杏仁核-海馬環(huán)路參與抑郁癥的發(fā)病機制

慢性應(yīng)激?？梢l(fā)抑郁癥。臨床資料顯示，抑郁癥病人的腹側(cè)海馬CA1 區(qū) (vCA1)n 體積減小。vCA1 是否參與抑郁癥的發(fā)病？vCA1 通過什么環(huán)路起作用？其分子機制如何？是本文要回答的科學(xué)問題。研究者利用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激 (CUMS)，構(gòu)建小鼠抑郁癥模型。主要結(jié)果如下：（1）與對照組相比，CUMS 組vCA1 中表達c-Fos 的興奮性神經(jīng)元的比例降低。采用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活vCA1 內(nèi)興奮性神經(jīng)元，可明顯緩解抑郁樣行為。因此，海馬vCA1 內(nèi)興奮性神經(jīng)元的活性降低，介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生。（2）將熒光金（FG，逆行示蹤劑）注射到vCA1，可以發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)杏仁核后部 (pBLA) 是vCA1 的主要上游腦區(qū)。在CUMS 組，pBLA 中三標的神經(jīng)元 (FG、c-Fos 和NeuN) 明顯降低。（3）將順行跨突觸病毒AAV2/1-Ef1a-DIO-mCherry-WPRE 注射到CaMKIIα-Cre 小鼠的pBLA 中，可以在vCA1 看到mCherry 的表達。說明vCA1 是pBLA 的主要下游腦區(qū)。在CUMS 組，vCA1 中三標的神經(jīng)元 (mCherry、c-Fos 和NeuN) 明顯降低。因此，pBLA-vCA1環(huán)路活性降低，可能參與抑郁癥的發(fā)病。（4）利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活pBLA-vCA1 環(huán)路，可以明顯緩解CUMS 誘導(dǎo)的抑郁樣行為。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性抑制pBLA-vCA1 環(huán)路，可以加重抑郁樣行為。（5）在CUMS 模型vCA1 神經(jīng)元中，以下指標均降低：樹突復(fù)雜度、樹突棘密度、突觸體AMPA 受體亞基GluA1 水平 (s-GluA1)、總的S831 磷酸化GluA1 (T-pS831GluA1) 和總的S845 磷酸化GluA1 (T-pS845GluA1)。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活pBLA-vCA1 環(huán)路，可以逆轉(zhuǎn)s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低，同時緩解抑郁樣行為。有趣的是，AMPA 受體拮抗劑結(jié)合藥理學(xué)交叉干預(yù)手段破壞pBLA-vCA1 神經(jīng)環(huán)路的完整性，可誘導(dǎo)抑郁樣行為。（6）大麻二酚(CBD) 可逆轉(zhuǎn)CUMS 引起的s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低、激活pBLA-vCA1 神經(jīng)環(huán)路，減輕CUMS 誘導(dǎo)的抑郁樣行為?？傊?，pBLA-vCA1 神經(jīng)環(huán)路和AMPA 受體參與抑郁癥的發(fā)病機制，CBD 具有治療抑郁癥的潛力。

（Ma H, Li CY, Wang JP, et al. Amygdala-hippocampal innervation modulates stress-induced depressive-like behaviors through AMPA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(6):e2019409118. 北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，劉風(fēng)雨 譯）