經(jīng)腹超聲胃癌診斷與篩查研究進(jìn)展

張顯迪，沈 理，丁 紅,

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200040；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院超聲科，上海 202015；

3.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

在中國(guó)，胃部疾病是常見病、多發(fā)病，尤以胃炎、胃潰瘍、胃息肉和胃癌最為常見。既往診斷胃部疾病主要依賴胃腸鋇餐造影和胃鏡檢查。胃腸鋇餐造影檢查因存在電離輻射損害、鋇劑口感差難以吞咽等缺點(diǎn)，臨床已較少應(yīng)用。隨著內(nèi)鏡檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，胃鏡檢查已是胃部疾病的主流檢查手段，且在發(fā)現(xiàn)病灶后可進(jìn)行活檢，因而成為胃癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是，胃鏡屬于有創(chuàng)性檢查，用于胃癌篩查尚存在醫(yī)源性交叉感染風(fēng)險(xiǎn)和患者依從性不高等問題。因此，人們不斷努力探索研究無創(chuàng)的胃部疾病影像學(xué)診斷技術(shù)。隨著超聲設(shè)備的進(jìn)步、新型口服超聲造影（oral contrast-enhanced ultrasound，OCUS）劑的問世和醫(yī)師診斷經(jīng)驗(yàn)的積累，OCUS診斷胃疾病已成為可能，許多國(guó)內(nèi)外研究者進(jìn)一步嘗試OCUS聯(lián)合靜脈超聲造影方式，即雙重超聲造影（double contrast-enhanced ultrasound，DCUS）用于胃部疾病的診斷與鑒別診斷。由于胃超聲檢查具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、快捷、有效等優(yōu)勢(shì)，臨床價(jià)值獨(dú)特，受到越來越多臨床醫(yī)師關(guān)注和重視，正被逐步推廣應(yīng)用。本文就OCUS劑的研發(fā)歷程、OCUS和DCUS診斷胃部疾病臨床應(yīng)用進(jìn)展等作簡(jiǎn)要回顧與闡述。

1 從傳統(tǒng)飲水檢查到OCUS劑的轉(zhuǎn)變

1.1 傳統(tǒng)飲水超聲檢查

由于受胃內(nèi)容物和氣體的干擾，胃腸道曾被視為超聲檢查“禁區(qū)”。20世紀(jì)80年代，有學(xué)者［1］提出患者空腹檢查并飲水充盈胃腔，利用水排空胃內(nèi)氣體并作為透聲窗使胃壁層次結(jié)構(gòu)和胃部病變獲得顯像。飲水后，由于胃腔顯示為無回聲區(qū)，故將水或水溶液稱之為“無回聲型造影劑”。除飲水外，1988年，彭兆玉等［2］自制含中藥成分的無回聲型“胃超聲快速顯像液”，并用于健康人群和疾患人群的胃超聲檢查，結(jié)果顯示服藥組觀察效果明顯優(yōu)于飲水組。在聲像圖上，正常胃壁由內(nèi)及外分別顯示為“高-低-高-低-高”回聲的5層結(jié)構(gòu)［3］，所對(duì)應(yīng)的胃壁組織結(jié)構(gòu)由內(nèi)及外依次為黏膜層（高回聲）、黏膜深層（低回聲）、黏膜下層與固有肌層間的反射界面（高回聲）、黏膜下層與肌層間的反射界面（低回聲）和漿膜層及漿膜外脂肪組織（高回聲）。由于水在胃腔內(nèi)停留時(shí)間較短，有效檢查時(shí)間不足，采用飲水法對(duì)胃部行超聲檢查效果往往不夠理想。

1.2 新型胃腸OCUS劑超聲檢查

為了彌補(bǔ)飲水胃超聲檢查的不足，20世紀(jì)90年代，國(guó)內(nèi)研究者［4］試制多種OCUS劑用于胃部疾病超聲診斷。其中包括稀鋇溶液、海螵蛸混懸液和淀粉糊、稀薄土豆泥等。受檢者口服這類造影劑后，胃腔顯示為高回聲區(qū)［5］，故又將其稱為“回聲型造影劑”。1985年，郭心璋等［6］采用谷物類粉末熟化物配制成混懸液，成功開發(fā)新一代“食品型”O(jiān)CUS劑，這種造影劑不僅有助于超聲清晰顯示胃壁層次結(jié)構(gòu)，而且在胃腔內(nèi)的停留時(shí)間可延長(zhǎng)至30～50 min，從而提高了胃部疾病超聲檢查效能，實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)飲水檢查到OCUS的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種胃部疾病的診斷［7-9］。但是，“回聲型造影劑”本身呈高回聲，可“淹沒和/或掩蓋”部分胃部病灶，特別是對(duì)胃黏膜層高回聲病變的顯示，可能造成體積較小的胃息肉、胃癌等漏診。

1.3 DCUS檢查

最近，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者［10-11］在OCUS檢查基礎(chǔ)上結(jié)合經(jīng)外周靜脈注入微泡型造影劑（如SonoVue）診斷胃部疾病，并將其稱為DCUS。DCUS檢查不但能夠反映病灶的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，還能準(zhǔn)確地提供病灶的血流灌注信息，其主要用于胃癌的診斷和鑒別診斷，以及指導(dǎo)胃癌術(shù)前T分期，在臨床應(yīng)用上取得一定成效，被認(rèn)為是胃部疾病超聲診斷新技術(shù)。

傳統(tǒng)飲水超聲檢查、OCUS和DCUS檢查技術(shù)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床上可因需選擇應(yīng)用。

2 超聲在胃癌診斷中的應(yīng)用：從檢出到分期

2.1 胃癌的超聲診斷

中國(guó)是最早開展胃癌超聲診斷研究的國(guó)家之一。OCUS檢查技術(shù)尤其是在農(nóng)村地區(qū)和基層醫(yī)院已被廣泛用于胃癌診斷，其臨床應(yīng)用價(jià)值已獲肯定［12］。胃癌在OCUS聲像圖上主要表現(xiàn)：①多數(shù)病灶胃壁局限性增厚，正常5層結(jié)構(gòu)顯示不清［13］；② 胃壁黏膜層隆起性或凹陷性病灶，多呈低回聲，邊界不清；③ 以胃竇部多見，病灶沿胃壁浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，累及范圍廣時(shí)病灶包繞胃腔，與胃腔內(nèi)的氣體樣強(qiáng)回聲形成“假腎征”［14］；④ 進(jìn)展期胃癌（≥T3期）還可出現(xiàn)胃周脂肪層回聲增高［15］及固有肌層不光滑、成角（“角征”）等征象［16］。Zheng等［17］通過對(duì)38 395例患者的大樣本多中心研究發(fā)現(xiàn)，OCUS進(jìn)行胃癌大規(guī)模篩查的診斷表現(xiàn)不遜于內(nèi)鏡檢查、相較于傳統(tǒng)超聲優(yōu)勢(shì)明顯，其對(duì)胃部病變部位、大小、數(shù)量及范圍的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度等指標(biāo)與上消化道內(nèi)鏡檢查相似，且在直徑＜5 mm黏膜下異常結(jié)構(gòu)及鄰近病灶的檢出方面遠(yuǎn)優(yōu)于內(nèi)鏡檢查。此外，超聲還有助于對(duì)進(jìn)展期胃癌進(jìn)行大體病理學(xué)分型［18-19］。由于胃超聲檢查具有簡(jiǎn)便易行、靈活直觀、無創(chuàng)無輻射和經(jīng)濟(jì)有效等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《胃癌診療規(guī)范（2018）》已將胃超聲檢查列為胃癌常規(guī)檢查方法［20］。

2.2 胃癌的DCUS診斷

DCUS在顯示胃部病灶的同時(shí)，能提供病灶與周圍組織的血供信息，可用于胃良惡性病變?cè)\斷和鑒別診斷［21］，有時(shí)亦可輔助判斷進(jìn)展期胃癌的病理學(xué)分型，Pan等［22］對(duì)329名進(jìn)展期胃癌患者行DCUS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCUS對(duì)進(jìn)展期胃癌Borrmann分型綜合診斷準(zhǔn)確度達(dá)91.5%。DCUS可以動(dòng)態(tài)地顯示病灶的灌注增強(qiáng)特征，通過分析不同疾病增強(qiáng)灌注的時(shí)間-強(qiáng)度曲線（timeintensity curve，TIC）參數(shù)和變化規(guī)律，輔助醫(yī)師判斷病灶性質(zhì)。DCUS檢查顯示胃癌動(dòng)脈期呈快速高增強(qiáng)，靜脈期則快速廓清，具有“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)［23-24］。在早期動(dòng)脈期，病灶彌漫性增強(qiáng)而呈“梳齒樣”血管信號(hào)缺失［16］被認(rèn)為是判斷胃惡性腫瘤的另一重要參考指標(biāo)。此外，有研究［25］報(bào)道，胃癌分化程度越高，病灶強(qiáng)化越均勻。Li等［11］回顧并分析了107例經(jīng)病理學(xué)活檢確診為胃癌的患者，術(shù)前分別行OCUS和DCUS檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCUS中胃癌病灶開始增強(qiáng)時(shí)間更早、峰值強(qiáng)度更高、TIC的曲線下面積更大，診斷胃癌的準(zhǔn)確度明顯高于OCUS（85.9%vs 68.2%）。Shi等［26］研究認(rèn)為增強(qiáng)強(qiáng)度可能與病灶微血管密度（microvascular density，MVD）有關(guān)。進(jìn)一步研究［27］發(fā)現(xiàn)胃癌病灶增強(qiáng)強(qiáng)度和MVD值均高于正常組織，且兩者之間存在較強(qiáng)的線性關(guān)系，揭示了DCUS胃癌診斷與鑒別診斷可能的潛在機(jī)制。

2.3 超聲輔助胃癌術(shù)前臨床分期

在OCUS與增強(qiáng)CT對(duì)胃癌術(shù)前T分期準(zhǔn)確度對(duì)比研究中，有學(xué)者［28］發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期胃癌T分期評(píng)估兩者總體準(zhǔn)確度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，對(duì)于T2期評(píng)估增強(qiáng)CT優(yōu)于OCUS，而T3和T4期評(píng)估則OCUS準(zhǔn)確度高于增強(qiáng)CT。另有研究［29-30］指出，增強(qiáng)CT聯(lián)合OCUS診斷胃癌T分期的準(zhǔn)確度優(yōu)于單一檢查方式。對(duì)DCUS胃癌術(shù)前分期的研究［31-35］顯示，DCUS與內(nèi)鏡超聲評(píng)估胃癌T分期兩者總體結(jié)果相似。在胃癌的N分期研究中，有學(xué)者［36］報(bào)道DCUS診斷準(zhǔn)確度甚至優(yōu)于內(nèi)鏡超聲。在診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，有研究［37］用三維超聲重建技術(shù)測(cè)量胃癌病灶體積，并利用logistic分析認(rèn)為病灶體積可作為胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，從而根據(jù)病灶體積對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作出間接評(píng)估。但三維超聲診斷胃癌的有效性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 經(jīng)腹超聲在胃癌早期篩查中的價(jià)值

中國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，臨床循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)胃癌早期篩查意義重大。OCUS作為一種簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)有效和依從性較高的胃癌無創(chuàng)診斷技術(shù)，多年來有許多研究者致力于嘗試將其用于健康人群胃癌篩查。目前有研究期望通過建立胃癌超聲篩查評(píng)分體系，用于客觀、準(zhǔn)確地評(píng)估篩查出的胃部病灶良惡性的概率。早在1993年，Boyacio?lu等［38］根據(jù)胃壁5層結(jié)構(gòu)的變化、胃壁厚度、病變直徑和胃腔內(nèi)腫物的大小等參數(shù)初步建立了評(píng)分系統(tǒng)，但由于其樣本量只有64例，未被多數(shù)臨床專家所接受。經(jīng)過20余年的發(fā)展，2017年Shen等［39］報(bào)道了對(duì)643例患者先行OCUS胃部疾病初篩，再行內(nèi)鏡活檢，對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，胃癌、上皮內(nèi)瘤變等高風(fēng)險(xiǎn)疾病與胃壁增厚、胃壁層次結(jié)構(gòu)消失和胃壁低回聲腫塊相關(guān)，并以胃壁厚度7 mm為界，胃壁高風(fēng)險(xiǎn)疾病的診斷靈敏度達(dá)81.3%。最近，有研究［40］報(bào)告將2 738例患者行胃鏡和OCUS檢查后，主要依據(jù)胃壁黏膜層厚度將超聲診斷結(jié)果分為1～5類，即根據(jù)病變處胃壁黏膜層厚度≤1.5、1.5～2.0、2.0～2.5、2.5～5.0及＞5.0 mm的病灶分為1～5共5個(gè)類別，這種劃分的優(yōu)點(diǎn)之一在于黏膜層厚度不受不同部位胃壁厚度不同的影響，能夠統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其中類別1視為正常，類別2～4分別有輕、中、重度惡性可能，而類別5則提示惡性概率極高，從類別3開始推薦行進(jìn)一步的胃鏡檢查；并且，將大于類別2作為判斷惡性的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷靈敏度和特異度分別為95.1%和78.6%［40］，不過值得注意的是，仍有1.1%的惡性病變被劃入了類別1。目前，中國(guó)已有一些地區(qū)開展胃癌超聲篩查研究，認(rèn)為經(jīng)腹超聲對(duì)于早期胃癌的檢出率較高，但當(dāng)病灶小、位于胃底和淺表，或是平坦型病灶，超聲的檢出率較低［41］。

4 經(jīng)腹胃超聲檢查局限性與展望

胃超聲檢查局限性顯而易見。首先，胃癌超聲的診斷和篩查方法尚缺乏系統(tǒng)化、規(guī)范化研究與培訓(xùn)，操作者依賴性較高，臨床推廣應(yīng)用存在一定困難。其次，受肺底氣體、結(jié)腸氣體和胸骨、肋骨等遮擋，超聲檢查存在一定盲區(qū)，胃整體成像效果尚不夠理想，胃底賁門部、體積較小及高回聲的病灶，尤其是平坦型病灶容易被漏診。最后，受傳統(tǒng)觀念影響以及缺乏多中心、大樣本量的研究，胃超聲診斷價(jià)值可能存在低估，一些疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)未形成共識(shí)。

展望未來，隨著超聲診斷設(shè)備、造影劑等改進(jìn)和人工智能技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用，通過加強(qiáng)胃超聲檢查標(biāo)準(zhǔn)化研究和胃超聲技術(shù)培訓(xùn)與推廣應(yīng)用，特別是通過進(jìn)一步加強(qiáng)胃超聲臨床診斷價(jià)值與相關(guān)基礎(chǔ)研究，有望將胃超聲檢查技術(shù)應(yīng)用于更加廣泛的胃部疾病當(dāng)中，以取得更多循證醫(yī)學(xué)新證據(jù)，進(jìn)而帶動(dòng)臨床胃疾病診斷策略的轉(zhuǎn)變，預(yù)期胃超聲可發(fā)揮更重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。