炎癥因子風(fēng)暴在新型冠狀病毒肺炎中的作用

陳彥昕，陳泳詩(shī)，謝健鴻，周艷芳*，甘 兵 （.廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東東莞 523808；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東佛山52838

2019 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）至今仍在全球范圍內(nèi)持續(xù)蔓延，且各年齡段均有發(fā)現(xiàn)，已成為一個(gè)世界性的衛(wèi)生問(wèn)題。COVID-19 由新型冠狀病毒（SARS-COV-2）引發(fā)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部損傷甚至死亡，而重癥患者產(chǎn)生并發(fā)癥及死亡的重要原因是病毒感染引發(fā)的免疫過(guò)激導(dǎo)致的“炎癥風(fēng)暴”。本文現(xiàn)將SARS-COV-2 的致病特點(diǎn)及炎癥風(fēng)暴涉及的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)與COVID-19 發(fā)病、轉(zhuǎn)歸的關(guān)系作一綜述。

1 SARS-COV-2的致病特點(diǎn)

SARS-COV-2 與2003 年國(guó)內(nèi)爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒（SARSr-CoV）相似，但傳染性更強(qiáng)，潛伏期更長(zhǎng)；COVID-19 感染人群基數(shù)大，引起的重癥、危重癥及死亡人數(shù)眾多，且中老年患者和慢性基礎(chǔ)疾病患者病情尤為嚴(yán)重，通常預(yù)后較差[1]。SARS-COV-2 在體外培養(yǎng)時(shí)，96 h 就會(huì)出現(xiàn)在人的呼吸道上皮細(xì)胞，感染人體后，先出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難等癥狀，其胸部X 片具有特征性的肺部磨玻璃影、浸潤(rùn)影的病理學(xué)改變。當(dāng)病情持續(xù)發(fā)展，機(jī)體免疫力低下或是自身合并一些呼吸系統(tǒng)的疾病，則會(huì)出現(xiàn)以急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為主、并伴有難以復(fù)原的代謝性酸中毒和凝血功能受到阻礙等較為嚴(yán)重的疾病。SARS-COV-2 引起患者死亡的因素除自身毒性外，多種外在因素也發(fā)揮著重要作用，比如自身有基礎(chǔ)疾病、機(jī)體免疫力低下、超重和肥胖等。有學(xué)者對(duì)25 例死亡病例臨床記錄分析發(fā)現(xiàn)，死亡病例平均年齡為（71.48±12.42）歲，且有潛在疾病，所有患者均死于呼吸衰竭[2]；60 歲以上及存在其他基礎(chǔ)疾病患者的病死率明顯高于其余患者[3]。超重和肥胖是潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，肥胖患者的呼氣儲(chǔ)備量、功能性容量和呼吸系統(tǒng)的順應(yīng)性都比正?；颊叩?，其通氣困難、強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致死亡[4-7]。此外，對(duì)COVID-19 患者的性別研究中發(fā)現(xiàn)，危重患者較多為男性[8-9]。這些數(shù)據(jù)表明COVID-19 可能存在性別傾向（男性比女性更易受到病毒影響），而這種性別傾向與吸煙或X染色體上免疫相關(guān)基因有關(guān)[10]。

2 COVID-19與呼吸衰竭

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 最常見(jiàn)的損傷器官是肺部，其次是心臟、腎臟和肝臟[2,11-12]。呼吸衰竭往往是引起COVID-19 患者死亡的最終原因[2]。COVID-19患者的病理切片表現(xiàn)為肺微血管內(nèi)皮的破損、彌漫性的肺泡上皮損傷、肺透明膜形成、肺水腫和滲出性肺泡炎[13-14]。細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)是ARDS的主要誘發(fā)因素。兩者可以從多方面引起ARDS，主要原因之一是這兩類刺激信號(hào)都能作用于中性粒細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)呼吸系統(tǒng)的相關(guān)組織和器官造成損傷。促炎和抑炎因子的相對(duì)數(shù)量增多也是導(dǎo)致呼吸衰竭的重要原因，在發(fā)病過(guò)程中兩者的數(shù)量都可能增加，有助于機(jī)體消滅病原體，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和發(fā)生局限病變。若是促炎因子過(guò)多，就會(huì)加速呼吸衰竭的發(fā)生；若是抑炎因子過(guò)多，如TGF-β1增多就有可能出現(xiàn)肺纖維化等疾病。促炎和抑炎因子比例嚴(yán)重失衡，則會(huì)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征或器官衰竭等病變。

3 COVID-19與炎癥風(fēng)暴

引發(fā)ARDS 和多器官衰竭的主要原因涉及到炎癥風(fēng)暴，即細(xì)胞因子風(fēng)暴。SARS、中東呼吸綜合征等疾病的發(fā)病機(jī)制與COVID-19 的發(fā)病機(jī)制相似，都涉及炎癥風(fēng)暴、肺部損傷等病理過(guò)程。但是，SARSCOV-2 與SARS 病毒有較大的差異，該病毒的傳染能力和毒性都更強(qiáng)。多項(xiàng)數(shù)據(jù)分析表明，新冠患者疾病早期其實(shí)并不兇險(xiǎn)，但后期會(huì)加重，患者迅速進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥風(fēng)暴[11-12]。炎癥風(fēng)暴指機(jī)體免疫系統(tǒng)被某些因素異常激活，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，致機(jī)體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)、多器官功能衰竭和高鐵蛋白血癥等臨床表現(xiàn)的綜合征。機(jī)體在感染病原微生物后，免疫細(xì)胞會(huì)分泌大量的細(xì)胞因子。細(xì)胞因子通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方法調(diào)節(jié)免疫、造血系統(tǒng)，刺激細(xì)胞的增殖與分化。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在25 例死亡病例中大多數(shù)患者的炎癥標(biāo)志物（SAA、PCT和CRP等）的檢測(cè)指標(biāo)水平升高，說(shuō)明COVID-19患者存在嚴(yán)重的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。大量研究證據(jù)提示，炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)與COVID-19 患者的嚴(yán)重程度、病理進(jìn)展、器官損害及死亡率密切相關(guān)[15-16]。

3.1 炎癥風(fēng)暴與炎癥因子

血清細(xì)胞因子水平的廣泛變化被認(rèn)為在COVID-19發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[17]。促炎細(xì)胞因子和趨化因子的大量產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，凝血異常、過(guò)度氧化應(yīng)激、線粒體通透性轉(zhuǎn)變、重要器官損害、免疫系統(tǒng)衰竭，最終發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭[18]。Mahat 等[19]對(duì)54 項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比輕癥患者，嚴(yán)重COVID-19 組患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著升高，紅細(xì)胞沉降率(ESR)、原降鈣素(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-2 受體(IL-2R)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)均增高，死亡組CRP、PCT、IL-6、鐵蛋白、NLR 水平明顯高于存活組。COVID-19 導(dǎo)致機(jī)體炎癥風(fēng)暴發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)仍需進(jìn)一步研究。周敏等[20]對(duì)60 例COVID-19 患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，危重癥患者的IL-6 的指標(biāo)均高于普通患者。與非ICU 患者相比，入住ICU治療的COVID-19的重癥患者血清中IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1A(MIP-1A)和TNF-α等的表達(dá)均增高，提示炎癥風(fēng)暴與新冠肺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，誘發(fā)的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)損傷與ICU 住院和高死亡率相關(guān)[21]。Liu 等[22]研究認(rèn)為，SARS-COV-2 感染致使炎癥風(fēng)暴的兩個(gè)關(guān)鍵炎性因子為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6，它們?cè)谶M(jìn)入機(jī)體后可以迅速激活炎癥性的T 細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，使得機(jī)體產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴。使用174 種炎癥相關(guān)細(xì)胞因子陣列比較重癥COVID-19 患者與輕癥患者或健康者的細(xì)胞因子譜發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者中瘦素、趨化因子CXCL-10、IL-6、IL-10、IL-12 和TNF-α 為差異表達(dá)最高的細(xì)胞因子。而且，瘦素在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度方面與CXCL-10 和TNF-α高度一致，并與體質(zhì)量指數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和疾病進(jìn)展相關(guān)[23]。針對(duì)6212 名COVID-19 患者細(xì)胞因子的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，IL-6 和IL-10 或可作為判斷COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度和死亡率的生物標(biāo)志物[24]。COVID-19 患者應(yīng)用抗IL-6 受體單抗[25]及IL-6 拮抗劑[26]治療，均顯示出較好的臨床效果。

3.2 炎癥風(fēng)暴與炎癥細(xì)胞

病毒在突破皮膚和口腔、鼻腔黏膜的免疫屏障后，多種免疫細(xì)胞將會(huì)發(fā)揮吸附、吞噬、裂解的功能。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞間負(fù)責(zé)傳遞信息的“免疫信使”。SARS-COV-2 致病性較強(qiáng)，具有較強(qiáng)的繁殖能力，潛伏期和發(fā)病初期SARS-COV-2在感染機(jī)體后，通過(guò)結(jié)合Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞[27-30]，并在肺上皮細(xì)胞高表達(dá)[31]，促使肺中的免疫細(xì)胞活化并分泌大量炎癥因子，如果在一定時(shí)間內(nèi)病情沒(méi)有得到有效的控制，機(jī)體損傷時(shí)所引發(fā)的多種細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞被大量活化，而活化的免疫細(xì)胞又釋放大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子[32]。免疫細(xì)胞過(guò)度活化，使機(jī)體中的免疫反應(yīng)失去控制，這可能是新冠病毒肺炎患者產(chǎn)生嚴(yán)重免疫損傷的原因。

單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞過(guò)度激活，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，隨后導(dǎo)致急性肺損傷，引發(fā)ARDS，這是感染COVID-19 的一個(gè)嚴(yán)重后果。研究表明COVID-19 死者體內(nèi)中性粒細(xì)胞增高，淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著降低，提示患者機(jī)體內(nèi)釋放了大量的炎癥介質(zhì)[2]。多形核白細(xì)胞（以中性粒細(xì)胞為主）在細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的作用下，變形能力下降，在肺內(nèi)滯留同時(shí)被激活，進(jìn)而釋放大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，損傷肺泡上皮細(xì)胞。最終，正常細(xì)胞破裂死亡，大量組織液滯留于肺部，嚴(yán)重阻礙肺通氣與換氣，導(dǎo)致呼吸衰竭。最新研究顯示，COVID-19 患者和正常健康個(gè)體之間單核細(xì)胞數(shù)量無(wú)顯著差異，但是發(fā)生了顯著的形態(tài)學(xué)和功能改變，表現(xiàn)出混合M1/M2巨噬細(xì)胞極化的特征，IL-6、IL-10、TNF-α分泌水平更高[33]。

免疫衰老導(dǎo)致的免疫反應(yīng)遲鈍也是老年人容易出現(xiàn)危重型COVID-19 的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，高齡和NLR 升高是聚集性發(fā)病家庭中SARS-CoV-2 感染患者死亡的危險(xiǎn)因素[34]。外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者發(fā)生炎癥風(fēng)暴過(guò)程中，出現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞過(guò)度激活，并伴隨嚴(yán)重的免疫功能損傷[14]，具體表現(xiàn)為CD4＋和CD8＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，但是促炎癥Th17 比例升高及CD8＋T 淋巴細(xì)胞中含有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒。

細(xì)胞因子能介導(dǎo)大量免疫細(xì)胞向肺組織聚集浸潤(rùn)，以激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，釋放大量細(xì)胞因子，與炎性細(xì)胞不斷被大量激活，構(gòu)成惡性循環(huán)，最終形成細(xì)胞因子風(fēng)暴[34]。促炎細(xì)胞因子的大量增殖會(huì)使得巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其他一系列免疫細(xì)胞發(fā)生活化。而內(nèi)皮細(xì)胞的活化所釋放的細(xì)胞因子通過(guò)自分泌和旁分泌等級(jí)聯(lián)反應(yīng)，不斷募集更多免疫細(xì)胞，形成正反饋級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成失控的自身免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)過(guò)度應(yīng)答而形成細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的啟動(dòng)，損傷自身免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和正常組織細(xì)胞功能，最終造成器官嚴(yán)重?fù)p傷或呼吸和其他功能的衰竭。

4 總結(jié)

炎癥風(fēng)暴與呼吸衰竭的發(fā)生有著極為密切的關(guān)系，機(jī)制極其復(fù)雜，涉及的組織和細(xì)胞繁多。避免過(guò)量的免疫細(xì)胞活化和產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴成為救治危重癥患者的重要措施之一[35]。迄今為止，臨床上對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴尚無(wú)特異性治療手段。通過(guò)特異性抗體聯(lián)合抗感染藥物和糖皮質(zhì)激素的非特異性治療是細(xì)胞因子風(fēng)暴和ARDS 的有效治療手段，但是治療效果仍然存在爭(zhēng)議。從器官、組織、細(xì)胞等方向繼續(xù)研究炎癥風(fēng)暴與COVID-19 的關(guān)系，了解呼吸衰竭與炎癥風(fēng)暴之間的聯(lián)系，探討COVID-19的發(fā)病機(jī)制，將為臨床提供更多的有效治療方案。