一組患者使用鹽酸多塞平片進(jìn)行治療，為另一組患者聯(lián)用鹽酸多塞平片和梔子厚樸湯進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，兩組患者血清5-HT、GABA 的水平均較治療前有所提高。這提示，用梔子厚樸湯治療失眠癥可顯著改善此病患者的臨床癥狀，緩解其不良情緒，提高其睡眠的質(zhì)量[29]。近年來(lái)，中醫(yī)嘗試采用藥線點(diǎn)灸法治療失眠癥。在對(duì)失眠癥患者進(jìn)行藥線點(diǎn)灸治療的過(guò)程中，點(diǎn)燃藥線（經(jīng)壯藥制備液浸泡過(guò)的直徑約為0.7 mm 的苧麻線），利用藥線熄滅后留下的圓珠樣炭火星對(duì)患者體表的相關(guān)穴位進(jìn)行燒灼，可調(diào)暢氣血、平衡陰陽(yáng)、固本培元、促使三部之氣同步，最終達(dá)到治療疾病的目的。

4 頭皮針治療失眠癥的優(yōu)勢(shì)

Xu 等[30]比較采用不同針灸療法治療原發(fā)性失眠癥的效果。此研究將五種不同的針灸方法作為干預(yù)措施，共納入3304 例受試者。研究結(jié)果顯示，與采用電針刺激法、電針刺激法結(jié)合電針刺激頭皮針灸法、溫針灸法、傳統(tǒng)針灸法治療原發(fā)性失眠癥的效果相比，采用頭皮針灸法治療原發(fā)性失眠癥的效果最佳。頭皮花針?lè)ㄊ腔谑甙Y基本病機(jī)研究出來(lái)的一種針灸療法。相較于傳統(tǒng)的頭皮針?lè)?，頭皮花針?lè)ㄔ谶x穴、進(jìn)針的深度和進(jìn)針的方式上均有創(chuàng)新。在采用頭皮花針?lè)▽?duì)失眠癥患者進(jìn)行治療期間，以督脈和膽經(jīng)穴位為主穴，使用的方法為淺刺法，以穴位為基點(diǎn)左右兩側(cè)交叉進(jìn)針。此法從失眠癥的基本病機(jī)入手，引陽(yáng)入陰，可使陰陽(yáng)之氣得以順接。失眠癥是惡性腫瘤患者較為常見(jiàn)的一種并發(fā)癥。西醫(yī)多選擇鎮(zhèn)靜催眠類藥對(duì)惡性腫瘤所致失眠癥患者進(jìn)行治療。應(yīng)用此類藥物雖然可以在短期內(nèi)改善患者失眠的癥狀，但易損傷其肝腎功能。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者在接受手術(shù)、放化療、中藥治療后其體內(nèi)氣血的運(yùn)行可出現(xiàn)障礙，臟腑功能處在失調(diào)的狀態(tài)。同時(shí)，此病患者脾胃的功能可出現(xiàn)不同程度的損傷，使其脾胃運(yùn)化不利，生化乏源，陰血虧虛，心神失養(yǎng)，最終引發(fā)失眠癥。石彧等[31]的研究結(jié)果顯示，與采用體針?lè)?lián)合地西泮進(jìn)行治療的腫瘤化療后失眠癥患者相比，采用頭皮花針?lè)ㄟM(jìn)行治療的此病患者療效更為理想。頭皮花針?lè)ǖ牟僮骱?jiǎn)單、治療費(fèi)用低、起效迅速、效果顯著，如果能將這種中醫(yī)療法廣泛地應(yīng)用于失眠癥患者的治療中，并深入研究此法對(duì)于失眠癥患者血清5-HT、DA、GABA 表達(dá)水平的影響，對(duì)于認(rèn)識(shí)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、探索應(yīng)用頭皮花針?lè)ㄖ委熓甙Y的作用機(jī)制具有重要的理論和實(shí)際意義。

5 小結(jié)

失眠癥的發(fā)生可嚴(yán)重影響患者的健康，降低其生活質(zhì)量。中醫(yī)療法在治療失眠癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。臨床上在對(duì)失眠癥患者進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥療法對(duì)其進(jìn)行治療，以確保其治療的有效性及安全性。