兒童膿毒癥相關(guān)性彌散性血管內(nèi)凝血診療研究進(jìn)展

何瀟瀟

（欽州市婦幼保健院，廣西 欽州，535000）

兒童膿毒癥屬于兒科一類嚴(yán)重病，指的是機(jī)體對(duì)于感染反應(yīng)失調(diào)引發(fā)的威脅生命的一類器官功能障礙，病情較輕者僅存在凝血因子活性微小變化或者血小板計(jì)數(shù)下降，但伴隨凝血物質(zhì)過度消耗及纖溶功能紊亂，有近35%危重患者可產(chǎn)生彌散血管內(nèi)凝血（DIC），引發(fā)微循環(huán)衰竭和多個(gè)臟器功能障礙。凝血系統(tǒng)被激活會(huì)使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，形成一個(gè)惡性循環(huán)，最終使患兒病情加重[1]。迅速準(zhǔn)確診斷對(duì)于后續(xù)治療措施開展有著重要價(jià)值。本文就近年來兒童膿毒癥有關(guān)DIC 的診療進(jìn)展作一綜述，具體如下：

1.膿毒癥DIC 的發(fā)病機(jī)制

膿毒癥DIC 的發(fā)病機(jī)制涉及各類促凝物質(zhì)例如組織因子上調(diào)與抗凝物質(zhì)例如抗凝血酶、組織因子途徑抑制物、蛋白C 下調(diào)和溶解纖維蛋白系統(tǒng)損傷等，其中前者引發(fā)的高凝狀態(tài)較為重要。炎癥和凝血于膿毒癥中可互相促進(jìn)，導(dǎo)致一個(gè)惡性循環(huán)。各類病原微生物進(jìn)入到機(jī)體之后，毒素可將炎癥介質(zhì)激活，使得級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)散，釋放出的大量炎癥介質(zhì)會(huì)對(duì)毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，使得促凝作用進(jìn)一步加強(qiáng)，導(dǎo)致溶解纖維蛋白系統(tǒng)受到損傷，最終使凝血過程加劇。微血管痙攣和缺血及缺氧等，會(huì)一定程度提升毛細(xì)血管的通透度，血管內(nèi)部存在有形物質(zhì)滲出和液體外滲，血液流動(dòng)受阻產(chǎn)生微血栓，進(jìn)而引發(fā)DIC。

2.膿毒癥DIC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法

當(dāng)前，臨床有關(guān)膿毒癥DIC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）評(píng)分注重動(dòng)態(tài)觀察機(jī)體的凝血紊亂現(xiàn)象，同時(shí)提出顯性DIC、非顯性DIC 有關(guān)概念。該標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)強(qiáng)調(diào)凝血系統(tǒng)有關(guān)分子標(biāo)志物作用，于顯性DIC 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中，未明確規(guī)定D-二聚體等纖溶指標(biāo)升高具體判斷標(biāo)準(zhǔn)；于非顯性DIC 有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中規(guī)定了有關(guān)分子標(biāo)志物，但沒有明確規(guī)定這些指標(biāo)變化范圍。王亞東[2]發(fā)現(xiàn)，日本的急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（JAAM）更重視DIC 炎癥凝血互相作用，其將纖維蛋白原等指標(biāo)刪除，增加受損嚴(yán)重性積分權(quán)重，最終提升了JAAM 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定膿毒癥凝血異常敏感性。日本的衛(wèi)生福利部有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（JMHLW）于典型DIC 凝血和纖溶系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)破壞這一角度診斷DIC，方便可行，但存在一定不足，如未規(guī)定DIC 具體定義。2017 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)有關(guān)血液學(xué)分會(huì)血栓和止血學(xué)組制定出DIC 診斷中國(guó)專家共識(shí)（CDSS），其注重動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，充分體現(xiàn)出基礎(chǔ)病與臨床癥狀重要性，與DIC 動(dòng)態(tài)發(fā)展特征更為吻合[3]。楊婷[4]等就診斷準(zhǔn)確度方面開展對(duì)比發(fā)現(xiàn)，ISTH 中的顯性標(biāo)準(zhǔn)有著最高的特異度，ISTH 中的非顯性標(biāo)準(zhǔn)有著最高的敏感度，處在中間JAAM標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)也具備良好靈敏度及特異度，同時(shí)JAAM 和其他標(biāo)準(zhǔn)相比在對(duì)死亡評(píng)定ROC 曲線下面積方面有著最大面積和最高準(zhǔn)確度。于晶晶[5]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血栓彈力圖對(duì)新生兒DIC 開展診斷有著較高敏感度及特異度，與此同時(shí)聯(lián)合常規(guī)的凝血功能檢查能更好指導(dǎo)早期診斷以及后續(xù)準(zhǔn)確治療。筆者認(rèn)為，不同診斷方式均有著自身優(yōu)點(diǎn)和缺陷，需要臨床結(jié)合膿毒癥DIC 患兒實(shí)際情況合理選取相應(yīng)的診斷方法開展診斷，后結(jié)合診斷結(jié)果開展進(jìn)一步治療。

3.膿毒癥DIC 的治療方法

3.1 抗凝血酶制劑

抗凝血酶制劑經(jīng)結(jié)合精氨酸絲氨酸肽鍵，對(duì)凝血酶的活性起到消除作用，進(jìn)而發(fā)揮抗凝效果。夏炎[6]等對(duì)膿毒癥DIC 病患共9075 例開展研究得出，應(yīng)用抗凝血酶能使其28d 內(nèi)的病死率下降，但會(huì)一定程度增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。許燕京[7]等發(fā)現(xiàn)，抗凝血酶活性在50-80%膿毒癥DIC 患兒，予以中等劑量的抗凝血酶（即30IU/kg/d，持續(xù)應(yīng)用3d），能使其血小板水平上升，同時(shí)不會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)，然而對(duì)于28d 內(nèi)的病死率和序貫器官衰竭評(píng)分無改善作用。當(dāng)前，有關(guān)抗凝血酶對(duì)膿毒癥有關(guān)DIC患兒的療效和安全性依舊在研究中。

3.2 重組人可溶血栓調(diào)節(jié)蛋白

重組人可溶血栓調(diào)節(jié)蛋白能經(jīng)激活蛋白C 導(dǎo)致凝血因子V α以及VIIIα喪失活性，對(duì)凝血酶產(chǎn)生起到抑制作用，并非直接對(duì)凝血酶的活性起到抑制作用。高潔[8]等發(fā)現(xiàn)，和肝素做比較，重組人可溶血栓調(diào)節(jié)蛋白能降低膿毒癥DIC 病患死亡率，改善其預(yù)后。黃山鑒[9]等發(fā)現(xiàn)，重組人可溶血栓調(diào)節(jié)蛋白對(duì)于小鼠的腦部缺血以及再灌注受損有著一定神經(jīng)保護(hù)作用。當(dāng)前，暫無充足證據(jù)證實(shí)血栓調(diào)節(jié)蛋白于膿毒癥有關(guān)DIC 治療中的利弊，有關(guān)其作用依舊在探索當(dāng)中。

3.3 組織因子途徑有關(guān)抑制物

有關(guān)膿毒癥DIC 的合理治療抗凝劑為直接性對(duì)組織因子活性發(fā)揮拮抗作用，組織因子途徑抑制物除對(duì)組織因子具備抑制作用之外，還能對(duì)FII 與FX 產(chǎn)生抑制作用，屬于臨床理想的抗凝藥。崔利丹[10]等發(fā)現(xiàn)，組織因子途徑有關(guān)抑制物用于重癥膿毒癥病患能改善其肺部功能，使其28d 內(nèi)的死亡率降低，同時(shí)減少不良反應(yīng)事件出現(xiàn)。當(dāng)前，臨床暫無有關(guān)該藥對(duì)膿毒癥DIC患兒療效的研究，還需日后進(jìn)一步完善。

3.4 肝素

肝素主要包含普通肝素與低分子肝素兩類，當(dāng)前在膿毒癥DIC 治療中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。肝素能經(jīng)提升抗凝血酶作用起到抗凝效果，王海軍[11]等發(fā)現(xiàn)，普通肝素與低分子肝素能使組蛋白H3 毒性減低，并能阻斷炎癥信號(hào)通路激活。因此，肝素于膿毒癥有關(guān)DIC 治療中能起到抗凝以及抗炎雙重作用。李峰[12]等對(duì)膿毒癥休克患者開展治療劑量的普通肝素靜注，最終發(fā)現(xiàn)能降低其28d 內(nèi)的病死率，同時(shí)于疾病最嚴(yán)重階段的病死率降低最明顯，雖對(duì)照組開展低劑量的普通肝素預(yù)防皮下注射，但在病死率上依舊比靜注肝素組高，說明肝素劑量或者用藥途徑有可能會(huì)對(duì)治療成功性產(chǎn)生影響。當(dāng)前，關(guān)于肝素在膿毒癥DIC患兒中的治療效果和具體治療方案還需日后開展多中心、大規(guī)模研究以充分證實(shí)。

3.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)上將膿毒癥有關(guān)DIC 劃分到血瘀證的范疇，其認(rèn)為正氣缺乏和毒邪侵入機(jī)體是疾病出現(xiàn)內(nèi)在依據(jù)以及重要條件。何占東[13]等發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液內(nèi)包含的紅花、丹參、當(dāng)歸、赤芍以及川芎等中藥有著化瘀活血、解毒清熱和益氣扶正等效果，同時(shí)有著抗炎以及改善凝血作用，能有效改善膿毒癥患兒的預(yù)后。孟麗霞[14]經(jīng)丹紅注射液對(duì)重度膿毒癥患兒開展治療發(fā)現(xiàn)，治療組的各項(xiàng)凝血指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和28d 的病死率比對(duì)照組更優(yōu)。袁逾結(jié)[15]通過大承氣湯對(duì)膿毒癥患兒開展治療發(fā)現(xiàn)能降低其機(jī)體的炎癥因子水平，改善其凝血功能，使其遠(yuǎn)期病死率下降。當(dāng)前，中醫(yī)藥于膿毒癥有關(guān)凝血功能障礙的防治方面有著良好作用，應(yīng)用前景廣闊，但高質(zhì)量、多中心隨機(jī)對(duì)照研究依舊較少。

4.小結(jié)

膿毒癥是臨床一類嚴(yán)重性疾病，炎癥反應(yīng)與凝血紊亂始終貫穿在該病出現(xiàn)和發(fā)展過程中，合理診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于兒童膿毒癥有關(guān)DIC 的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)展，同時(shí)有利于識(shí)別出特定治療方法中獲益患者并對(duì)新型治療方案風(fēng)險(xiǎn)開展分級(jí)。當(dāng)前，臨床使用抗凝劑時(shí)多依賴于醫(yī)師或者機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)。有關(guān)抗凝治療對(duì)膿毒癥有關(guān)DIC 患兒的療效依舊有一定爭(zhēng)議，暫無明確治療方案。因此，未來臨床還需進(jìn)一步深入研究以探索出更多有益療法，為兒童膿毒癥有關(guān)DIC 治療帶來福音。