納米材料在腫瘤微波診療中的研究進(jìn)展

劉紅怡 文烈偉 占美曉 陸驪工

癌癥的發(fā)病率正逐年上升，它是當(dāng)前世界上最具生命威脅性的疾病之一，也是世界范圍內(nèi)一個(gè)亟待解決的難題[1]。因此，癌癥的早期診斷和有效治療尤為重要。臨床上實(shí)體腫瘤的影像診斷主要依賴(lài)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）及超聲等影像技術(shù)，但由于存在電離輻射損傷、分辨率不足和缺乏靶向性等問(wèn)題，這些成像方式并不能安全高效地監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化。另一方面，腫瘤的治療以手術(shù)、化療及放療為主要手段[2]，但這些傳統(tǒng)治療手段仍存在腫瘤清除不徹底、毒副反應(yīng)大，腫瘤易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[3]，因此開(kāi)發(fā)高效、精準(zhǔn)、低毒副作用的新型腫瘤診療技術(shù)是臨床的迫切需求。

隨著納米技術(shù)逐漸得到重視和發(fā)展，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變革，尤其是在腫瘤的早期診斷和治療方面[4]。納米材料因其尺寸可調(diào)、功能多樣、生物相容性好等特點(diǎn)，在腫瘤成像及治療方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。研究表明，由于腫瘤組織微血管循環(huán)和淋巴系統(tǒng)障礙，粒徑在50～200 nm之間的納米材料可通過(guò)高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeation and retention effect，EPR）實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的被動(dòng)蓄積并發(fā)揮作用[5-6]。另外，通過(guò)整合包被一些靶向分子或配體，納米材料可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向腫瘤部位[7-8]。一些診療一體化設(shè)計(jì)的納米材料還可同時(shí)遞送診斷分子和治療藥物，實(shí)現(xiàn)特定部位的成像、精準(zhǔn)治療以及對(duì)診療過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等[9]，同時(shí)減少對(duì)周?chē)＝M織的毒副作用。

納米材料獨(dú)特的電磁學(xué)、聲學(xué)、熱學(xué)及物理化學(xué)性能，在微波介導(dǎo)的影像診斷和腫瘤微波消融等研究領(lǐng)域受到極大關(guān)注。微波是一種波長(zhǎng)為1 mm～1 m的高頻電磁波，其對(duì)應(yīng)頻率在300 MHz～300 GHz[10]，臨床普遍應(yīng)用的頻率在433～2 450 MHZ之間[11]。正常組織與腫瘤組織間介電性能的差異為微波成像提供了可行性，通過(guò)測(cè)量微波作用下物質(zhì)外部散射場(chǎng)，可以得到物質(zhì)的介電常數(shù)分布，從而達(dá)到微波成像的目的。微波成像可以很好地區(qū)分低密度軟組織，彌補(bǔ)了超聲和X射線等成像手段的缺陷[12-14]。值得關(guān)注的是，微波介導(dǎo)的熱聲成像是一種很有前途的新型成像方式。該方式基于脈沖微波輻照生物組織，導(dǎo)致瞬間熱膨脹，并激發(fā)熱聲信號(hào)，通過(guò)聲傳感器接收、處理后進(jìn)行成像，整合了微波的高對(duì)比度和超聲的高分辨率等優(yōu)勢(shì)[15]。然而，由于缺乏具有微波吸收特性的造影劑，其在腫瘤精準(zhǔn)診斷上仍然存在巨大挑戰(zhàn)。因此，開(kāi)發(fā)具有高效微波吸收特性的外源性造影劑對(duì)于腫瘤的早期精準(zhǔn)診斷來(lái)說(shuō)尤為重要。納米材料作為造影劑，可通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)靶向?qū)崿F(xiàn)在腫瘤部位的聚集，其高效的電磁吸收性能導(dǎo)致正常組織和腫瘤組織間產(chǎn)生更高的對(duì)比度而得以很好地將二者區(qū)分，結(jié)合多模態(tài)成像手段，有望達(dá)到更好的早期診斷效果。

微波消融是基于微波熱效應(yīng)的腫瘤微創(chuàng)療法，具有操作簡(jiǎn)便、加熱范圍廣、產(chǎn)熱快等優(yōu)點(diǎn)，已被臨床廣泛應(yīng)用。尤其在微小腫瘤治療方面，微波消融能以微創(chuàng)、極低痛苦的方式根除腫瘤，較手術(shù)方式具有顯著優(yōu)勢(shì)[16-17]。然而，傳統(tǒng)微波消融主要依賴(lài)組織中水分子振動(dòng)產(chǎn)熱，其消融過(guò)程通常需要高功率、大范圍和高溫度（60～100℃），無(wú)法避免導(dǎo)致患者劇烈疼痛和造成周?chē)＝M織的損傷[18]。因此，開(kāi)發(fā)新技術(shù)來(lái)提高微波熱療效率和降低副作用是臨床亟待解決的一個(gè)問(wèn)題。一系列研究表明，外源引入納米材料作為微波吸收介質(zhì)可大幅提高微波熱轉(zhuǎn)換效率，實(shí)現(xiàn)在低功率溫和微波輻照下針對(duì)腫瘤部位的高效加熱，而周?chē)＝M織保持相對(duì)低溫以避免熱損傷。除此之外，納米材料還能結(jié)合一些新型治療方式發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤作用。據(jù)報(bào)道，基于微波脈沖誘導(dǎo)熱聲效應(yīng)的熱聲治療是一種很有前景的腫瘤治療方式。該治療過(guò)程中納米材料可將微波脈沖能量轉(zhuǎn)化為熱能，由于熱彈性膨脹機(jī)制形成超聲沖擊波，進(jìn)而通過(guò)熱空化作用破壞癌細(xì)胞的線粒體，最終實(shí)現(xiàn)高效腫瘤抑制[19-20]。近年來(lái)有研究者發(fā)現(xiàn)，一些納米材料在微波輻射下可通過(guò)催化腫瘤微環(huán)境高水平的過(guò)氧化氫（H2O2）生成大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死，這種治療方式被稱(chēng)為“微波動(dòng)力治療”[21]。另外，微波敏感性的納米材料還能實(shí)現(xiàn)多種治療（如熱療、化療等）的增敏、協(xié)同作用，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[18]。

本文將主要圍繞微波敏感性納米載體的類(lèi)型及其在腫瘤診療中的應(yīng)用，概述納米材料在腫瘤微波診療方面的最新研究進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展前景。主要包括磁性納米粒子、有機(jī)高分子材料、納米金屬有機(jī)框架等，以及這些納米材料在腫瘤影像診斷（熱聲成像及多模態(tài)成像）和腫瘤的治療（微波熱療、微波動(dòng)力治療和微波介導(dǎo)的聯(lián)合治療）方面的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

一、磁性氧化鐵納米粒子

磁性氧化鐵納米粒子的微波吸收性能來(lái)源于其鐵氧體磁性和介電性能[22-23]。超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide，SPIO)納 米 粒 子 作為理想的MRI造影劑已被批準(zhǔn)用于臨床[24]。值得注意的是，SPIO在微波場(chǎng)中能產(chǎn)生共振[25-26]，其有望增敏微波熱療和介導(dǎo)熱聲成像[27-28]。本研究組在前期工作中利用人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）對(duì)SPIO進(jìn)行改性，成功開(kāi)發(fā)了一種多功能納米探針[29]。研究結(jié)果表明，該探針可以通過(guò)被動(dòng)靶向準(zhǔn)確定位腫瘤，并表現(xiàn)出良好的MRI和熱聲成像能力。另外，該體系中的SPIO可吸收微波能量，并通過(guò)熱彈效應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為沖擊波，從而通過(guò)物理?yè)p傷和熱療作用殺傷腫瘤。該多功能納米探針通過(guò)整合的雙模態(tài)影像診斷和聯(lián)合治療的手段，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診斷和可視化診療。有研究者將磁性納米粒子和一些特異性的靶向因子連接，可實(shí)現(xiàn)納米粒子對(duì)腫瘤的主動(dòng)靶向，以提高診斷和治療的效率。如Li等[30]利用聚合物膠束包裹肝癌特異性靶向肽（A54肽）和磁納米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)制備了一種具有靶向性、熱敏性和磁性的納米平臺(tái)。利用體系中A54肽的肝癌細(xì)胞靶向作用，可成功遞送膠束及其核心負(fù)載的化療藥阿霉素（doxorubicin，DOX）特異性地聚集到肝癌中。膠束內(nèi)的MNPs吸收微波高效產(chǎn)熱，針對(duì)腫瘤進(jìn)行熱療，同時(shí)通過(guò)磁共振成像實(shí)現(xiàn)腫瘤影像診斷和可視化治療。另一方面，溫度升高導(dǎo)致膠束崩解，可釋放DOX對(duì)腫瘤進(jìn)行化療。該研究提供了一種溫和微波激活的熱療-化療聯(lián)合的腫瘤靶向治療思路，并且可以通過(guò)磁共振成像實(shí)現(xiàn)腫瘤診療一體化。

二、有機(jī)高分子聚合物載體

有機(jī)高分子聚合物包括天然聚合物（如殼聚糖、海藻酸鈉、明膠、白蛋白等）和人工合成聚合物兩大類(lèi)，其作為藥物遞送納米平臺(tái)已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。近年來(lái)，一些研究人員開(kāi)發(fā)了大量具有微波敏感性的有機(jī)高分子聚合物納米載體，在癌癥的診斷和治療方面體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。

天然聚合物可以避免工業(yè)化生產(chǎn)中的有機(jī)溶劑殘留，具有生物相容性好、可降解以及低毒的特點(diǎn)[31]。Shi等[32]開(kāi)發(fā)了一種包裹鹽水溶液的海藻酸鈉微囊作為腫瘤微波熱療的敏感劑。在微波作用下，由于鹽離子之間的相互作用和微囊對(duì)離子的限制效應(yīng)，導(dǎo)致輻照局部溫度快速升高，表現(xiàn)出理想的熱療效果。Du等[33]開(kāi)發(fā)了一種基于明膠的微膠囊，其內(nèi)部包裹鹽水溶液，表面偶聯(lián)了碲化鎘量子點(diǎn)（cadmium telluride quantum dots，CdTe-QDs）生物探針，在微波輻射下獲得了理想的熱轉(zhuǎn)化效率，有效增敏了微波熱療，同時(shí)通過(guò)表面偶聯(lián)的量子探針可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的光學(xué)成像。這些天然高分子材料雖然有生物相容性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，但因其制備過(guò)程困難，成本高，難以大規(guī)模生產(chǎn)。近年來(lái)大量的研究轉(zhuǎn)向了人工合成可生物降解高分子材料。

人工合成聚合物以共聚物為主，因其純度高、制備過(guò)程可掌控和可生物降解等特點(diǎn)，已成為當(dāng)今科學(xué)研究的熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，堿性氨基酸可以響應(yīng)電磁場(chǎng)，表現(xiàn)出電極化和微波吸收特性?；诖?，Zhai等[34]利用精氨酸單體與微量的羅丹明B單體共聚，制備了具有線粒體靶向性的聚精氨酸探針。該探針的聚精氨酸部分側(cè)鏈上具有帶負(fù)電荷的羧基和帶正電荷的胍基，可表現(xiàn)出顯著的電偶極矩，在受到脈沖微波輻照時(shí)，可高效地將微波能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崧暃_擊波和熱聲信號(hào)。其熱聲沖擊波通過(guò)熱空化作用原位破壞線粒體，進(jìn)而高效殺滅腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生的熱聲信號(hào)可實(shí)現(xiàn)腫瘤的熱聲成像。該探針的開(kāi)發(fā)為腫瘤診療一體化納米平臺(tái)的研究提供了思路。

三、納米金屬有機(jī)骨架

金屬有機(jī)骨架（metal organic framworks，MOFs）作為一種新型有序多孔配位聚合物，由有機(jī)配體和無(wú)機(jī)尖端（金屬離子或金屬簇）組裝而成。MOFs被認(rèn)為是有效的微波增敏劑，因其具有大的比表面積和多孔結(jié)構(gòu)，能使周?chē)x子聚集在其孔隙中，并在微波輻射下發(fā)生高頻碰撞，最終導(dǎo)致微波電磁能向熱能的轉(zhuǎn)化[35-37]。選擇合適的金屬離子和配體合成多功能的納米金屬有機(jī)骨架（nanoscale metalorganic frameworks，NMOFs），可作為顯像劑和藥物遞送平臺(tái)來(lái)輔助癌癥的診斷和治療。NMOFs具有體內(nèi)可降解性，特別是在酸性腫瘤微環(huán)境中，這意味著它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)應(yīng)用方面具有很大的潛力[38-39]。Zhou等[40]將磷酸三苯酯與負(fù)載DOX的鋯基NMOFs偶聯(lián)，進(jìn)一步在其表面修飾聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），成功制備了線粒體靶向的微波敏化劑。該納米材料能主動(dòng)靶向聚集到腫瘤細(xì)胞線粒體，有效增敏微波熱療，并結(jié)合化療作用產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果。

此外，有研究者將基于NMOFs的微波熱療與微波動(dòng)力治療相結(jié)合，開(kāi)發(fā)了一系列微波診療納米平臺(tái)。Fu等[41]設(shè)計(jì)制備了基于錳摻雜鋯基NMOFs的納米立方體，該體系中Mn2+在微波輻射下能促進(jìn)腫瘤部位產(chǎn)生大量ROS，從而獲得微波動(dòng)力治療效果，通過(guò)微波熱療和微波動(dòng)力治療的聯(lián)合作用實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤抑制作用。Ma等[42]將可生物降解的多功能鐵基NMOFs與金納米簇偶聯(lián)，并在其孔中負(fù)載離子液體，成功制備了一種增敏微波動(dòng)力治療的納米酶。其鐵基金屬中心具有類(lèi)似過(guò)氧化物酶的催化性能，在微波輻射下加速腫瘤中H2O2的分解生成ROS，其內(nèi)負(fù)載的離子液體可作為微波敏感劑，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)微波動(dòng)力治療和增敏微波熱療的效果。此外，其鐵基NMOFs表面偶聯(lián)的金納米團(tuán)簇可作為熒光成像造影劑，使其具有磁共振成像和熒光成像的雙重成像特性。微波熱療和微波動(dòng)力治療成功結(jié)合，為人們開(kāi)發(fā)更多用于腫瘤診療的多功能微波敏感性納米材料提供了新的啟發(fā)。

四、總結(jié)與展望

本文綜述了目前微波響應(yīng)性納米材料的主要類(lèi)型，并討論了其在微波介導(dǎo)的腫瘤影像診斷和微波熱療、綜合治療以及診療一體化方面的應(yīng)用。雖然人們?cè)陂_(kāi)發(fā)新的微波敏感劑方面做了很多努力，并取得了一系列進(jìn)展，但相關(guān)的研究才還處于初級(jí)階段，相關(guān)納米材料的臨床轉(zhuǎn)化還存在一定的困難。因此，未來(lái)應(yīng)在開(kāi)發(fā)生物安全性好、微波吸收能力強(qiáng)和靶向性好的納米材料方面做出更大努力，以加快臨床轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤的精準(zhǔn)高效診療。