痰熱清膠囊化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

何玉瓊 趙洋 馬穎 張木升 張小利 王亮 陳萬(wàn)生

中圖分類(lèi)號(hào) R283 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）13-1639-09

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.18

摘 要 目的：總結(jié)痰熱清膠囊的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為該藥的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)提供參考。方法：對(duì)痰熱清膠囊的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：痰熱清膠囊處方是依據(jù)中醫(yī)溫病理論建立的，方中以黃芩為君藥，其味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效;熊膽粉和山羊角均為臣藥，熊膽粉性寒，山羊角味苦咸性寒，具有平肝息風(fēng)、清熱解毒等作用;金銀花為佐藥，味甘性寒，以助清熱解毒、宣肺化痰;連翹味苦性微寒，具有清熱宣透作用，又可引諸藥入肺經(jīng)，故為使藥。痰熱清膠囊的化學(xué)成分主要包括黃酮類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、氨基酸類(lèi)、苯乙醇苷類(lèi)、木脂素類(lèi)等57種化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒等藥理作用，臨床主要用于急性氣管-支氣管炎以及上呼吸道感染性疾病。目前，痰熱清膠囊的藥理作用和臨床應(yīng)用的研究明顯不足，藥理作用研究只是集中在解熱、抗菌、袪痰等方面，臨床研究也只是集中在急性氣管-支氣管炎（風(fēng)熱犯肺型咳嗽）和上呼吸道感染性疾病方面;對(duì)其質(zhì)量控制的方法也僅有薄層鑒別和含量測(cè)定，且其指標(biāo)成分較少，還有待深入研究。

關(guān)鍵詞 痰熱清膠囊;藥理作用;化學(xué)成分;臨床應(yīng)用

痰熱清膠囊是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等5味中藥材提取而成的中藥制劑[1]，其具有清熱解毒、化痰解痙等功效，主要用于風(fēng)熱襲肺證，癥見(jiàn)發(fā)熱、惡風(fēng)、咳嗽等[2]。痰熱清膠囊于2013年作為痰熱清注射液的改良型口服新藥上市，并在2019年入選了國(guó)家醫(yī)保談判品種。在臨床應(yīng)用方面，痰熱清膠囊被呼吸系統(tǒng)疾病診療指南和專(zhuān)家共識(shí)，以及中西醫(yī)聯(lián)合治療社區(qū)獲得性肺炎、急性上呼吸道感染中成藥應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)等推薦使用[3]。為深入了解痰熱清膠囊的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用的相關(guān)進(jìn)展，筆者對(duì)其化學(xué)成分、藥理活性以及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)行綜述，為該制劑的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

研究表明，痰熱清膠囊中5味中藥的主要藥效物質(zhì)分別為黃芩苷、漢黃芩苷等黃酮類(lèi)成分，熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?、牛磺鵝去氧膽酸等膽汁酸類(lèi)成分，有機(jī)酸類(lèi)成分，氨基酸類(lèi)成分，苯乙醇苷及其苷類(lèi)成分和木脂素類(lèi)成分[4]。

1.1 黃酮類(lèi)成分

痰熱清膠囊中的黃酮類(lèi)化合物大多來(lái)源于黃芩和金銀花，結(jié)構(gòu)類(lèi)型包括黃酮醇類(lèi)和黃酮類(lèi)。黃酮醇類(lèi)成分有蘆?。ɑ衔?）、金絲桃苷（化合物2）、山柰酚-7-O- 蕓香糖（化合物3）、山柰酚-3-O-蕓香糖苷（化合物4）[4-5];黃酮類(lèi)成分有野黃芩苷（化合物5）、黃芩苷（化合物6）、漢黃芩苷（化合物7）、黃芩素（化合物8）、漢黃芩素（化合物9）、木犀草苷（化合物10）、千層紙素A-7-O-葡萄糖醛酸苷（化合物11）、白楊素-7-O-葡萄糖醛酸苷（化合物12）、5，7，8-三羥基黃酮（化合物13）、忍冬苦苷（化合物14）等[4-6]，詳見(jiàn)表1。

1.2 有機(jī)酸類(lèi)成分

痰熱清膠囊中的有機(jī)酸類(lèi)成分主要有奎尼酸（化合物15）、新綠原酸（化合物16）、隱綠原酸（化合物17）、綠原酸（化合物18）、咖啡酸（化合物19）、異綠原酸C（化合物20）、異綠原酸A（化合物21）、異綠原酸B（化合物22）等[4-5]，詳見(jiàn)表1。

1.3 木脂素類(lèi)成分

木脂素類(lèi)是痰熱清膠囊中連翹的特有成分，主要有連翹苷（化合物23）、松脂醇-4′-O-吡喃葡萄糖苷（化合物24）、羅漢松脂苷（化合物25）等[5-6]，詳見(jiàn)表1。

1.4 苯乙醇苷類(lèi)成分

痰熱清膠囊中的苯乙醇苷類(lèi)化合物主要來(lái)自于連翹，主要有連翹酯苷E（化合物26）、連翹酯苷B（化合物27）、連翹酯苷A（化合物28）、異連翹酯苷A（化合物29）、連翹種苷（化合物30）、R-2′-羥基連翹（化合物31）、S-2′-羥基連翹苷（化合物32）、蘆蓬苷（化合物33）、異紫葳新苷Ⅱ（化合物34）等[5-6]，詳見(jiàn)表1。

1.5 膽汁酸類(lèi)成分

痰熱清膠囊中的膽汁酸類(lèi)化合物主要源自于熊膽粉，主要有牛磺鵝去氧膽酸（化合物35）、牛磺熊去氧膽酸（化合物36）、膽酸（化合物37）、熊去氧膽酸（化合物38）、鵝去氧膽酸（化合物39）、蜥蜴膽酸（化合物40）、3-脫氫膽酸（化合物41）、3-氧代-4，6-膽二烯酸（化合物42）等[5-6]，詳見(jiàn)表1。

1.6 氨基酸類(lèi)成分

痰熱清膠囊中的氨基酸成分主要來(lái)自于山羊角，主要有絲氨酸（化合物43）、焦谷氨酸（化合物44）、氨基己酸（化合物45）、亮氨酸（化合物46）、異亮氨酸（化合物47）、苯丙氨酸（化合物48）;還有來(lái)自于金銀花的色氨酸（化合物49）[5]，詳見(jiàn)表1。

1.7 環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物

痰熱清膠囊中的環(huán)烯醚萜類(lèi)成分主要有四乙酰開(kāi)聯(lián)番木鱉苷環(huán)（化合物50）、獐芽菜苦苷（化合物51）、獐牙菜苷（化合物52）、斷氧化馬錢(qián)苷（化合物53）、馬錢(qián)子堿 A（化合物54）、（2S，2′S，3R，3′R，4R，4′S）-4，4′-[（1E）-1-甲酰基-1-丙烯基-1，3-二基]雙[3-乙烯基-2-（β-D-吡喃葡萄糖基氧基）-3，4-二氫-2H-吡喃-5-羧酸]二甲酯（化合物55）、五?；ㄜ账幔ɑ衔?6）、馬錢(qián)子苷（化合物57）等[5]，其中五福花苷酸源自于連翹，其余均來(lái)源于金銀花，詳見(jiàn)表1。

2 藥理作用

痰熱清膠囊中的黃芩為君藥，具有清肺熱、燥濕解毒的功效;熊膽粉和山羊角為臣藥，具有清熱解毒、祛痰平喘等作用;金銀花和連翹為佐使藥，以助清熱解毒、宣透散邪，因此，痰熱清膠囊具有抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰的作用[2]。在2020年抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情的過(guò)程中，痰熱清膠囊在部分省市的診療方案中被列為推薦用藥[7-8]。因此，痰熱清膠囊的藥理作用值得關(guān)注。

2.1 抗炎

眾多研究表明，痰熱清膠囊具有顯著的抗炎作用。郭麗云等[9]研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清膠囊聯(lián)合激素抗生素對(duì)放射性肺炎的治療效果優(yōu)于激素和抗生素，其對(duì)患者血清中細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）及白細(xì)胞介素6（IL-6）具有更強(qiáng)的抑制作用。在角叉菜膠致SD大鼠炎癥模型中，張小利等[10]發(fā)現(xiàn)痰熱清膠囊在168 mg/kg的劑量下能明顯改善角叉菜膠致大鼠足腫脹，表明其具有明顯的抗炎作用。痰熱清膠囊的抗炎作用源于其所含的眾多具有抗炎活性的小分子化合物。研究表明，蘆丁、黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素可作用于多種免疫細(xì)胞，通過(guò)下調(diào)Toll 樣受體（TLR），抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶B（Akt）、核因子κB（NF-κB）等通路從而有效抑制IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[11-12]。千層紙素A-7-O-葡萄糖醛酸苷可激活RAW 264.7細(xì)胞及骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ），抑制NF-κB活性，從而抑制炎癥因子IL-1β、IL-6 和TNF-α的釋放，可有效預(yù)防葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[13]。此外，痰熱清膠囊中金絲桃苷[14]、山柰酚-3-O-蕓香糖苷[15]、木犀草苷[16]、新綠原酸[17]、隱綠原酸[18]、綠原酸[19]、咖啡酸[20]、連翹苷[21]、連翹酯苷 B[22]、連翹酯苷 A[23]、?；蛆Z去氧膽酸[24]、牛磺鵝去氧膽酸[25]、熊去氧膽酸[26]、鵝去氧膽酸[27]、獐芽菜苦苷[28]、馬錢(qián)子苷[29]等化合物均能通過(guò)作用于細(xì)胞的MAPK、Akt、NF-κB、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體3（NLRP3）和Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）等通路，從而有效抑制炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用，對(duì)炎癥相關(guān)疾病如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、肺炎等有較好的防治作用。綜上，痰熱清膠囊中多種化合物均可發(fā)揮抗炎作用，對(duì)炎癥性疾病具有治療作用。

2.2 抗氧化

痰熱清膠囊的多種化學(xué)成分與痰熱清注射液相似，均具有抗氧化的作用，因此痰熱清膠囊具有潛在的抗氧化應(yīng)激的作用。研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清膠囊中黃芩苷及黃芩素可通過(guò)阻斷NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）的結(jié)合，并誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位來(lái)激活Nrf2，從而增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽（GSH）抗氧化酶活性，并抑制丙二醛（MDA）及活性氧（ROS）表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用，從而減輕對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性[30]。此外，痰熱清膠囊中的蘆丁[31]、漢黃芩苷[32]、漢黃芩素[33]、金絲桃苷[34]、山柰酚-3-O-蕓香糖苷[35]、新綠原酸[36]、隱綠原酸[19]、綠原酸[37]、咖啡酸[21]、連翹苷[38]、?；切苋パ跄懰醄39]、熊去氧膽酸[40]等化合物也可通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信號(hào)通路，抑制ROS和MDA的活性，促進(jìn)SOD、GSH、過(guò)氧化氫酶（CAT）的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化作用，在肝損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、非酒精性脂肪肝等動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用。因此，痰熱清膠囊也具有一定的抗氧化、抑制氧化應(yīng)激的作用，對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)疾病具有潛在的治療作用。

2.3 抗菌

張黎莉等[2]采用體內(nèi)外抗菌實(shí)驗(yàn)觀察痰熱清膠囊的抗菌作用，結(jié)果顯示，該藥物對(duì)上呼吸道感染的9種細(xì)菌均有抗菌活性，并對(duì)金黃色葡萄球菌及乙型溶血性鏈球菌感染后的動(dòng)物有明顯的保護(hù)作用，可降低動(dòng)物的死亡率，延緩動(dòng)物的死亡時(shí)間。此外，張小利等[10]研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清膠囊對(duì)肺炎鏈球菌感染模型小鼠具有一定的保護(hù)作用，能降低其肺炎鏈球菌所致肺指數(shù)的升高。還有研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清膠囊中的蘆丁和黃芩苷在小鼠體外及體內(nèi)對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄菌均有顯著的抑制作用[41-42]。蘆丁在體外可通過(guò)抑制金黃色葡萄球菌中分選酶A（SrtA）的活性從而降低纖維蛋白原和纖連蛋白的黏附率，發(fā)揮抗金黃色葡萄球菌的作用[43]。黃芩苷也能抑制小鼠體內(nèi)金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)和毒性，并減弱細(xì)菌生物膜的形成，顯著提高金黃色葡萄球菌感染后小鼠的生存率，減輕小鼠組織損傷[41]。綠原酸對(duì)多種細(xì)菌均有抑制作用，對(duì)肺炎鏈球菌和痢疾志賀氏菌的最小抑制濃度為20 μg/mL，能增加細(xì)菌外膜和質(zhì)膜的通透性，導(dǎo)致其屏障功能的喪失和核苷酸的輕微泄漏，從而引起細(xì)菌的死亡[44]。此外，黃芩素[45]、咖啡酸[46]、連翹苷[47]、熊去氧膽酸[48]等也具有抗菌作用。因此，痰熱清膠囊具有顯著的抗菌作用。

2.4 抗病毒

韋祖猛等[49]采用分子對(duì)接技術(shù)，發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸、蘆丁、鵝去氧膽酸、漢黃芩苷、木樨草苷、黃芩苷與冠狀病毒3CL水解酶的結(jié)合能力較強(qiáng)，可抑制病毒的復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷、黃芩素及漢黃芩素均能抑制吸道合胞病毒，其半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為20.8、20.8、7.4 μg/mL，可有效阻斷病毒感染，并減少病毒感染小鼠的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肺部損傷[50-51]。痰熱清膠囊中的蘆丁也是有效的抗病毒成分，有研究顯示，蘆丁能抑制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的包膜蛋白表達(dá)[52]，抑制登革熱病毒中的絲氨酸蛋白酶生成[53]，且對(duì)乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒均有抑制作用[54-55]。此外，木犀草苷[56]、綠原酸[57]、咖啡酸[58]、連翹苷[59]、?；切苋パ跄懰醄60]等對(duì)流感病毒、肝炎病毒等也有抑制作用。因此，痰熱清膠囊具有一定的抗病毒作用，能在COVID-19等病毒感染性疾病的防治中發(fā)揮作用。

3 臨床應(yīng)用

目前，痰熱清膠囊的臨床應(yīng)用主要集中在急性氣管-支氣管炎以及上呼吸道感染性疾病。有學(xué)者研究了痰熱清膠囊治療急性氣管-支氣管炎（風(fēng)熱犯肺型咳嗽）的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥療效確切，臨床試驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)藥物所致的毒副作用和不良反應(yīng)[61-63]。同時(shí)，痰熱清膠囊也廣泛聯(lián)合其他藥物用于治療其他肺部疾病。放射性肺炎是胸部惡性腫瘤患者進(jìn)行放射治療時(shí)發(fā)生的最嚴(yán)重的并發(fā)癥[64-65]。郭麗云等[9]研究了痰熱清膠囊聯(lián)合抗生素治療放射性肺炎的有效性及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用方案治療放射性肺炎安全有效，值得臨床推廣。老年獲得性肺炎是老年人群呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，由于老年人全身各器官功能減退，免疫防御力降低，加之其自身合并癥多，一旦發(fā)病則病情進(jìn)展迅速，極易發(fā)展為重癥肺炎[66-68]。張曉艷[66]研究痰熱清膠囊聯(lián)合抗生素對(duì)老年獲得性肺炎患者血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用方案可顯著降低患者血清中hs-CRP、降鈣素原水平，對(duì)控制感染具有積極意義。

在2020年COVID-19疫情期間，上海公共衛(wèi)生臨床中心使用痰熱清膠囊治療COVID-19患者，與常規(guī)治療相比后發(fā)現(xiàn)，同時(shí)聯(lián)用痰熱清膠囊能顯著縮短患者的糞便核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（從9天降至4天），該作用可能與提高CD3 T細(xì)胞水平有關(guān)[69]。有學(xué)者就痰熱清膠囊治療COVID-19的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行探索，得出痰熱清膠囊中的主要化學(xué)成分野黃芩苷、黃芩苷、連翹苷、連翹酯苷E、連翹酯苷D、綠原酸、咖啡酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸等可能通過(guò)作用于TNF、表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、過(guò)氧化氫合成酶（PTGS2）、IL-2等關(guān)鍵蛋白干預(yù)多個(gè)與清熱、化痰、解毒相關(guān)的生物過(guò)程，從而發(fā)揮對(duì)COVID-19的治療作用的這一結(jié)論[70]。

4 結(jié)語(yǔ)

痰熱清膠囊處方是依據(jù)中醫(yī)溫病理論建立的，方中以黃芩為君藥，其味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效;熊膽粉和山羊角均為臣藥，熊膽粉性寒，山羊角味苦咸性寒，具有平肝息風(fēng)、清熱解毒等作用;金銀花為佐藥，味甘性寒，以助清熱解毒、宣肺化痰;連翹味苦性微寒，具有清熱宣透作用，又可引諸藥入肺經(jīng)，故為使藥[10]。5味藥相互配伍，加強(qiáng)了本方的清熱解毒、化痰鎮(zhèn)驚等功效。

痰熱清方目前主要是以注射液的劑型應(yīng)用于臨床上，主要用于治療發(fā)熱、咳嗽、急性支氣管炎、急性肺炎等癥，但在臨床上引起了較多相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、頭昏惡心、腹瀉、高熱、心腎功能異常、呼吸困難、喉頭水腫、藥疹等不良反應(yīng)[71]。目前，臨床上常用痰熱清膠囊替代其注射液，可有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但痰熱清膠囊的藥理作用和臨床應(yīng)用的研究明顯不足，藥理作用研究只是集中在解熱、抗菌、袪痰等方面，臨床研究也只是集中在急性氣管-支氣管炎（風(fēng)熱犯肺型咳嗽）和上呼吸道感染性疾病方面，故其相應(yīng)研究有待深入開(kāi)展。

痰熱清膠囊雖然可減少注射液的一些不良反應(yīng)，但其經(jīng)過(guò)胃腸道口服吸收和肝臟代謝，與注射液靜脈給藥的代謝方式不同，可能會(huì)影響組方中化學(xué)成分的藥效發(fā)揮。而目前關(guān)于痰熱清膠囊化學(xué)成分的研究明顯不足，查閱所得的文獻(xiàn)大多數(shù)都是在研究痰熱清膠囊與注射液化學(xué)成分的差異。經(jīng)過(guò)閱讀文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)痰熱清膠囊的化學(xué)成分普遍比注射液的多。痰熱清注射液和膠囊的組方藥材來(lái)源于相同的5種中藥材，制備過(guò)程中提取工藝也相似，但注射液的生產(chǎn)過(guò)程中為了保證制劑的無(wú)菌水平，增加了活性炭吸附、高溫滅菌、配液和超濾等生產(chǎn)工藝，因此推測(cè)痰熱清注射液和膠囊的化學(xué)成分可能由此而產(chǎn)生了差異。痰熱清膠囊制備過(guò)程的工藝相對(duì)注射液而言較為簡(jiǎn)單，化學(xué)成分損失較少，其所含的成分也更加豐富;但目前痰熱清膠囊標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制的方法僅有薄層鑒別和含量測(cè)定，且其指標(biāo)成分較少，故其質(zhì)量控制指標(biāo)也有待深入研究和完善。

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（收稿日期：2020-12-24 修回日期：2021-05-25）

（編輯：羅 瑞）