牙周治療對(duì)冠心病影響的相關(guān)性綜述

劉 瑩 綜述 馬 哲 審校

冠心病是冠狀動(dòng)脈因血管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、梗死而引起的心臟病，目前仍是人類(lèi)健康的“頭號(hào)殺手”。牙周炎會(huì)導(dǎo)致牙根面結(jié)締組織附著喪失以及骨組織的喪失，并且是成年人牙齒脫落的主要原因。眾多學(xué)者從細(xì)菌、基因以及不同因子水平證明牙周病與冠心病有密切的關(guān)聯(lián)，一是因?yàn)槎呔哂邢嗤赘幸蛩兀浯窝乐苎资枪谛牟〉莫?dú)立危險(xiǎn)因素也已經(jīng)得到了證實(shí)[1]。因此，牙周治療對(duì)冠心病的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。治療牙周炎能否降低冠心病的發(fā)生率，或者改善冠心病患者的進(jìn)程，此類(lèi)研究逐漸興起且不斷有所進(jìn)展，然而目前結(jié)論尚未明確。本文從牙周治療對(duì)細(xì)菌定植、全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物、冠心病的替代標(biāo)記物的影響等方面進(jìn)行闡述，就牙周治療對(duì)冠心病的影響和相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、牙周治療與一過(guò)性菌血癥

1.牙周致病菌可直接定植血管內(nèi)膜

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的微生物與齦下菌斑中的微生物具有相似性[2，3]。早在1999 年，Chiu B 等就發(fā)現(xiàn)在慢性牙周炎患者的頸動(dòng)脈斑塊里可以檢測(cè)到牙齦卟啉單胞菌和血鏈球菌[4]，隨后，Mahalakshmi K 等又在頸動(dòng)脈斑塊樣本中發(fā)現(xiàn)福賽斯坦氏菌、齒垢密螺旋體的RNA[5]。據(jù)報(bào)道，牙周炎患者在進(jìn)行口腔衛(wèi)生操作或咀嚼食物時(shí)，牙周袋內(nèi)的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)通過(guò)缺損的溝內(nèi)上皮進(jìn)入血液循環(huán)[6]，或進(jìn)入腸道，對(duì)腸道菌群造成干擾，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[7，8]。這些牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)頸動(dòng)脈斑塊的形成。

2.牙周治療與急性心血管事件

目前，關(guān)于牙周治療是否會(huì)引起急性心血管事件的研究看法不一。Castillo DM 等發(fā)現(xiàn)，54.8%的牙周炎患者在進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療后，外周血中有特定的牙周病原體，而在治療之前，僅在16.6%的牙周炎患者中發(fā)現(xiàn)了牙周病原體[9]。基于相關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，在納入分析的219 例患者中，有106 例患者檢出菌血癥陽(yáng)性結(jié)果，其中最常見(jiàn)的是綠色鏈球菌，放線桿菌以及牙齦卟啉單胞菌[10]。有研究證明，牙周基礎(chǔ)治療或者牙周手術(shù)治療后4 周內(nèi)，血管事件的發(fā)生率顯著增加，在6 個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)到基線發(fā)生率。但是，這種絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)極小，牙周治療對(duì)于血管健康的長(zhǎng)期益處可能會(huì)超過(guò)短期的不良影響[11]。與之相反，也有報(bào)道指出牙周治療后牙周病原微生物顯著降低[12]，可以降低一過(guò)性菌血癥。

二、牙周治療對(duì)全身炎癥介質(zhì)的影響

牙周炎會(huì)提升與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的炎癥介質(zhì)和標(biāo)志物的系統(tǒng)性水平，導(dǎo)致全身炎癥介質(zhì)水平的上升[13]。而有些研究證實(shí)牙周治療可以通過(guò)減少局部的炎癥反應(yīng)，降低全身循環(huán)中的炎癥因子。這些研究主要集中在對(duì)以下幾種炎癥反應(yīng)標(biāo)記物的觀察中。

1.牙周治療對(duì)CRP 的影響

C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）已被廣泛用于心臟病學(xué)臨床實(shí)踐，作為心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[14]。Subha[15]等人觀察到，慢性牙周炎可能會(huì)促進(jìn)血清CRP 水平的升高，而通過(guò)非手術(shù)牙周治療可以顯著降低CRP 水平。Bozoglan 的研究[12]得到類(lèi)似的結(jié)果，同時(shí)提出血液標(biāo)志物水平和牙周病原微生物數(shù)量之間的關(guān)聯(lián)也許能夠支持牙周治療可以降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的論點(diǎn)。但也有研究[16，17]證實(shí)，牙周治療會(huì)使基線CRP 水平高的患者CRP 濃度降低；對(duì)于CRP＜3mg/L 的患者，牙周治療可以維持其CRP濃度，未接受牙周治療的患者血清中CRP 濃度會(huì)升高。

2.牙周治療對(duì)白介素的影響

在牙周治療對(duì)冠心病影響的研究中，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 是被人們研究最廣的標(biāo)志物。Ide[18]等人認(rèn)為，對(duì)慢性牙周炎患者進(jìn)行牙周潔治時(shí)，其血清中的IL-6 水平顯著升高，這是該領(lǐng)域第一個(gè)干預(yù)研究。Marlon M.Montenegro 等人[17]的研究發(fā)現(xiàn)，3 個(gè)月后，牙周治療組的冠心病患者血清中IL-6 和白介素-8（IL-8）顯著減少。蔡綠樹(shù)[19]等人對(duì)牙周炎伴冠心病患者應(yīng)用輔酶Q10 注射液聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療后發(fā)現(xiàn)其血清及齦溝液中白介素-1β（IL-1β）、IL-8、IL-6 水平均顯著降低。2017 年的一項(xiàng)研究[20]表明，對(duì)患有牙周炎伴冠心病的患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療和牙周手術(shù)聯(lián)合治療后6 個(gè)月，其血清中的IL-6 下降了5.9pg/ml，只進(jìn)行保守治療的對(duì)照組，血清中IL-6 下降了3.7pg/ml。李堃[21]的一項(xiàng)關(guān)于150 例牙周炎伴冠心病患者牙周基礎(chǔ)治療的研究顯示， 治療組治療后外周血中的白介素-17（IL-17）、白介素-18（IL-18）明顯降低。

3.牙周治療對(duì)TNF-α 的影響

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）可參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段以及進(jìn)展階段，并且影響促動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[22～24]。Zhou[25]等人分析了非手術(shù)牙周治療對(duì)血清TNF-α 水平的影響。這項(xiàng)試驗(yàn)包括75 例牙周炎伴冠心病的患者，40 名受試者（試驗(yàn)組）接受牙周非手術(shù)治療和口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，35 名受試者（對(duì)照組）僅接受口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，在3 個(gè)月后，試驗(yàn)組中觀察到血清TNF-α 水平減少。蔡綠樹(shù)[19]、張艷[26]、蒲志杰[27]等人的研究結(jié)果與之類(lèi)似，均顯示在牙周炎癥減輕的同時(shí)，患者血清中TNF-α 明顯降低。周麗珍[28]等人通過(guò)對(duì)90 例老年冠心病伴重度牙周炎患者進(jìn)行不同牙周治療，表明牙周基礎(chǔ)治療和翻瓣術(shù)均能降低老年冠心病患者相關(guān)血清炎性因子TNF-α、IL-6 和CRP 水平，但相對(duì)于牙周基礎(chǔ)治療，翻瓣術(shù)效果更佳。

4.牙周治療對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的影響

單核細(xì)胞趨化蛋白1 （MCP-1） 是一種趨化因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的開(kāi)始階段中起關(guān)鍵作用[29]。汪義永[30]觀察了46 例牙周炎伴冠心病患者，對(duì)治療組的23 例患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，觀察結(jié)果顯示牙周基礎(chǔ)治療可以降低牙周炎伴冠心病患者齦溝液內(nèi)的MCP-1 水平，但是對(duì)血清MCP-1 水平影響較小。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，具有免疫調(diào)節(jié)特性的人源抗菌肽人β- 防御素3（hBD3）降低了小鼠中MCP-1 的主動(dòng)脈表達(dá)，可以緩解牙齦卟啉單胞菌脂多糖加速的載脂蛋白E 缺乏小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[31]。

三、牙周治療對(duì)冠心病的替代標(biāo)記物水平的影響

目前沒(méi)有牙周治療能降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的直接研究，但已有多項(xiàng)研究比較了不同牙周治療對(duì)其替代性標(biāo)記物的影響。

1.牙周治療對(duì)內(nèi)皮功能的影響

Parenti A[32]的一項(xiàng)基于相關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，牙周治療可能會(huì)改善患者的內(nèi)皮功能。但該結(jié)果尚存爭(zhēng)議，需精心設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來(lái)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能新型生物標(biāo)志物，如循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞，這對(duì)進(jìn)一步研究牙周炎與內(nèi)皮功能的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。Saffi MAL[33]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通過(guò)測(cè)量肱動(dòng)脈流動(dòng)介導(dǎo)的擴(kuò)張，牙周治療前后3 個(gè)月血清中可溶性血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）， 可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）和P- 選擇素的濃度來(lái)評(píng)估內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示對(duì)照組中sVCAM-1、sICAM-1 濃度增加，而牙周治療組未見(jiàn)明顯變化，表明牙周治療能維持血清中sVCAM-1、sICAM-1 的濃度，但短期不能觀察到更好的血管舒張作用。

2.牙周治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT） 是用于預(yù)測(cè)心血管疾病概率的一種非侵入性測(cè)量指標(biāo)，指從管腔- 內(nèi)膜界面到動(dòng)脈壁的中膜- 外膜界面的距離。隨著動(dòng)脈粥樣硬化的建立和動(dòng)脈壁的鈣化，CIMT 將會(huì)增加[34]。Toregeani[35]等人評(píng)估了牙周治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響，試驗(yàn)包括23 例健康患者（組1）和21 例中重度牙周炎患者（組2），所有患者均接受口腔衛(wèi)生指導(dǎo)；此外，組2 接受牙周基礎(chǔ)治療。分別在基線、6 個(gè)月后測(cè)量?jī)山M的CIMT，結(jié)果表明兩組在6 個(gè)月檢測(cè)時(shí)CIMT 均顯著性下降，并且組2 的改善程度更大。Kudo C[36]的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究通過(guò)對(duì)130 例牙周病患者進(jìn)行牙周治療前后的牙周檢查和CIMT 測(cè)量發(fā)現(xiàn)，治療后牙周病患者CIMT 水平顯著降低。

3.牙周治療對(duì)纖維蛋白原的影響

纖維蛋白原（Fibrinogen）是一種已經(jīng)被知曉的急性期蛋白，存在于動(dòng)脈粥樣硬化整個(gè)發(fā)展階段的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[37]。Bozoglan A[12]的一項(xiàng)研究表明，在非手術(shù)牙周治療之后，動(dòng)脈粥樣硬化伴牙周炎患者的纖維蛋白原水平顯著降低。Bresolin AC[38]的研究也證實(shí)了牙周基礎(chǔ)治療對(duì)兒童的總膽固醇、甘油三酸酯、纖維蛋白原和IL-6 有顯著改善。因此，從很小的時(shí)候就開(kāi)始進(jìn)行口腔保健和代謝控制的行為，對(duì)動(dòng)脈硬化的患者至關(guān)重要。但是為了支持這些結(jié)果，必須進(jìn)行更多的研究。

四、牙周治療對(duì)血脂水平的影響

牙周治療對(duì)冠心病患者血脂水平的影響在現(xiàn)有的研究結(jié)果中尚不一致。多項(xiàng)研究[12，39，40]表明，對(duì)于牙周炎伴冠心病患者，在對(duì)治療組患者進(jìn)行了牙周治療后，其血清中的甘油三酯、低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白上升。而Hade[41]等人的研究中僅在治療組觀察到極低密度脂蛋白水平明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白變化輕微。宋占春[42]等人觀察了120 例伴中重度牙周炎冠心病患者，接受常規(guī)心內(nèi)科治療和牙周基礎(chǔ)治療8 周后，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著上升。蒲志杰[27]的一項(xiàng)研究中觀察到了類(lèi)似的結(jié)果。因此，加強(qiáng)對(duì)牙周炎伴冠心病患者的口腔衛(wèi)生管理，或許可以改善此類(lèi)患者的血脂代謝。

五、結(jié)論與展望

近年來(lái)，牙周炎與冠心病的研究大多為針對(duì)冠心病患者中伴或不伴牙周炎的觀察實(shí)驗(yàn)，牙周治療能否影響冠心病的發(fā)生及發(fā)展的研究相對(duì)較少。在本綜述中，可以得出這樣的結(jié)論:牙周治療雖有可能引起身體一過(guò)性菌血癥，但在初始階段對(duì)冠心病全身替代標(biāo)志物的減少有積極影響。這種影響主要體現(xiàn)在牙周治療對(duì)于控制牙周炎所引起的全身炎癥水平的升高以及改變血管內(nèi)皮功能方面有積極意義。然而現(xiàn)有的研究存在觀察病例較少，觀察時(shí)間短，或僅對(duì)治療組患者給予短時(shí)間的牙周治療，沒(méi)有長(zhǎng)期控制患者牙周炎癥等不足之處，關(guān)于牙周治療對(duì)于冠心病的長(zhǎng)期影響還需要進(jìn)行更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。