帕金森病與小腦相關(guān)的研究

馬東輝，王 紅

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，新疆 烏魯木齊 830000）

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種進展緩慢的神經(jīng)退行性疾病，是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性退化引起的，導(dǎo)致紋狀體-皮質(zhì)通路功能障礙[1]。使用多巴胺能藥物是帕金森病早期最常見和最有效的治療方法。經(jīng)典的帕金森病模型強調(diào)了基底節(jié)功能障礙在帕金森病病理中的作用，而經(jīng)常忽視小腦的作用。小腦和基底神經(jīng)節(jié)之間的相互作用傳統(tǒng)上被認為只發(fā)生在皮層水平。然而，最近對獼猴的研究已經(jīng)證明了基底神經(jīng)節(jié)和小腦之間通過丘腦和橋核相互聯(lián)系[2]。通過狂犬病病毒的逆行跨神經(jīng)元運輸，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過橋核在小腦皮質(zhì)和丘腦底核之間以及通過丘腦在齒狀核和紋狀體之間進行雙突觸投射[3]。人類神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者在運動執(zhí)行、運動學(xué)習(xí)和休息時改變了小腦的激活。小腦激活的改變可能反映了與基底節(jié)活動異常有關(guān)的病理生理損害，也可能反映了克服紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路功能障礙的代償機制。本文對帕金森病患者小腦相關(guān)病理改變、結(jié)構(gòu)變化、與基底節(jié)神經(jīng)的解剖聯(lián)系等方面的研究進行綜述，探討小腦在帕金森病中的作用。

1 帕金森病相關(guān)小腦的病理改變

既往的研究中已經(jīng)證實小腦中存在多巴胺能神經(jīng)和多巴胺D1-3 受體[3]。小腦接受來自腹側(cè)被蓋區(qū)/黑質(zhì)致密部的多巴胺能投射[4]。在帕金森病患者和動物模型中，報道了多巴胺能變性后小腦的病理變化。Fernagut PO 等[5]發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的退化導(dǎo)致6-羥基多巴胺損傷大鼠和MPTP（1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶）猴的基底神經(jīng)節(jié)-丘腦和小腦-丘腦通路功能障礙。MPTP 小鼠模型顯示小腦神經(jīng)元變性，其特征是尼氏染色的浦肯野細胞丟失，并且隨著MPTP 注射次數(shù)的增加而加重。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)[6]，在慢性帕金森病猴中，浦肯野細胞的持續(xù)過度激活與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的水平相關(guān)。

含有α-突觸核蛋白的路易體沉積和線粒體功能障礙是帕金森病的主要病理改變[7]。α-突觸核蛋白也存在于與帕金森病沒有直接關(guān)聯(lián)的區(qū)域，包括小腦。通過免疫組織化學(xué)檢查，在一些帕金森病患者的小腦分子層中偶爾會出現(xiàn)α-突觸核蛋白陽性的甜甜圈狀結(jié)構(gòu)[8]。既往研究[9]報道了帕金森病與小腦中α-突觸核蛋白信使RNA 水平降低之間的相關(guān)性。Westerlund M 等[10]的研究成果發(fā)現(xiàn)帕金森病患者小腦中α-突觸核蛋白水平顯著降低。由于這種下降似乎與SNCA（α-突觸核蛋白基因）基因型無關(guān)，因此小腦α-突觸核蛋白缺乏可能是帕金森病的一個更普遍的方面，或者與帕金森病的藥物治療有關(guān)。先前關(guān)于帕金森病中α-突觸核蛋白水平的研究報道了相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，即在中腦或黑質(zhì)中α-突觸核蛋白水平升高，而在黑質(zhì)或小腦中α-突觸核蛋白水平下降[11]。這些不一致的發(fā)現(xiàn)的原因尚不清楚，可能與疾病的不同階段、遺傳變異或藥物治療有關(guān)。α-突觸核蛋白水平的降低可能表明小腦也可能是α-突觸核蛋白病理的靶點。然而，由于小腦中未檢測到路易小體，α-突觸核蛋白的確切生理功能及其在帕金森病中的變化尚不清楚，因此帕金森病小腦中α-突觸核蛋白水平降低的意義有待進一步研究。相比之下，小腦中的線粒體功能障礙尚未得到證實。Di Maio R 等[12]的研究表明，野生型突觸核蛋白在人多巴胺能神經(jīng)元線粒體中的積累導(dǎo)致線粒體復(fù)合體I活性降低，活性氧產(chǎn)生增加。帕金森病患者黑質(zhì)和紋狀體的線粒體，而不是小腦的粒體，表現(xiàn)出明顯的α-突觸核蛋白積聚和復(fù)合體I 活性降低。Hurley MJ等[13]從正在接受多巴胺能藥物治療的健康人和帕金森病患者的死后腦組織中檢測了小腦中的多巴胺能神經(jīng)傳遞，發(fā)現(xiàn)在對照組的小舌和小葉（分別為9 小葉和10 小葉）中檢測到多巴胺D1-3 受體、酪氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運體信使RNA。帕金森病患者9小葉多巴胺D1、D3 受體信使RNA 減少，10 小葉酪氨酸羥化酶信使RNA 減少。小腦D1、D3 受體和酪氨酸羥化酶信使RNA 減少，提示該腦區(qū)可能與帕金森病癥狀有關(guān)。

2 基底神經(jīng)節(jié)與小腦的解剖學(xué)聯(lián)系

小腦和基底神經(jīng)節(jié)是影響運動、認知和情感行為的多個方面的兩個主要皮層下結(jié)構(gòu)[14]。這兩種結(jié)構(gòu)都與大腦皮層形成多突觸環(huán)路；眾所周知，小腦通過小腦-丘腦-皮質(zhì)回路影響運動和認知操作[15]。小腦和基底神經(jīng)節(jié)有明顯的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與大部分重疊的皮質(zhì)區(qū)域相連。因此，長期以來，基底節(jié)和小腦環(huán)在解剖學(xué)上被認為是完全分開的，并執(zhí)行不同的功能性手術(shù)。然而，最近的研究表明，小腦和基底神經(jīng)節(jié)之間存在解剖學(xué)上的聯(lián)系。Ichinohe N 等[16]證明了大鼠小腦和紋狀體之間存在雙突觸聯(lián)系。后來，Hoshi E 等[17]利用狂犬病病毒在猴子身上的跨神經(jīng)元傳輸顯示，小腦的一個輸出核，齒狀核，通過雙突觸連接投射到紋狀體，并通過三突觸連接投射到蒼白球外部。向紋狀體的雙突觸投射來自齒狀體內(nèi)的運動區(qū)和非運動區(qū)。這些發(fā)現(xiàn)表明，小腦通過丘腦向紋狀體有很強的雙突觸投射，并可能影響參與基底神經(jīng)節(jié)加工的通路。

Bostan AC 等[18]使用狂犬病病毒的逆行跨神經(jīng)元運輸來確定小腦多突觸輸入的來源發(fā)現(xiàn)，丘腦底核通過橋核向小腦皮質(zhì)進行雙突觸投射，而且這種聯(lián)系是按地形圖組織的。投射到CRUⅡ后部的丘腦底核神經(jīng)元大多位于其聯(lián)結(jié)區(qū)域，接受來自額葉眼場和前額葉皮質(zhì)區(qū)域的輸入。相反，投射到小葉VIIB 半球擴張的丘腦底核神經(jīng)元大多位于其感覺運動區(qū)，該區(qū)域接受初級運動皮質(zhì)和運動前區(qū)的輸入。這些結(jié)果提示丘腦底核-小腦連接參與了基底節(jié)和小腦運動和非運動區(qū)功能的整合。上述研究的解剖學(xué)結(jié)果共同證明，小腦和基底神經(jīng)節(jié)之間有實質(zhì)性的雙向交通，并相互連接形成一個完整的功能網(wǎng)絡(luò)?；坠?jié)和小腦之間這種相互聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)為解釋小腦在帕金森病中的作用提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。

3 小腦和帕金森震顫

帕金森病的典型震顫類型是靜息震顫。盡管多巴胺能療法能夠改善運動遲緩癥狀和僵硬，但其在改善震顫方面不太可靠[19]，這與觀察到黑質(zhì)紋狀體多巴胺缺乏與運動遲緩相關(guān)但與震顫無關(guān)[20]。在震顫和帕金森病的動物模型中，僅多巴胺能黑質(zhì)神經(jīng)元病變不會產(chǎn)生震顫[21]。在帕金森病的MPTP 毒素模型[22]中，檢查的大多數(shù)非人類靈長類動物均表現(xiàn)出動作/姿勢震顫，而不是人類帕金森病中通常觀察到的靜息震顫。因此，基底神經(jīng)節(jié)核中的多巴胺消耗不能完全解釋帕金森病相關(guān)的震顫。

有研究表明[23]，小腦和/或其回路在帕金森病震顫中起著至關(guān)重要的作用。首先，靈長類動物的損傷實驗表明，只有當黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路受損，并伴隨小腦或其連接受損時，才能誘發(fā)震顫，盡管有趣的是，這些損傷導(dǎo)致的是體位性震顫，而不是人類看到的靜止性震顫。第二，帕金森病患者丘腦中間腹側(cè)震顫頻率的振蕩爆發(fā)與其在震顫發(fā)生和/或傳播[24]中的作用是一致的，丘腦腹中間核（Vim）主要接受小腦輸入，而不是來自基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)的投射。第三，手術(shù)損傷或長期刺激Vim 可持續(xù)改善震顫癥狀[25]，Vim 已被確定為治療帕金森病震顫的有效外科場所。值得注意的是，Vim 手術(shù)不能改善運動遲緩和/或僵硬。最后，最近的功能成像網(wǎng)絡(luò)分析提供了證據(jù)，證明在帕金森病中，一個獨特的小腦-丘腦-皮層環(huán)路可能介導(dǎo)震顫[26]。

Lewis MM 等[27]最近通過使用fMRI 研究帕金森病亞型之間的功能差異，研究了震顫在帕金森病中的作用。9例震顫主導(dǎo)型帕金森病、8例僵硬主導(dǎo)型帕金森病和14例對照組受試者完成了連續(xù)的手指敲擊任務(wù)，然后比較紋狀體-丘腦-皮層和小腦-丘腦-皮層回路的活動。與對照組相比，震顫和靜止僵硬顯性帕金森病受試者在紋狀體-丘腦-皮質(zhì)和小腦-丘腦-皮質(zhì)通路上都表現(xiàn)出總體活動增加。對靜止、僵硬和震顫為主的帕金森病受試者的比較顯示，小腦回路的顯著差異，進一步支持了小腦回路在帕金森病中的作用，并強調(diào)了小腦-丘腦-皮層通路在震顫發(fā)生中的參與。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究表明[28]，帕金森病震顫可以增加延髓小腦，內(nèi)側(cè)和中間小腦的靜息活動，有效的丘腦Vim 刺激停止后，延髓和副神經(jīng)的小腦活動減少震顫。有研究表明[29]，震顫抑制主要與小腦的突觸活動減少有關(guān)。震顫可能是通過紋狀體和丘腦底核通過小腦基底神經(jīng)節(jié)的相互聯(lián)系介導(dǎo)的，在不同亞型的帕金森病患者中，小腦是否在震顫中起不同作用還需要進一步研究。

4 總結(jié)

雖然帕金森病的研究傳統(tǒng)上集中在基底神經(jīng)節(jié)功能障礙上，但本綜述的研究支持小腦在帕金森病中的作用。小腦活動的差異可能被認為是與基底神經(jīng)節(jié)功能障礙有關(guān)的病理機制，或者是一種代償機制。小腦受累的性質(zhì)是復(fù)雜的，可能受到多巴胺、患者亞型和評估的特定癥狀或功能的影響。我們對小腦在帕金森病中的作用的了解仍然有限，需要進一步的研究來闡明帕金森病相關(guān)的小腦病理改變，以及小腦的病理和代償效應(yīng)是如何隨著疾病的進展而演變的。更好地了解帕金森病相關(guān)小腦的功能和形態(tài)變化，將對帕金森病的病理生理學(xué)有重要意義，并可能有助于開發(fā)新的治療策略和靶點。