體力活動(dòng)對(duì)老年帕金森病預(yù)防的研究進(jìn)展

沈詩婧 郭琪 王麗巖 蔡明 韓佩佩

帕金森病(PD)是全球最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，僅次于阿爾茨海默病。大多數(shù)患者年齡在50～60歲，而隨著人口老齡化的加劇，帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。據(jù)調(diào)查，我國(guó)65歲以上中老年人群中，總的發(fā)病率為1 700/10萬，同時(shí)隨著年齡增長(zhǎng)而升高[1]。帕金森病患者臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫，肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，一定程度上影響日常生活。同時(shí)帕金森病對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)也帶來一定的影響，根據(jù)2006年來自上海的數(shù)據(jù)顯示，帕金森病患者人均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為7 679元/年，分別占到家庭年收入和人均年收入的24.2%和57.0%，嚴(yán)重影響了個(gè)人和家庭的生活質(zhì)量。作為一種慢性疾病，帕金森病程長(zhǎng)且容易復(fù)發(fā)，目前臨床尚無特效治療藥物，是一種不可治愈的進(jìn)展性疾病。因此，帕金森病早期預(yù)防至關(guān)重要。體力活動(dòng)被普遍認(rèn)為對(duì)于老年帕金森病預(yù)防是有效果的。本文根據(jù)體力活動(dòng)對(duì)帕金森病的預(yù)防作用來做此綜述。

1 體力活動(dòng)預(yù)防帕金森病

1.1 體力活動(dòng)可以降低帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn) 體力活動(dòng)在預(yù)防和治療帕金森病方面起著積極的作用。目前大多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)體力活動(dòng)可以降低帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體力活動(dòng)降低了男性患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。L.M.Nelson的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)流行病學(xué)的結(jié)果研究表明，積極的體育鍛煉和實(shí)踐活動(dòng)會(huì)減少男性發(fā)生帕金森病癥的風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)影響機(jī)制尚不確定[2]。另一項(xiàng)擁有213 701名參與者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院飲食和健康(NIH-AARP)研究組的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，在該研究中發(fā)現(xiàn)在1996—1997年35～39歲成人中，過去10年中自我報(bào)告的活動(dòng)水平較高，那么2000年后的帕金森病發(fā)病率較低，兩者之間有顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系。通過進(jìn)一步分析，我們可以發(fā)現(xiàn)，與這兩個(gè)時(shí)期處于非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的個(gè)人相比，體力活動(dòng)可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性改善運(yùn)動(dòng)，平衡對(duì)身體的認(rèn)知[3]。Swedish等研究表明，每日活動(dòng)總量越多則患帕金森病風(fēng)險(xiǎn)越低[4]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)體力活動(dòng)與帕金森病之間不存在相關(guān)性。例如，在“哈佛師生健康隊(duì)列研究”中，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明體力活動(dòng)可以預(yù)防男性帕金森病[5]。但是該研究樣本量較小，在未來研究中，需要增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

1.2 體力活動(dòng)可改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀 進(jìn)行體力活動(dòng)可以改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能。C.C.W.Chen等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉可以調(diào)節(jié)融合和裂變，提高帕金森病患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的安全性。Aguiar等[7]指出，常規(guī)舞蹈對(duì)帕金森病患者的平衡和移動(dòng)能力有益。舞蹈中使用有節(jié)奏的音樂可以激活對(duì)于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)有利的神經(jīng)元，例如帕金森病的舞蹈療法，可操作性強(qiáng)，具有娛樂性，逐漸利用于帕金森病患者的康復(fù)中，它能促進(jìn)神經(jīng)元軸突進(jìn)行性再生，使樹突形成新突觸，建立新的神經(jīng)聯(lián)系，激活或形成新的神經(jīng)通路，加強(qiáng)大腦對(duì)四肢的調(diào)控作用，并且可以進(jìn)一步增加海馬、額葉，顳葉和頂葉皮層的血流量，提高關(guān)節(jié)的靈活性，改善運(yùn)動(dòng)障礙[8]。高神經(jīng)可塑性可以改善身體的運(yùn)動(dòng)平衡和認(rèn)知。此外，太極和氣功可以提高輕度至中度帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能和平衡能力。季蘇瓊等[9]通過3個(gè)月的臨床對(duì)照研究，證實(shí)了太極拳可以改善輕中度帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物治療和簡(jiǎn)單步行訓(xùn)練的不足。而瑜伽可以適度改善運(yùn)動(dòng)功能，活動(dòng)性，平衡性，柔韌性以及上下肢力量，同時(shí)有助于減少帕金森病患者對(duì)于跌倒的恐懼。管細(xì)紅等[10]通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)瑜伽運(yùn)動(dòng)不僅能夠延緩帕金森病患者的平衡能力下降的趨勢(shì)，還能改善和提高其動(dòng)靜態(tài)平衡機(jī)能。瑜伽運(yùn)動(dòng)強(qiáng)調(diào)以動(dòng)態(tài)為主、講究在運(yùn)動(dòng)靜止過程中對(duì)身體刺激的部位做有意識(shí)的控制，尋求身心交融的感覺，通過動(dòng)靜快慢節(jié)奏的交替，能有效改善帕金森病患者肌肉本體感覺的靈敏性、前庭系統(tǒng)的穩(wěn)定性和大腦皮層的綜合分析能力，進(jìn)而提高身體對(duì)姿勢(shì)的控制能力，提高平衡功能。

進(jìn)行體力活動(dòng)也可以改善帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)，體力活動(dòng)可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能障礙，包括改善帕金森病患者的心臟交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[11]，但尚不清楚對(duì)于其他系統(tǒng)的作用。抗阻訓(xùn)練，氣功和其他類型的體力活動(dòng)可以改善帕金森病患者的睡眠質(zhì)量[12]。此外，體力活動(dòng)還可以改善認(rèn)知障礙。David等發(fā)現(xiàn)輕度至中度帕金森病患者中的非癡呆患者接受24個(gè)月的漸進(jìn)式抗阻訓(xùn)練可能會(huì)改善注意力和工作記憶[13]。J.Shanahan等[14]指出，帕金森病患者參與舞蹈使得他們對(duì)疾病的嚴(yán)重程度，空間認(rèn)知，平衡和執(zhí)行功能上都有改善。與上述研究一致，J.C.Campos等[15]發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以調(diào)節(jié)融合(例如MFN1/2和OPA1)和裂變和增強(qiáng)線粒體的生物合成，促進(jìn)線粒體動(dòng)力學(xué)。因此，作為一種安全且用途廣泛的干預(yù)措施，體力活動(dòng)可以通過改善老年帕金森病患者的情緒和神經(jīng)系統(tǒng)來提高其康復(fù)可能性。越來越多基于大量研究的證據(jù)表明，體力活動(dòng)可以增強(qiáng)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，但運(yùn)動(dòng)減輕帕金森病癥狀的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 體力活動(dòng)預(yù)防帕金森病病的分子機(jī)制

2.1 減少α-syn蛋白的積累 α-syn蛋白是帕金森病的主要致病蛋白，是脊椎動(dòng)物突觸前表達(dá)的酸性突觸素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，許多神經(jīng)退行性疾病與細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中α-syn蛋白的存在有關(guān)。α-syn的聚集是導(dǎo)致帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆的關(guān)鍵因素[16]。體力活動(dòng)可以通過以下3種途徑顯著減少α-syn蛋白神經(jīng)元的損失。①體力活動(dòng)可以減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失，增加突觸連接，并上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，以改善帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙[17]。②體力活動(dòng)可以通過下調(diào)α-syn蛋白水平和神經(jīng)元凋亡，以此來減少炎癥和線粒體功能障礙，從而恢復(fù)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能[18]。③α-突觸核蛋白的過表達(dá)也導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生依賴性模式分離。自覺規(guī)律的跑步鍛煉可以減少α-syn蛋白過表達(dá)，以此來預(yù)防惡化并改善認(rèn)知功能。在背齒狀回中神經(jīng)發(fā)生水平上運(yùn)行的影響可以進(jìn)一步證實(shí)該觀點(diǎn)，表明增加神經(jīng)發(fā)生的介導(dǎo)可以運(yùn)行模式分離的功能效應(yīng)[19]。然而，尚不知道運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е娄?syn蛋白水平降低的確切分子機(jī)制。

2.2 減少炎癥和氧化應(yīng)激 帕金森病是老年人中非常常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是骨骼肌異常。相關(guān)研究報(bào)道顯示帕金森病患者腦中的炎癥因子數(shù)量增加[20]。此外，帕金森病患者腓腸肌骨骼肌中也表現(xiàn)出MFN1/2和OPA1的調(diào)節(jié)和融合[21]。而研究顯示體力活動(dòng)可以降低炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。Erekat等[22]發(fā)現(xiàn)帕金森病誘導(dǎo)的骨骼肌IL-1β和TNF-α炎癥細(xì)胞因子過表達(dá)，然而，經(jīng)過體力活動(dòng)后骨骼肌衰老中過表達(dá)的免疫球蛋白被抑制。有報(bào)道曾表明體力活動(dòng)可以促進(jìn)抗氧化酶的表達(dá)，這可能有助于減少骨骼肌中的促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，定期的體力活動(dòng)可以增加細(xì)胞的抗氧化能力并降低活性氧(ROS)的產(chǎn)生率[23]。此外，體力活動(dòng)可以增加線粒體的數(shù)量和功能以誘導(dǎo)線粒體的生物發(fā)生，從而改善由線粒體異常引起的氧化環(huán)境，這種氧化環(huán)境與帕金森病骨骼肌中發(fā)生的炎癥反應(yīng)有關(guān)[24]。因此，可以假定體育鍛煉后誘發(fā)的線粒體生物發(fā)生導(dǎo)致PD患者骨骼肌中前炎癥因子的減少。神經(jīng)元中α-syn蛋白的積累會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)炎。α-syn的聚集誘導(dǎo)了前炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，帕金森病患者腦炎性因子上調(diào)，因此會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的細(xì)胞死亡[25]。

此外，目前多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)，體力活動(dòng)可以改善小鼠腦部的氧化代謝和抗氧化酶的表達(dá)。Tuon等[26]指出體力活動(dòng)可以減少帕金森病小鼠大腦中的前炎癥蛋白的產(chǎn)生和炎癥。而Al-Jarrah等人的研究表明，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，中等至劇烈的體育鍛煉可增強(qiáng)線粒體功能，并降低帕金森病小鼠的大腦的氧化應(yīng)激能力[27]。因此，減少炎癥反應(yīng)可能是治療帕金森病病的有效方法。

2.3 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的上調(diào) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[(例如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)]可以促進(jìn)帕金森病中運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)保護(hù)作用。破壞線粒體動(dòng)力學(xué)，例如過度裂變和抑制生物合成會(huì)導(dǎo)致帕金森病患者的線粒體功能障礙，從而觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡[28]。因此可以通過神經(jīng)生成與BDNF結(jié)合來模擬體力活動(dòng)對(duì)小鼠的有益影響。許多研究表明，體力活動(dòng)可以通過增加BDNF的水平來產(chǎn)生抗抑郁作用，并預(yù)防神經(jīng)退行性疾病[29]。跑步已被證實(shí)可增加BDNF和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)[30]，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)[31]和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)[32]。紋狀體營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)多巴胺神經(jīng)元具有有效的營(yíng)養(yǎng)活性，例如，6-羥基多巴胺可以預(yù)防神經(jīng)毒性作用[33]。經(jīng)過體力活動(dòng)的大鼠大腦中營(yíng)養(yǎng)因子的蛋白質(zhì)和mRNA水平增加，這表明這種神經(jīng)保護(hù)作用是由營(yíng)養(yǎng)因子的增加引起的[34]。此外，體力活動(dòng)后FGF-2增加，并且還顯示出其在體外可誘導(dǎo)GDNF和BDNF的表達(dá)[35]。體力活動(dòng)可能會(huì)增加BDNF和其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，而紋狀體和海馬中的毒素可能會(huì)降低這些因子。綜上所述，研究表明，體力活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致帕金森病小鼠大腦中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的上調(diào)，并增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元存活，分化和突觸可塑性。

2.4 增強(qiáng)線粒體功能 有氧運(yùn)動(dòng)可以改善大腦中的線粒體功能。線粒體是人體必需的細(xì)胞器，負(fù)責(zé)產(chǎn)生大量細(xì)胞能量分子三磷酸腺苷(ATP)。線粒體還經(jīng)常經(jīng)歷分裂，融合和生物發(fā)生，并在正常條件下維持管狀網(wǎng)絡(luò)。這些動(dòng)態(tài)過程在神經(jīng)元存活和體內(nèi)平衡中起著至關(guān)重要的作用。幾種神經(jīng)退行性疾病(亨廷頓病，阿爾茨海默病和帕金森病)的共同特征是功能或過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表達(dá)受損，PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)劑[36]。研究發(fā)現(xiàn)破壞線粒體動(dòng)力學(xué)(例如過度分裂和生物合成受到抑制)會(huì)導(dǎo)致帕金森病的線粒體功能障礙，從而觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡[37]。而有氧運(yùn)動(dòng)可以改變線粒體的表型，例如上調(diào)抗凋亡蛋白(MCL-1和BLC-2)和減少促凋亡蛋白[38]。另外，體力活動(dòng)可以調(diào)節(jié)融合(例如MFN1/2和OPA1)和分裂，并增強(qiáng)線粒體的生物合成，從而促進(jìn)線粒體動(dòng)力學(xué)[39]。

帕金森病患者大腦區(qū)域神經(jīng)元中自噬空泡的數(shù)量增加。該結(jié)果表明，帕金森病患者大腦中神經(jīng)元的自噬高于健康人群[40]。Koo等發(fā)現(xiàn)跑步鍛煉通過激活線粒體沉默信號(hào)調(diào)節(jié)劑1(SIRT1)促進(jìn)線粒體α-syn的自噬清除，研究表明八周的跑步鍛煉可以調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白的水平，包括微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II，p62，BECLIN1，BNIP3和溶酶體分解膜蛋白2[41]。這些因素在帕金森病小鼠組中均被下調(diào)，而在運(yùn)動(dòng)組中則相反。因此，體力活動(dòng)可以通過多種方式緩解帕金森病癥狀，例如促進(jìn)細(xì)胞的自噬能力和線粒體功能增強(qiáng)。

3 結(jié)論

作為一種安全的治療方法，體力活動(dòng)可以緩解帕金森病患者的癥狀，例如運(yùn)動(dòng)功能障礙，認(rèn)知缺陷和抑郁。不同形式的體力活動(dòng)，尤其是中度至劇烈的體力活動(dòng)，通過多種機(jī)制對(duì)帕金森病產(chǎn)生積極影響，包括減少α-syn蛋白的積累并減輕炎癥和氧化應(yīng)激，同時(shí)增強(qiáng)BDNF活性，神經(jīng)再生和線粒體功能。未來研究中，需要闡明體力活動(dòng)誘發(fā)的帕金森病保護(hù)作用的分子機(jī)制，以便為提高帕金森病的預(yù)防和治療效果提供理論依據(jù)。