子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌的診斷及分子分型

楊亞男，馮阿婷，董衛(wèi)紅

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430022)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居世界女性惡性腫瘤第6位[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球新發(fā)病例達(dá)38萬(wàn)，死亡病例達(dá)9萬(wàn)，在歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)其發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例約6.9萬(wàn)，居?jì)D科惡性腫瘤第二位[2]。子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌(endometrial clear cell carcinoma，ECCC)是子宮內(nèi)膜癌比較罕見(jiàn)的類型，于1957年由Kay[3]首次報(bào)道，發(fā)病率占子宮內(nèi)膜癌的1%～6%[4-6]。與同期子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，ECCC惡性程度高，極易發(fā)生宮外擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，預(yù)后不良[7]。因此正確的診斷對(duì)指導(dǎo)腫瘤的臨床決策至關(guān)重要。目前，ECCC的診斷主要根據(jù)腫瘤鏡下的組織形態(tài)學(xué)特征，但當(dāng)診刮或活檢獲得的組織樣本少，鏡下組織形態(tài)特征不明確時(shí)難以與其他高級(jí)別類型子宮內(nèi)膜癌區(qū)分。而基于ECCC分子特征的免疫組織化學(xué)標(biāo)記可以協(xié)助診斷[8]。研究發(fā)現(xiàn)，ECCC具有組織和遺傳學(xué)異質(zhì)性，單純的組織學(xué)分類在預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后及指導(dǎo)個(gè)體化治療方面存在局限性[9]。近年來(lái)隨著基因檢測(cè)及生物信息技術(shù)的發(fā)展，依據(jù)ECCC分子特征的分類方法可能通過(guò)不同分子突變類型預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并提供更合理的治療策略，提高患者生存率。現(xiàn)就ECCC診斷及分子分型的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ECCC的診斷

1.1臨床表現(xiàn)與組織活檢 ECCC最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀為異常的陰道出血或陰道排液，晚期患者可能出現(xiàn)腹痛、腹部包塊等表現(xiàn)，診斷性刮宮和宮腔鏡下活檢為最常用的診斷方法，確診依據(jù)為組織學(xué)檢查。王雁和吳玉梅[10]研究發(fā)現(xiàn)，ECCC診刮與術(shù)后病理診斷的符合率為71.8%，11例誤診為子宮內(nèi)膜樣腺癌。Visser等[11]的研究顯示，宮腔鏡活檢與術(shù)后病理檢查診斷子宮內(nèi)膜癌的一致性高于診斷性刮宮，但仍存在一定的漏診率。提示ECCC在臨床診斷過(guò)程中易漏診和誤診。分析其原因，一方面可能是ECCC組織成分與子宮內(nèi)膜樣腺癌組織成分同時(shí)存在；另一方面是刮出組織樣本過(guò)少，或有子宮頸管狹窄、合并子宮肌瘤、肌瘤位于宮角處時(shí)導(dǎo)致漏刮、漏取。

1.2形態(tài)學(xué)特征 ECCC的確診依賴于組織病理學(xué)檢查，其鏡下形態(tài)多樣，可呈實(shí)性、乳頭狀、囊狀、腺管狀或以上各組織類型的混合[8]。腫瘤細(xì)胞也具有多種形態(tài)特征，包括具有胞質(zhì)透亮、富含糖原的多邊形透明細(xì)胞，細(xì)顆粒狀胞質(zhì)的嗜酸細(xì)胞及特征性的核大深染凸出于腔緣的鞋釘樣細(xì)胞。ECCC的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜、細(xì)胞形態(tài)多樣，但部分結(jié)構(gòu)和形態(tài)并非其所特有，如子宮內(nèi)膜樣腺癌合并鱗狀上皮分化、分泌性改變、非特異性透明細(xì)胞改變和漿液性癌透明細(xì)胞改變時(shí)均可能出現(xiàn)透明細(xì)胞[12]，這為ECCC的診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)。對(duì)于部分僅靠組織學(xué)形態(tài)無(wú)法明確診斷的ECCC，基于腫瘤細(xì)胞分子特征的免疫組織化學(xué)標(biāo)記法成為臨床病理診斷的必要補(bǔ)充。

1.3分子特征 雖然ECCC腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)富含糖原是其特征性結(jié)構(gòu)，但腫瘤細(xì)胞的部分鏡下形態(tài)結(jié)構(gòu)仍與其他類型的子宮內(nèi)膜癌有重疊。隨著研究的深入，免疫組織化學(xué)方法可以幫助鑒別診斷。ECCC的典型免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor-1β，HNF-1β)陽(yáng)性、Napsin A陽(yáng)性、雌激素受體(estrogen receptor，ER)陰性、孕激素受體(progesterone receptor，PR)陰性和p53野生型[13-15]。與漿液性癌相比，免疫組織化學(xué)法在區(qū)分ECCC和子宮內(nèi)膜樣腺癌方面更有價(jià)值[8]。

1.3.1Napsin A Napsin A是一種天冬氨酸蛋白酶，存在于人體正常的肺和腎臟組織，是肺癌、腎癌常用的敏感標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，Napsin A在ECCC中也有異常表達(dá)，這對(duì)鑒別ECCC和其他組織學(xué)類型的子宮內(nèi)膜癌具有重要價(jià)值[16]。Napsin A在ECCC中的表達(dá)率為73%～93%，在漿液性癌中約為8%，在子宮內(nèi)膜樣腺癌中僅為3%[13,17]。單純性和混合性ECCC以及早期和晚期ECCC中Napsin A的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。研究顯示，Napsin A用于預(yù)測(cè)ECCC的靈敏度為88%，特異度為98%[16]，表明其是診斷ECCC敏感而特異的標(biāo)志物，在組織學(xué)類型不明確時(shí)，Napsin A有助于區(qū)分ECCC和其他類型的子宮內(nèi)膜癌。

1.3.2HNF-1β HNF-1β是一種轉(zhuǎn)錄因子，在包括米勒管在內(nèi)多種器官的胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，HNF-1β可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡易感性、細(xì)胞周期調(diào)控和葡萄糖代謝等多種基因的表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生[14]。HNF-1β在婦科領(lǐng)域最早用于鑒別卵巢透明細(xì)胞癌與其他類型的卵巢癌，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其在ECCC的病理診斷中有重要價(jià)值[17]。Němejcová等[14]通過(guò)免疫組織化學(xué)法分析了225例子宮內(nèi)膜癌患者HNF-1β的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，HNF-1β在ECCC中的表達(dá)率顯著高于子宮內(nèi)膜樣腺癌和漿液性癌，且其表達(dá)與腫瘤的分化呈正相關(guān)；此外，HNF-1β診斷ECCC的靈敏度和特異度分別為89%和56%，因其特異性較低，故診斷ECCC時(shí)常與其他分子標(biāo)志物聯(lián)合使用。Lim等[12]的研究顯示，當(dāng)HNF-1β、Napsin A同為陽(yáng)性時(shí)，診斷ECCC的靈敏度為95.3%；當(dāng)ER和PR均為陰性時(shí)，診斷ECCC的特異度可達(dá)100%。

1.3.3ER、PR 激素受體(ER、PR)多表達(dá)于低、中級(jí)別的子宮內(nèi)膜樣腺癌，在ECCC中常為陰性。Lim等[12]比較了ECCC、子宮內(nèi)膜樣腺癌合并透明細(xì)胞改變及子宮內(nèi)膜樣腺癌ER、PR的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，ER的陽(yáng)性率分別為21%(5/24)、86%(24/28)、92%(12/13)，PR的陽(yáng)性率分別為13%(3/24)、75%(21/28)、100%(13/13)，且隨著子宮內(nèi)膜病變程度的增加，ER、PR的表達(dá)率降低。ER、PR陰性表達(dá)與高腫瘤分級(jí)、高復(fù)發(fā)率和低生存率相關(guān)[15]。臨床病理診斷過(guò)程中，ER、PR常與其他免疫組織化學(xué)分子標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，以提高ECCC診斷的可重復(fù)性，并提示PR陰性患者孕激素治療臨床獲益可能性低，為臨床治療方案的選擇提供相關(guān)信息，有助于精準(zhǔn)治療、規(guī)范化治療的實(shí)施。

1.3.4p53 抑癌基因TP53是ECCC最常見(jiàn)的突變基因，突變率為40%～59%[18-20]，其編碼的蛋白質(zhì)p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控細(xì)胞周期的啟動(dòng)。DeLair等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ECCC中p53基因突變率為47%(14/30)，而子宮內(nèi)膜樣腺癌為11%(13/118)；此外，34%(11/32)的ECCC病例p53表達(dá)異常，單因素分析提示p53異常表達(dá)與無(wú)進(jìn)展生存率低相關(guān)，且表現(xiàn)出類似于漿液性癌的腹膜轉(zhuǎn)移傾向。Heckl等[21]的研究表明，p53異常表達(dá)是ECCC的不良預(yù)后因素，提示p53在鑒別診斷ECCC的同時(shí)也能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，對(duì)臨床決策的制訂具有指導(dǎo)意義。

1.3.5Ki67 Ki67是一種增殖細(xì)胞的相關(guān)抗原，其功能與有絲分裂相關(guān)。Ki67在細(xì)胞靜止期(G0期)不表達(dá)，而在細(xì)胞增殖期(G1、S、M期)表達(dá)，其指數(shù)的高低提示細(xì)胞增殖的活躍程度。Masjeed等[15]的研究顯示，ECCC中Ki67指數(shù)為48%，漿液性癌為47.5%，子宮內(nèi)膜樣腺癌為27.5%，可見(jiàn)ECCC的增殖指數(shù)明顯高于子宮內(nèi)膜樣腺癌。此外研究發(fā)現(xiàn)，Ki67表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的高級(jí)別和深肌層浸潤(rùn)相關(guān)，Ki67高表達(dá)的患者預(yù)后差[22]。因此，Ki67有助于識(shí)別高危的ECCC，以指導(dǎo)臨床治療，改善患者預(yù)后。

目前，ECCC的診斷主要建立在腫瘤形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上，然而當(dāng)病變表現(xiàn)不典型時(shí)，分子特征的免疫組織化學(xué)標(biāo)記有利于輔助診斷ECCC，并提供相關(guān)的預(yù)后信息，從而指導(dǎo)臨床決策。

2 子宮內(nèi)膜癌的傳統(tǒng)分型及局限

根據(jù)1983年Bokhman[23]提出的子宮內(nèi)膜癌二分類法，ECCC屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，其具有非雌激素依賴性，侵襲性強(qiáng)，遠(yuǎn)處播散和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后較Ⅰ型差。研究發(fā)現(xiàn)，ECCC的分子特征與Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌和Ⅱ型漿液性癌有交叉，包括AT豐富結(jié)合域1A表達(dá)缺失和p53異常表達(dá)等[13]。因此，單純的二分類法不能很好地反映ECCC的異質(zhì)性和評(píng)估其預(yù)后，從而導(dǎo)致治療過(guò)度或不足。

2014年，世界衛(wèi)生組織女性生殖器官腫瘤分類基于子宮內(nèi)膜癌的組織形態(tài)學(xué)特征將其分為子宮內(nèi)膜樣腺癌、黏液性癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合性癌、未分化/去分化癌和癌肉瘤等。目前，子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分類仍是患者預(yù)后分層的主要依據(jù)，但高級(jí)別亞型的子宮內(nèi)膜癌(如高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤等)有時(shí)形態(tài)學(xué)模糊，觀察者之間的差異較大，診斷的重復(fù)性較差[24-25]。Gilks等[26]的研究顯示，3名病理學(xué)家對(duì)56例高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行鑒定，最終診斷的一致性僅為62.5%。因此亟須尋找一種重復(fù)性高，能更好地預(yù)測(cè)預(yù)后的分類方法。近年來(lái)，以子宮內(nèi)膜癌分子特征為基礎(chǔ)的癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)分子分型有望改善這一現(xiàn)狀。

3 ECCC的分子分型

2013年TCGA基于微陣列和測(cè)序技術(shù)對(duì)373例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組鑒定，將子宮內(nèi)膜癌(包括子宮內(nèi)膜樣腺癌和漿液性癌)分為4種分子亞型：POLE(polymerase epsilon)超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型[27]。由于ECCC較罕見(jiàn)，最初的TCGA分類未將其包含其中。DeLair等[18]依據(jù)TCGA研究中的300個(gè)檢測(cè)基因?qū)?2例ECCC標(biāo)本進(jìn)行測(cè)序，并對(duì)突變譜進(jìn)行分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ECCC包含子宮內(nèi)膜癌和漿液性癌中發(fā)現(xiàn)的所有分子亞型，且這些亞型與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間顯著相關(guān)，其中POLE超突變型ECCC預(yù)后最好，高拷貝數(shù)型預(yù)后最差。這解釋了ECCC的異質(zhì)性，并提示分子分類方法對(duì)疾病的預(yù)后可能有預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，TCGA研究的測(cè)序技術(shù)昂貴、操作復(fù)雜，不利于臨床的推廣應(yīng)用。

Talhouk等[28]以TCGA為模型，創(chuàng)建了更簡(jiǎn)化和更適用于臨床的分子分類替代方法ProMisE(the Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)，將錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)蛋白免疫組織化學(xué)代替MSI檢測(cè)(兩者檢測(cè)結(jié)果一致性達(dá)93.3%[29])，對(duì)POLE核酸外切酶結(jié)構(gòu)域測(cè)序鑒定POLE超突變，p53免疫組織化學(xué)分析作為評(píng)估拷貝數(shù)變化的替代方法，將子宮內(nèi)膜癌分為MMR缺陷型、POLE突變型、p53突變型和p53野生型。該分類法可獲得與TCGA相似的4條生存曲線，并且適用于福爾馬林固定、石蠟包埋的切片樣本，檢測(cè)成本相對(duì)較低[28,30]。然而該研究中未包含ECCC，故研究者致力于建立ECCC的分子分類模型。Kim等[9]依據(jù)ProMisE分類法對(duì)52例ECCC患者進(jìn)行分類，結(jié)果顯示4個(gè)分子亞型均有分布，其中p53野生型最常見(jiàn)，占54%(28/52)，其次為p53突變型[34.6%(19/52)]、MMR缺陷型[9.6%(5/52)]、POLE突變型[1.9%(1/52)]；ECCC分子亞型與無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)，與其他三個(gè)亞型相比，p53突變型腫瘤患者年齡更大、期別更晚、淋巴血管間隙浸潤(rùn)及淋巴結(jié)受累更常見(jiàn)，且ER陰性、L1細(xì)胞黏附分子過(guò)表達(dá)的比例最高，預(yù)后最差，而POLE突變型和MMR缺陷型腫瘤患者預(yù)后較好。提示分子分型對(duì)ECCC有重要的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于為患者選擇更合適的輔助治療手段。

4 ECCC分子分型的意義

4.1提高診斷可重復(fù)性 高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后差，準(zhǔn)確的組織細(xì)胞學(xué)類型診斷對(duì)于指導(dǎo)患者的管理及納入相關(guān)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。但由于缺乏統(tǒng)一的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且當(dāng)腫瘤形態(tài)模糊時(shí)很難進(jìn)行組織學(xué)分類，因此觀察者之間的診斷存在較大差異。Han等[25]評(píng)估了5位來(lái)自加拿大不同研究中心的婦科病理學(xué)家對(duì)高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)診斷的一致性，結(jié)果顯示116例患者中有32例存在爭(zhēng)議，3名觀察者在5個(gè)月后對(duì)提交的診斷進(jìn)行復(fù)查，其可重復(fù)性不高。另一項(xiàng)研究報(bào)道，69例高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)診斷的一致性僅為69.8%[31]?？梢?jiàn)，缺乏可重復(fù)性是疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的障礙。

對(duì)于腫瘤組織學(xué)形態(tài)相似，常規(guī)病理難以明確診斷的患者，采用以分子特征為基礎(chǔ)的分子分型對(duì)疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估更具優(yōu)勢(shì)。Talhouk等[32]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)ProMisE分類的診刮和術(shù)后子宮內(nèi)膜標(biāo)本的一致率較高，靈敏度為90%，特異度為96%。Kommoss等[33]對(duì)452例子宮內(nèi)膜癌(21例ECCC)組織標(biāo)本按ProMisE分類法進(jìn)行分子分型，結(jié)果顯示，手術(shù)前后標(biāo)本的分子分型具有較高的一致性(91%)，且ProMisE分型與腫瘤的無(wú)進(jìn)展生存期和疾病特異生存率顯著相關(guān)。以上研究表明，術(shù)前診刮標(biāo)本的分子分型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)最終子宮切除標(biāo)本的分子特征，其診斷的可重復(fù)性優(yōu)于傳統(tǒng)組織分型。提示ProMisE可以應(yīng)用于診刮樣本，在最初診斷時(shí)獲得這些腫瘤相關(guān)生物學(xué)信息能盡早明確診斷和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，有利于手術(shù)方式、手術(shù)范圍的評(píng)估及輔助治療的選擇。但目前尚缺乏針對(duì)ECCC分子分型診斷可重復(fù)性的相關(guān)研究，未來(lái)需更多大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步支持。

4.2預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后 目前，子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)主要基于組織學(xué)類型、腫瘤分級(jí)和分期的術(shù)后病理。然而，子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分類預(yù)后預(yù)測(cè)能力有限，如部分高拷貝數(shù)亞型可能被認(rèn)為“中風(fēng)險(xiǎn)”導(dǎo)致治療不足，而根據(jù)分化級(jí)別、分期或組織學(xué)類型半數(shù)POLE亞型和MSI亞型屬于“高風(fēng)險(xiǎn)”腫瘤導(dǎo)致過(guò)度治療[28]。隨著分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，一致性高的子宮內(nèi)膜癌分子分型可能提供腫瘤的相關(guān)預(yù)后信息，有助于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理。Stelloo等[34]將116例高危型子宮內(nèi)膜癌(ECCC 18例)分為4個(gè)預(yù)后亞組：p53突變組(36例)、MSI組(19例)、POLE突變組(14例)和無(wú)特異突變組(47例)，結(jié)果顯示MSI組和POLE突變組患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為95%和93%，而p53突變組和無(wú)特異突變組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為50%和39%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為42%和52%。研究表明，POLE突變和MSI腫瘤雖然為高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌，但預(yù)后良好，可能不需要術(shù)后強(qiáng)化放療甚至化療[35]；而p53突變型子宮內(nèi)膜癌預(yù)后差，需積極的輔助治療。與EMSO風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)相比，ProMisE分類系統(tǒng)可提高子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后預(yù)測(cè)能力[30]，并能篩查L(zhǎng)ynch綜合征患者，有助于此類患者的臨床管理。因此，對(duì)包括ECCC在內(nèi)的高危型子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分子分型可以有效識(shí)別具有預(yù)后意義的不同亞群，并對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以指導(dǎo)臨床治療。

4.3指導(dǎo)個(gè)體化治療 ECCC發(fā)病率低，惡性程度高，預(yù)后較子宮內(nèi)膜樣腺癌差。Stelloo等[34]研究發(fā)現(xiàn)，高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌(86例)和ECCC(18例)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為23%、50%，5年生存率為68%、50%。由于ECCC的罕見(jiàn)性，目前尚無(wú)針對(duì)ECCC的治療指南，多采取與其他子宮內(nèi)膜癌相似的手術(shù)分期(包括大網(wǎng)膜切除)并聯(lián)合輔助放化療的綜合治療方法。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)子宮腫瘤指南，對(duì)于無(wú)肌層侵犯的ⅠA期ECCC患者，初次手術(shù)后可進(jìn)行觀察、化療或放療，其他期別的患者均推薦化療聯(lián)合(或不聯(lián)合)放療[36]。然而，Thomas等[37]指出，對(duì)于早期ECCC患者，可能僅需行陰道近距離放療，而盆腔放療能使淋巴結(jié)陽(yáng)性患者獲益。隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)PORTEC-3結(jié)果顯示，與單純放療相比，聯(lián)合放化療能顯著提高包括ECCC在內(nèi)的高危型子宮內(nèi)膜癌的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率[38]。以上研究表明，ECCC預(yù)后較差，各研究機(jī)構(gòu)對(duì)其輔助治療方案的選擇差異較大。隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，以分子特征為基礎(chǔ)的分子分型可能通過(guò)識(shí)別ECCC特定的突變類型，從而選擇更合適的治療策略。

ProMisE分子分型首先進(jìn)行MMR缺陷蛋白檢測(cè)，可篩查發(fā)現(xiàn)有Lynch綜合征高風(fēng)險(xiǎn)的患者，并進(jìn)行基因檢測(cè)轉(zhuǎn)診及家系篩查，對(duì)確診的患者可予以預(yù)防性手術(shù)，防止其他癌癥的發(fā)生[30]。有研究表明，高突變的腫瘤可能含有更多的腫瘤特異性新抗原和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，且腫瘤程序性細(xì)胞死亡受體/配體(programmed cell death receptor 1/programmed cell death-ligand 1，PD-1/PD-L1)高表達(dá)[39-40]。Eggink等[41]納入116例高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，POLE突變型和MSI型內(nèi)膜癌中CD8+、PD-1+和PD-L1+免疫細(xì)胞高浸潤(rùn)，且檢測(cè)的腫瘤新抗原水平高于p53突變型和無(wú)特異突變型。POLE突變型和MSI型腫瘤表達(dá)新抗原，使免疫細(xì)胞高浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷能力，這可能是這兩型患者預(yù)后好于p53突變型的原因之一。同時(shí)，該研究也提示POLE突變型和MSI型腫瘤患者有望從免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑中受益。一項(xiàng)研究對(duì)1例MSH6突變和1例POLE超突變的晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者予以PD-1抑制劑納武單抗治療，結(jié)果顯示2例患者臨床反應(yīng)良好[42]。2017年，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)了PD-1抗體pembrolizumab用于MSI-H或MMR-d的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者，這為MSI型子宮內(nèi)膜癌患者的治療提供了新思路。

ProMisE分子分型中p53突變型的內(nèi)膜癌預(yù)后較其他3種類型差，然而其輔助治療方式尚不明確。PORTEC-3研究[43]對(duì)423例高級(jí)別亞型子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行了分子分型，并評(píng)估了每個(gè)分子亞組放化療與預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，分子分型對(duì)高危子宮內(nèi)膜癌具有較高的預(yù)后價(jià)值，且無(wú)論何種組織學(xué)類型，輔助放療聯(lián)合化療均可顯著延長(zhǎng)p53突變型子宮內(nèi)膜癌的無(wú)進(jìn)展生存期。可見(jiàn)，根據(jù)腫瘤的突變類型進(jìn)行分子分型有助于ECCC治療的精準(zhǔn)化、個(gè)體化和規(guī)范化，并可能探索出新的分子靶向藥物，讓更多患者獲益。

5 結(jié) 語(yǔ)

ECCC鏡下結(jié)構(gòu)復(fù)雜、形態(tài)多樣，基于分子特征的免疫組織化學(xué)標(biāo)記能協(xié)助疾病的診斷。ECCC的組織形態(tài)學(xué)和分子特征具有異質(zhì)性，其分類方法正在從單純的組織病理學(xué)分類向基于分子遺傳特征的分子分型方向發(fā)展，然而各分類方式均有一定的局限性，結(jié)合臨床病理特征和分子分型有助于ECCC的診斷與預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，從而給予患者更精準(zhǔn)的治療。未來(lái)需進(jìn)一步探索ECCC的分子機(jī)制，明確腫瘤特征，以獲得更精準(zhǔn)的臨床診斷和治療，改善患者預(yù)后。