雄激素性禿發(fā)的發(fā)病機制及相關(guān)的非手術(shù)治療新進展

周源，溫斯健，羅秀玲，林有坤

(1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，南寧 530021； 2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，南寧530022)

毛發(fā)作為皮膚的重要附屬器官，不僅具有物理防護、體溫調(diào)節(jié)、感覺及修飾等重要功能，也是體現(xiàn)機體健康及美觀的外在標(biāo)志之一。脫發(fā)不但會影響人們的生活質(zhì)量，而且可能引發(fā)心理問題。在脫發(fā)疾病中，雄激素性禿發(fā)(androgenetic alopecia，AGA)又稱脂溢性脫發(fā)，是最常見的進行性脫發(fā)的類型[1]。目前，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)米諾地爾和非那雄胺兩種藥物用于AGA的治療[2]。米諾地爾是鉀通道開放劑，具有舒張血管的作用，常見的不良反應(yīng)是接觸性皮炎，表現(xiàn)為局部瘙癢和紅腫，而且需要長期使用才能達到顯著的效果，停藥數(shù)月后可出現(xiàn)脫發(fā)反彈的現(xiàn)象[3]。非那雄胺是5α-還原酶Ⅱ型抑制劑，可減少睪酮向二氫睪酮的轉(zhuǎn)化，口服非那雄胺的不良反應(yīng)主要包括體毛增加、乳房發(fā)育、性功能降低、膽固醇水平升高以及情緒障礙等，且一般多用于男性患者，不適用于女性患者[4]。由于目前的治療藥物均有一定的局限性，深入研究AGA的發(fā)病機制，以期找到新的治療靶點和藥物。現(xiàn)就AGA的發(fā)病機制以及相關(guān)的非手術(shù)治療新進展予以綜述。

1 AGA的發(fā)病機制

1.1雄激素途徑 毛發(fā)會經(jīng)歷生長期、退行期、休止期的周期性循環(huán)過程。AGA的主要特征表現(xiàn)為毛發(fā)生長期縮短和毛囊微型化，這是由于毛囊過早進入退行期，加之休止期到生長期的過渡延遲，而最終導(dǎo)致生長期縮短。AGA的發(fā)生和發(fā)展與雄激素介導(dǎo)的相關(guān)通路有關(guān)，禿發(fā)部位毛囊中5α-還原酶和雄激素受體的表達均較非禿發(fā)部位高，5α-還原酶可將游離睪酮在細胞中轉(zhuǎn)化為生物效應(yīng)更強的雙氫睪酮，雙氫睪酮則通過與雄激素受體結(jié)合被轉(zhuǎn)運至細胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)目的基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用[5]。在男性AGA患者的額部毛囊中5α-還原酶活性高于女性患者[6]，這也解釋了男性患者額部脫發(fā)程度較女性患者更嚴(yán)重的原因。

雄激素對毛干的長度、毛囊的大小及周期性循環(huán)均會產(chǎn)生負(fù)面影響，因此雄激素阻斷仍然是目前治療AGA的有效方法。但雄激素作用并不能完全解釋AGA的發(fā)生發(fā)展，如在青春期后進行去勢并不能完全逆轉(zhuǎn)AGA的影響，只是阻止了脫發(fā)的進一步發(fā)展，可見，即使去除了雄激素的抑制作用，毛發(fā)正常生長周期也不會恢復(fù)正常，可能存在一些非雄激素依賴的生長和抑制途徑在毛囊生長周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[7]。因此，需要克服這些抑制機制或提供促進生長的信號，才能恢復(fù)有效的毛發(fā)周期循環(huán)，而達到治療脫發(fā)的目的。

1.2Wnt信號通路 Wnt信號通路在毛囊發(fā)育、周期性生長及毛囊干細胞調(diào)控的多個階段均發(fā)揮關(guān)鍵作用。Wnt信號通路通過Wnt配體與膜蛋白受體結(jié)合激發(fā)下游通道的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，分為經(jīng)典型Wnt信號通路和非經(jīng)典型Wnt信號通路[8]。Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)是Wnt經(jīng)典型通路，可調(diào)控毛囊干細胞的增殖，誘導(dǎo)生長期的發(fā)生并促進毛發(fā)的生長[9]。一些Wnt拮抗劑已被證實可拮抗Wnt對毛發(fā)的促生長作用，如DKK(dickkopf)和分泌型卷曲相關(guān)蛋白，其中DKK-1可誘導(dǎo)小鼠的毛囊提前進入退行期[7]，而分泌型卷曲相關(guān)蛋白4可抑制小鼠的毛囊再生[10]。

另外，雙氫睪酮培養(yǎng)下的毛乳頭細胞可激活糖原合成酶激酶-3β，而糖原合成酶激酶-3β可通過磷酸化β-catenin使β-catenin被蛋白酶體降解失活，從而抑制經(jīng)典型Wnt通路；同時，毛乳頭細胞可下調(diào)Wnt配體Wnt5A和Wnt10b的表達，上調(diào)Wnt拮抗劑DKK-1的表達[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AGA患者頭皮部位的DKK-1水平高于斑禿患者和健康對照組[12]。可見，在AGA中Wnt信號通路發(fā)揮了重要作用，而且出現(xiàn)了Wnt激動劑和拮抗劑的失衡，從而造成脫發(fā)。

1.3前列腺素(prostaglandin，PG)D2途徑 PGD2是一類脂質(zhì)介質(zhì)，參與調(diào)節(jié)多種生理過程及多種疾病發(fā)展。研究表明，PGD2途徑參與AGA的發(fā)生。例如，Garza等[13]研究顯示，PGD2、代謝物15-dPGJ2及PGD2合成酶在AGA患者禿發(fā)部位頭皮中的表達均高于非禿發(fā)部位，且PGD2或15-dPGJ2可抑制小鼠毛發(fā)及培養(yǎng)的人類毛囊的生長。細胞實驗顯示，PGD2可抑制毛乳頭細胞的生長，增加凋亡細胞數(shù)量和凋亡基因的表達，且這些作用呈劑量依賴性增加[14]。此外，PGD2途徑可能與雄激素途徑存在某些聯(lián)系，經(jīng)PGD2處理的人角質(zhì)形成細胞更易將弱效雄激素雄烯二酮轉(zhuǎn)化為睪酮[15]；而經(jīng)PGD2處理的毛乳頭細胞的雄激素受體水平提高[14]。提示PGD2對毛囊具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，且PGD2途徑可影響雄激素的代謝，介導(dǎo)禿發(fā)的發(fā)生。

1.4氧化應(yīng)激與微炎癥反應(yīng) 機體可通過抗氧化機制來維持自身的氧化平衡。內(nèi)源性抗氧化體系包括抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶)和非酶類物質(zhì)(如膽紅素、維生素E)；而外源性抗氧化體系包括維生素C、維生素E、酚類抗氧化劑、硒及鋅等[16]。在病理狀態(tài)或外界刺激下，當(dāng)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的損傷超過抗氧化體系的修復(fù)能力時，氧化平衡的穩(wěn)態(tài)被破壞[16-17]。氧化應(yīng)激參與許多生理狀態(tài)及疾病，目前的研究顯示氧化應(yīng)激反應(yīng)也參與AGA的發(fā)生、發(fā)展[17-18]。

總氧化態(tài)、總抗氧化態(tài)和氧化應(yīng)激指數(shù)是評價機體氧化應(yīng)激及抗氧化能力的指標(biāo)。有研究顯示，AGA患者與健康對照組的總抗氧化態(tài)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但AGA患者組的總氧化態(tài)和氧化應(yīng)激指數(shù)均顯著高于對照組；在AGA患者中，總抗氧化態(tài)水平與年齡及病程呈負(fù)相關(guān)，且有家族史的患者氧化應(yīng)激指數(shù)較高[17]。提示，在AGA發(fā)生中存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象，且內(nèi)源性防御機制隨年齡增長而減弱；另外，有家族史的患者可能存在某些易感基因，更易受氧化應(yīng)激的影響，但還需進一步的研究加以驗證。

丙二醛是氧化應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。研究顯示，AGA患者血漿中的丙二醛水平高于健康對照組，且血漿中總抗氧化活性低于健康對照組；比較AGA患者與健康對照組紅細胞中的抗氧化酶體系，結(jié)果顯示，AGA患者的超氧化物歧化酶水平低于健康對照組，而過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性均無顯著變化[18]。該研究結(jié)果進一步證明了在AGA患者中存在氧化應(yīng)激，當(dāng)超氧化物歧化酶功能障礙時，其他抗氧化酶可能存在代償機制。在病程發(fā)展過程中，機體抗氧化體系的具體變化情況還需進一步研究。

另外，氧化應(yīng)激還能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的生成。氧化應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基可引起炎癥介質(zhì)的釋放，從而擴大炎癥反應(yīng)。而微炎癥反應(yīng)也在AGA的發(fā)展中起一定作用，微炎癥表示慢性進展性炎癥不穩(wěn)定的亞臨床過程[19]，區(qū)別于斑禿和狼瘡引起的脫發(fā)中常見的炎癥反應(yīng)。與健康對照組相比，AGA早期(輕、中度)患者禿發(fā)部位毛囊的外毛根鞘處有以單核細胞和淋巴細胞為主的炎癥浸潤，肥大細胞增加且顯示脫顆粒，而在晚期患者中炎癥浸潤更顯著，成纖維細胞數(shù)量和活性均增加，同時成纖維細胞分泌的膠原纖維增粗，并出現(xiàn)明顯的纖維化，而且AGA的嚴(yán)重程度與患者的年齡及病程呈顯著正相關(guān)[20]。微炎癥反應(yīng)雖然沒有立即對毛囊產(chǎn)生破壞，但隨著時間的推移，炎癥細胞浸潤可導(dǎo)致毛囊周圍纖維化，最終導(dǎo)致脫發(fā)。一項對女性AGA患者的禿發(fā)部位與健康者進行對照研究的結(jié)果顯示，脫發(fā)患者毛囊周圍的微炎癥浸潤較對照組更顯著，其中微型化毛囊的炎癥反應(yīng)更為顯著，且毛囊細胞的凋亡指數(shù)與炎癥浸潤呈正相關(guān)[21]。推測微炎癥反應(yīng)可能通過細胞凋亡途徑在毛囊微型化的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用。此外，微炎癥的發(fā)生，除與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)外，還與微生物群落、紫外線輻射等因素有關(guān)[19]。

2 AGA的治療進展

2.1針對Wnt信號通路的相關(guān)治療 Wnt信號通路廣泛參與毛發(fā)生長的調(diào)節(jié)，在AGA的發(fā)病中存在Wnt激動劑和拮抗劑的失衡，因此促進Wnt通路激活或阻斷Wnt的拮抗因子可能是治療脫發(fā)的潛在靶點。SM04554是一種小分子Wnt通路激活劑，目前已經(jīng)進行了兩項外用治療AGA的隨機、雙盲、安慰劑對照及單中心Ⅱ期臨床研究，其中一項試驗(NCT 02275351)納入302例受試者，分別使用0.15%的SM04554、0.25%的SM04554或安慰劑對照治療，結(jié)果顯示，與對照組相比，0.15%的SM04554組患者的毛發(fā)數(shù)量和密度均顯著改善；另一項試驗(NCT 02503137)納入49例男性受試者，分別使用0.15%、0.25%的SM04554或安慰劑治療90 d，然后取受試者頭皮做病理檢查，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，使用SM04554的受試者毛囊顯著增多，且毛囊處Ki-67水平增加，表明毛囊細胞增殖增多，提示SM04554可促進毛發(fā)生長及毛囊形成[22]。

丙戊酸是一種糖原合成酶激酶-3β抑制劑，可激活Wnt/β-catenin通路，局部應(yīng)用丙戊酸對小鼠的毛發(fā)再生長有顯著的刺激作用[23]。此外，局部應(yīng)用8.3%的丙戊酸可使男性AGA患者的頭發(fā)顯著增長[24]。因此，丙戊酸也是治療AGA的一種潛在治療方案。雖然Wnt激活劑顯示了其治療AGA的潛力，但Wnt信號通路除參與毛發(fā)的調(diào)控外，其異常調(diào)節(jié)還可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[25]。因此，使用Wnt激活劑作為毛發(fā)生長的促進藥物，還需要進一步評估其安全性，監(jiān)測長期不良反應(yīng)。

2.2針對PGD2途徑的相關(guān)治療 PGD2通路對毛發(fā)生長起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，因此抑制PGD2-前列腺素受體2通路可能是治療AGA的方向。setipiprant是一種口服的選擇性PGD2受體拮抗劑，最初開發(fā)setipiprant是用來治療過敏和炎癥反應(yīng)，主要用于治療哮喘、鼻炎等過敏性疾病[26]。setipiprant用于治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的安全性和耐受性已得到驗證[27]。目前有研究者將setipiprant用于治療男性AGA患者，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、ⅡA期臨床試驗(NCT 02781311)正在進行中，該試驗評估了setipiprant 1 000 mg口服給藥與安慰劑每日2次的安全性、耐受性和療效，但目前臨床試驗結(jié)果尚不清楚[22]。西替利嗪具有抗組胺及抗炎活性，可用于治療變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎以及過敏性哮喘[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在AGA患者禿發(fā)部位外用1%西替利嗪，可使毛發(fā)密度顯著增加，而微型化毛囊的密度顯著降低[29]。另有研究表明，左西替利嗪可促進體外培養(yǎng)的人毛乳頭細胞生長，可能是通過抑制PGD2-前列腺素受體2通路而發(fā)揮作用的[30]。

降低PGD2水平的另一個途徑是抑制PGD2合成酶，該合成酶負(fù)責(zé)催化PGH2異構(gòu)化為PGD2，相關(guān)研究顯示，一些中草藥中的活性成分(如槲皮素、蓖麻油酸、洋丁香酚苷、扁柏雙黃酮)可與PGD2合成酶穩(wěn)定結(jié)合，對治療脫發(fā)具有潛在作用[31]，但需要大量的臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。目前PGD2途徑在AGA中的具體作用機制尚不明確，進一步研究相關(guān)機制對于治療AGA有重要意義。

2.3針對氧化應(yīng)激和微炎癥反應(yīng)的治療 氧化應(yīng)激和微炎癥共同參與了AGA的發(fā)病過程，但具體機制目前尚不明確。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)可抑制毛發(fā)生長，毛乳頭細胞經(jīng)雄激素處理后可誘導(dǎo)細胞分泌TGF-β1，同時活性氧類生成增加，而活性氧類清除劑N-乙酰半胱氨酸可顯著抑制雄激素誘導(dǎo)的TGF-β1的分泌[32]。PGD2可誘導(dǎo)雄烯二酮向睪酮轉(zhuǎn)化，這一作用可被活性氧類清除劑所阻斷，表明活性氧類和PGD2途徑可能存在串?dāng)_[15]，提示活性氧類清除劑或其他抗氧化劑通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可能對AGA患者有益。有研究比較了應(yīng)用混合制劑(含米諾地爾、茶樹油和雙氯芬酸)與單獨應(yīng)用米諾地爾及安慰劑治療AGA患者的療效，治療32周后的結(jié)果顯示，在調(diào)查員評估中，混合制劑組、米諾地爾組和安慰劑組頭發(fā)改善患者的比例分別為75%、37%和16%，而在攝影評估中改善患者的比例分別為79%、41%和13%，這一結(jié)果顯示，混合制劑組的效果顯著優(yōu)于單獨使用米諾地爾組，同時安全性也高于米諾地爾組[33]，其治療機制可能是通過改善毛囊的微環(huán)境、減少毛囊的微生物群落，從而減輕炎癥反應(yīng)。

2.4其他治療方法 毛發(fā)正常的周期性生長過程是由毛囊干細胞維持的，而干細胞具有再生分化的功能，因此應(yīng)用干細胞對毛囊進行再激活可能是有效的方法。有研究者提出，在頭皮注射從毛囊、脂肪干細胞或自體骨髓單個核細胞中獲得的干細胞，以促進毛囊的生長，但這種方法缺乏高質(zhì)量的臨床試驗加以證實[34]。此外，激光療法(如1 550 nm鉺玻璃激光、低能量激光)也被用于治療脫發(fā)[35-36]。

3 小 結(jié)

除雄激素途徑外，還有許多非雄激素介導(dǎo)的機制也參與了AGA的發(fā)生、發(fā)展，因此抑制雄激素途徑可能不再是治療脫發(fā)的唯一方法。目前根據(jù)非雄激素途徑作用機制設(shè)計的新藥物已用于治療AGA，但這些藥物大部分仍處于臨床試驗階段，藥物的確切療效和安全性均有待進一步觀察。盡管近年來對AGA的發(fā)病機制進行了較深入的研究，但具體機制目前尚不明確，在許多環(huán)節(jié)和細節(jié)上還存在問題。例如，這些調(diào)節(jié)機制均不是單獨調(diào)控疾病的發(fā)生、發(fā)展，它們協(xié)同或串?dāng)_的機制以及是否還存在其他未知的作用機制仍需進一步研究，以期發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，探索新的AGA非手術(shù)治療方案。