原發(fā)性肝癌免疫治療的研究進(jìn)展

張 丹，江建新

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430000）

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，其中絕大多數(shù)為肝細(xì)胞癌。在全球所有癌癥中，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居第六位，其致死率居第四位。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球每年約有80 萬新增的原發(fā)性肝癌病例，其中有一半病例在我國(guó)。臨床上治療原發(fā)性肝癌的方法包括肝臟切除術(shù)、肝臟移植術(shù)、局部消融療法、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療、放療等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但為了生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常地殺傷腫瘤細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存[1]。近年來隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，免疫療法成為臨床上治療原發(fā)性肝癌的一種新方法。在本文中，筆者主要是對(duì)原發(fā)性肝癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 過繼細(xì)胞免疫療法

過繼細(xì)胞免疫療法作為一種治療惡性腫瘤的免疫療法，可通過采集人體自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)使其數(shù)量成千倍地增多，然后將免疫細(xì)胞回輸給患者，使其獲得抗腫瘤免疫力，從而達(dá)到消滅腫瘤的目的。在過繼細(xì)胞免疫療法中，常用的過繼細(xì)胞有自然殺傷細(xì)胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）等。

1.1 NK 免疫療法

NK 是一種免疫淋巴細(xì)胞，主要存在于人體的網(wǎng)狀內(nèi)皮器官上。NK 是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，具有抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用，能夠識(shí)別靶細(xì)胞、殺傷介質(zhì)。采用NK 與CIK 對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行過繼細(xì)胞免疫治療可達(dá)到抗腫瘤的目的。謝云波等[1]對(duì)21 例經(jīng)NK 免疫治療的原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)這些患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中有10 例患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱的癥狀，有1例患者出現(xiàn)肝區(qū)疼痛的癥狀，有1 例患者出現(xiàn)頭痛的癥狀，這12 例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均未經(jīng)任何治療而自行好轉(zhuǎn)；經(jīng)NK 免疫治療，這21 例原發(fā)性肝癌患者疾病的總控制率高達(dá)76.2%，其中Barcelona 分期為A 期的患者疾病的控制率為100%，其中病情穩(wěn)定的患者有10 例；經(jīng)NK 免疫治療，這21 例患者血清NK、CD8+T 淋巴細(xì)胞的水平、CD4+T 淋巴細(xì)胞/CD8+T 淋巴細(xì)胞的比值均得到顯著改善。

1.2 CIK 免疫療法

作為一種廣譜抗腫瘤細(xì)胞，CIK 在原發(fā)性肝癌的治療中應(yīng)用廣泛。CIK 是將人體外周血中的單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3 單克隆抗體、白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。CIK 兼有T 淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK的非MHC 限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)。因此，CIK 被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的首選藥物。孫英慧等[2]對(duì)71 例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行CIK 細(xì)胞灌注治療發(fā)現(xiàn)，治療后其血清CD8+T 淋巴細(xì)胞的水平、CD4+T 淋巴細(xì)胞/CD8+T 淋巴細(xì)胞的比值均有所改善，其免疫功能明顯提高，對(duì)其進(jìn)行一年的隨訪得知，其病情的復(fù)發(fā)率和死亡率均較低。薛麟等[3]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行自體CIK 肝動(dòng)脈灌注治療后，其生活質(zhì)量和臨床療效均明顯優(yōu)于接受普通肝動(dòng)脈介入化療的患者，且其外周血中CD3+T 淋巴細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞的水平、CD4+T 淋巴細(xì)胞/CD8+T 淋巴細(xì)胞的比值均明顯改善。

1.3 LAK 免疫療法

LAK 是一種非特異性的殺傷細(xì)胞，主要是由外周血中的單個(gè)核細(xì)胞在體外培養(yǎng)4～6 d 后獲得。LAK 可殺傷細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CTL）及NK 無法殺傷的腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，NK和T 細(xì)胞是LAK的前提細(xì)胞。候利宇等[4]將原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)+白介素肌內(nèi)注射治療，為觀察組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注LAK/ 白介素治療，結(jié)果顯示，觀察組患者治療的有效率高于對(duì)照組患者，觀察組患者治療后1 年、2 年的生存率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。王雙喜等[5]將40 例原發(fā)性肝癌患者平均分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)觀察組患者進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注LAK/ 白介素Ⅱ治療，對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行單純的肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，結(jié)果顯示，觀察組患者治療的有效率高于對(duì)照組患者，觀察組患者治療后1 年、2 年的生存率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.4 TIL 免疫療法

TIL 是一種新型的殺傷細(xì)胞，是將手術(shù)切除后的腫瘤組織浸潤(rùn)細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)所獲得的一種浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。TIL的抗腫瘤活性是在腫瘤生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的，其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性比LAK 更強(qiáng)，但其具有MHC 限制性。臨床上關(guān)于用TIL 免疫療法治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道較少。有研究表明，TIL 可在肝臟附近聚集，且持續(xù)的時(shí)間為2 d 左右。此外，2016 年Liu 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，AFP-CAR-T 細(xì)胞可為肝癌細(xì)胞嵌合抗原受體治療提供一種有效的靶標(biāo)，通過釋放高能的細(xì)胞因子可達(dá)到裂解肝癌細(xì)胞的作用。

2 基于改善腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞治療

腫瘤微環(huán)境是一種內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞本身、間質(zhì)細(xì)胞、微血管、組織液和浸潤(rùn)細(xì)胞等構(gòu)成。腫瘤細(xì)胞可通過自分泌和旁分泌改變和維持自身生存和發(fā)展的條件，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。腫瘤微環(huán)境是一種動(dòng)態(tài)環(huán)境，會(huì)隨著腫瘤自身的發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤治療而發(fā)生變化。近年來，基于改善腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞治療成為惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。由于維持腫瘤微環(huán)境的主要細(xì)胞成分在腫瘤進(jìn)展的早期可發(fā)揮抗腫瘤作用，因此可通過靶向腫瘤微環(huán)境的免疫治療策略激發(fā)或恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)固有的抑瘤能力，重塑積極的免疫微環(huán)境，產(chǎn)生綜合性應(yīng)答效果，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。雖然目前有很多臨床前研究和臨床試驗(yàn)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了腫瘤微環(huán)境中的治療靶點(diǎn)，并取得了一定的進(jìn)展，但由于腫瘤微環(huán)境復(fù)雜多變，異質(zhì)性極高，因此仍有很多機(jī)制不明確，且目前直接針對(duì)原發(fā)性肝癌微環(huán)境的細(xì)胞治療方案尚未見相關(guān)報(bào)道。

3 免疫藥物治療

索拉非尼是一種新型多靶向性的治療惡性腫瘤的口服藥物。李湘竑等[7]對(duì)10 名肝移植手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者使用索拉非尼進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，治療后其生存期均得到不同程度的延長(zhǎng)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，且不會(huì)增加其機(jī)體排斥反應(yīng)的發(fā)生率。李寬等[8]研究發(fā)現(xiàn)，為接受射頻消融治療后的原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼進(jìn)行治療，可有效地抑制其腫瘤的生長(zhǎng)。侖伐替尼是第三代抗腫瘤血管生成的靶向藥物，主要用于治療原發(fā)性肝癌。有研究表明，對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行微波消融治療后為其應(yīng)用侖伐替尼可提高其療效，延長(zhǎng)其生存的時(shí)間，且用藥的安全性較高。也有報(bào)道稱，對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行微波消融治療后為其應(yīng)用侖伐替尼可改善其血清甲胎蛋白的水平，使腫瘤的直徑顯著縮小，提高其生存率。瑞戈非尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)原發(fā)性肝癌有一定的治療作用，可將其作為治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物。

4 小結(jié)

對(duì)于原發(fā)性肝癌患者來說，手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及新發(fā)腫瘤是影響其預(yù)后的主要問題。免疫療法的出現(xiàn)為原發(fā)性肝癌的治療開辟了一條全新的途徑。原發(fā)性肝癌的免疫治療定會(huì)成為臨床上治療此病的新方向。