Williams綜合征診治進(jìn)展

劉威 陳會(huì)文

1961年，Williams報(bào)道了4例兒童患者，均智力低下，伴有特殊面部畸形和主動(dòng)脈瓣上狹窄(SVAS)。后來(lái)該疾病被命名為Williams綜合征(WS)。WS是一種伴有心血管畸形的染色體疾病，患病率約為1/7 500。目前已確定WS染色體缺失部位為7q11.23，缺失長(zhǎng)度約1.5 Mb。WS發(fā)生的高危因素包括羊水異常、孕期過(guò)長(zhǎng)、前置胎盤等[1]。WS患者臨床表現(xiàn)多樣，除存在心血管畸形，還可出現(xiàn)高鈣血癥、認(rèn)知障礙、癲癇、胃食管反流、身材矮小等。

1 遺傳特性

WS缺失片段在光學(xué)顯微鏡下無(wú)法識(shí)別，屬于微缺失綜合征。缺失區(qū)域包含約25個(gè)基因，這些基因的缺失是WS多種臨床表現(xiàn)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。MAGI2缺失可導(dǎo)致嬰兒痙攣；LIMK1缺失會(huì)影響脊髓的功能連接[2]；BAZ1B缺失會(huì)引起神經(jīng)發(fā)育失調(diào)；GTF2IRD2缺失會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知、行為和適應(yīng)能力下降。GTF2IRD2對(duì)GTF2IRD1有激活作用，因此GTF2IRD2的缺失會(huì)導(dǎo)致正常表達(dá)GTF2IRD1的位點(diǎn)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，從而影響視覺(jué)空間或社交技能。Ramírez-Velazco等[3]對(duì)47例WS患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)具有7q11.23缺失的患者表現(xiàn)出典型的WS表型，不具有7q11.23缺失且根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)分較高的患者可能存在彈性蛋白(ELN)基因的點(diǎn)突變?？截悢?shù)變異(CNV)是人類遺傳病的重要原因，但在WS患者中僅偶有發(fā)生。

2 產(chǎn)前診斷

超聲在WS的產(chǎn)前診斷中起到重要作用。研究表明，胎兒超聲檢查可以早期發(fā)現(xiàn)WS心血管系統(tǒng)受累情況，結(jié)合遺傳學(xué)檢測(cè)能夠提髙WS的檢出率。Yuan等[4]總結(jié)了17個(gè)產(chǎn)前WS病例的檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)WS胎兒最常見的超聲檢查異常是宮內(nèi)發(fā)育遲緩和先天性心血管異常。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床診斷方式也更加準(zhǔn)確。與WS相關(guān)的產(chǎn)前診斷技術(shù)有實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合高分辨熔解曲線法、染色體微陣列分析技術(shù)(CMA)、胎兒游離無(wú)創(chuàng)基因產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)(NIPT)聯(lián)合染色體核型分析和產(chǎn)前細(xì)菌人工染色體標(biāo)記-磁珠鑒別/分離技術(shù)(BoBs)檢測(cè)技術(shù)。

3 產(chǎn)后診斷

與產(chǎn)前診斷類似，超聲心動(dòng)圖在WS患者的產(chǎn)后診斷及隨訪等方面也有較大的應(yīng)用價(jià)值。超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)WS患者心血管系統(tǒng)的典型改變，如SVAS和肺動(dòng)脈狹窄(PAS)，結(jié)合特殊面容，并參照Lowery評(píng)分或美國(guó)兒科學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)分，可以快速準(zhǔn)確診斷WS。Kruszka等[5]提出的數(shù)字化面部分析技術(shù)也可以幫助診斷WS，特異度達(dá)88%，敏感度達(dá)92%。他們對(duì)來(lái)自19個(gè)國(guó)家的137例WS患者的面部特征進(jìn)行數(shù)字化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床上最常見的表型特征是眶周飽滿，占研究人群的90%以上。三維人體測(cè)量技術(shù)也可發(fā)現(xiàn)WS的特殊面部特征，能幫助臨床醫(yī)生及時(shí)診斷[6]。

部分WS患者一生都未出現(xiàn)心臟異?；騼H有輕微心臟異常，面部畸形等表現(xiàn)也不明顯，導(dǎo)致確診延遲。針對(duì)這類臨床表現(xiàn)不明顯的WS患者，可以考慮采用CMA、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)和多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)。CWA的優(yōu)勢(shì)在于它可以識(shí)別典型或非典型CNV，描繪遠(yuǎn)端斷裂點(diǎn)，對(duì)臨床表現(xiàn)典型或不典型的患者均具有診斷價(jià)值[7]。MLPA可有效確診WS患者，并且費(fèi)用比FISH低；此外，MLPA還具有檢測(cè)非典型缺失的優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)ISH漏診的WS患者通過(guò)MLPA可以明確診斷。

光學(xué)相干層析成像(OCT)可顯示W(wǎng)S患者肺動(dòng)脈的病理異常，血管成像技術(shù)(如腎臟超聲多普勒、CT血管成像和磁共振血管成像)有助于診斷WS患者心臟以外的動(dòng)脈狹窄，為WS的產(chǎn)后診斷提供了新思路。

在鑒別診斷方面，WS需要與系統(tǒng)性血管炎鑒別，18F-氟-2-脫氧-d-葡萄糖PET/CT(FDG PET/CT)在系統(tǒng)性血管炎的診斷過(guò)程中有重要價(jià)值，可避免漏診、誤診[8]。

4 相關(guān)疾病和診治策略

4.1 心臟并發(fā)癥

大多數(shù)WS患者存在心臟缺陷。彈性蛋白合成減少和血管平滑肌細(xì)胞增殖增加是WS患者出現(xiàn)心血管異常的病理機(jī)制。心血管系統(tǒng)病變中以SVAS最為常見，其次為PAS，非典型心臟畸形如室間隔缺損也有報(bào)道。大部分WS患者最初無(wú)高血壓，但隨著年齡的增長(zhǎng)，高血壓患病率逐漸上升，多數(shù)由腎動(dòng)脈或主動(dòng)脈狹窄引起。由于缺乏明顯的高血壓表現(xiàn)，在隨訪或治療過(guò)程中應(yīng)積極檢測(cè)WS患者的血壓。對(duì)于合并重度高血壓的WS患者，應(yīng)進(jìn)一步行CTA或MRA檢查以明確病因[9]。

外科手術(shù)和導(dǎo)管介入是治療SVAS和PAS的主要手段。SVAS矯治術(shù)主要包括單片修復(fù)、倒Y形補(bǔ)片修補(bǔ)及三片法。局限性SVAS的手術(shù)治療效果良好，彌漫性SVAS效果不佳，術(shù)后有再發(fā)梗阻的可能，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)治療。導(dǎo)管介入干預(yù)是治療的重要組成部分，可以在術(shù)前或者術(shù)中應(yīng)用。隨著WS患者年齡的增長(zhǎng)，SVAS進(jìn)行性惡化而PAS則可以改善，因此，針對(duì)SVAS應(yīng)采取及時(shí)的外科干預(yù)，大多數(shù)患者術(shù)后結(jié)局較好。對(duì)于PAS，不需要進(jìn)行干預(yù)，嚴(yán)重PAS可采取二尖瓣手術(shù)[10]。有關(guān)WS非典型性心臟畸形的治療臨床也有報(bào)道，如采用外周肺靜脈重建術(shù)治療嚴(yán)重心包外狹窄，采用左乳內(nèi)動(dòng)脈原位冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療急性冠脈綜合征，采用二尖瓣修補(bǔ)術(shù)治療孤立性二尖瓣反流。在藥物治療方面，米若地爾可以通過(guò)增加彈性蛋白量提高血管內(nèi)膜中層厚度，從而改善WS患者的心臟缺陷[11]。

WS患者有發(fā)生心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，往往由需要麻醉或鎮(zhèn)靜的診斷或治療方法引起，如心導(dǎo)管置入術(shù)[12]，因此，需要全面且謹(jǐn)慎的多學(xué)科圍手術(shù)期合作，術(shù)前制定合適的計(jì)劃并在術(shù)中維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，將心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)降至最低[13]。

4.2 認(rèn)知及行為特征

認(rèn)知和行為異常是WS患者的特征性臨床表現(xiàn)。WS幼兒表現(xiàn)出適應(yīng)性功能缺陷及行為、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙，針對(duì)這類患者應(yīng)及早給予教育指導(dǎo)。對(duì)WS患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，患者的語(yǔ)言能力和行為能力均可提升，但是語(yǔ)言能力在青年期之后逐漸下降，而行為能力的提升可持續(xù)到成人期，兩者表現(xiàn)出明顯的不均衡性[14]。有關(guān)WS患者認(rèn)知行為異常機(jī)制的研究表明，WS患者前腦興奮性神經(jīng)元中通用轉(zhuǎn)錄因子2i的選擇性缺失會(huì)導(dǎo)致髓鞘形成障礙，進(jìn)而引起WS患者精細(xì)運(yùn)動(dòng)缺陷、社交能力下降和焦慮困難等神經(jīng)行為癥狀[15]。使用恢復(fù)鞘狀化的藥物如氯馬司汀，或增加軸突電導(dǎo)率，可以改善WS患者的認(rèn)知行為癥狀。

WS與自閉癥譜系障礙(ASD)有一定相關(guān)性，其遺傳機(jī)制包括印跡機(jī)制、剩余等位基因的反式作用因子以及罕見序列變異[16]。兩者典型的社交障礙歸因于異常的鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)。相比一般人群，WS患者患ASD的風(fēng)險(xiǎn)更高，具有ASD相關(guān)癥狀的WS兒童可以從為ASD兒童設(shè)計(jì)的循證干預(yù)中獲益[17]。養(yǎng)育環(huán)境影響ASD和WS兒童的成長(zhǎng)，早期以關(guān)系如母子關(guān)系為基礎(chǔ)的干預(yù)措施是很有必要的。

一項(xiàng)對(duì)WS患者家長(zhǎng)和教師的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，WS患者的行為問(wèn)題主要包括：注意力問(wèn)題、焦慮困難、重復(fù)行為和社會(huì)問(wèn)題，這反映了在不同情境下WS患者表現(xiàn)出多樣的行為表型。家長(zhǎng)和教師的見解對(duì)于了解患者的需要至關(guān)重要。由于患者行為的異質(zhì)性，個(gè)體化治療很有必要，針對(duì)不同臨床表現(xiàn)的患者應(yīng)提供相匹配的教育環(huán)境和支持模式[18]。

4.3 內(nèi)分泌異常

WS患者常見的內(nèi)分泌異常表現(xiàn)包括性早熟，高鈣血癥和甲狀腺疾病等[19]，其中高鈣血癥和甲狀腺疾病是影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命的重要原因。

WS患者出現(xiàn)高鈣血癥的機(jī)制包括維生素D敏感性、1,25-二羥基維生素D水平升高和降鈣素合成或釋放缺陷。伴有高鈣血癥的WS患者沒(méi)有相應(yīng)的特異性表現(xiàn)，但持續(xù)的鈣代謝異常會(huì)導(dǎo)致高鈣尿和腎鈣質(zhì)沉著癥。低鈣飲食、速尿、降鈣素等可以有效緩解高鈣血癥，對(duì)于出現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著癥甚至急性腎衰竭的患者，可以考慮注射帕米膦酸鈉以挽救生命[20]。

亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺發(fā)育不全在WS兒童和青少年中較常見。無(wú)論新生兒篩查結(jié)果如何，每年均應(yīng)該對(duì)WS患者進(jìn)行甲狀腺功能評(píng)估。6歲以下和現(xiàn)有甲狀腺異常是發(fā)生甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素，對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行篩查需要更短的隨訪間隔。另外，甲狀腺功能減退具有自限性，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕明顯的甲狀腺功能減退。

4.4 感官異常

WS典型聽力學(xué)特征包括對(duì)聲音的異常敏感性、與耳蝸基底匝外毛細(xì)胞有關(guān)的耳蝸損傷、以高頻為主的感覺(jué)神經(jīng)性或混合性聽力損失等。大多數(shù)年輕WS患者在中低頻范圍內(nèi)聽力正常，但對(duì)高頻表現(xiàn)出較弱的敏感性，隨著年齡的增長(zhǎng)，大多數(shù)患者的聽力閾值明顯下降[21]。聽覺(jué)過(guò)敏及恐響癥是WS患者比較常見的癥狀，聽覺(jué)過(guò)敏與高頻聽力喪失相關(guān)，類似于噪聲性聽力喪失，可能是由聽神經(jīng)功能障礙造成的聽覺(jué)反射不足引起。

WS患者可出現(xiàn)口腔異常，如前牙開放性咬合、舌推進(jìn)、牙間距過(guò)大、切牙釉質(zhì)礦化不足、發(fā)育不良和齲齒病變等?？谇划惓？芍鸩桨l(fā)展惡化。早期發(fā)現(xiàn)和治療可以幫助改善患者的生活質(zhì)量[22]。應(yīng)盡早對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，給予患者0.05%氟化鈉漱口液、根管治療、銀汞合金修復(fù)等牙科治療。

5 成人期表現(xiàn)

一項(xiàng)納入239個(gè)WS家庭的問(wèn)卷調(diào)查顯示，成年以后的WS患者身體狀況較差，且隨著年齡的增長(zhǎng)，患者心理疾病發(fā)生率也明顯增加。教育和就業(yè)成就普遍較低，缺乏生活技能。重復(fù)行為是了解WS患者健康狀況的指標(biāo)，WS成人患者的智商和適應(yīng)能力與重復(fù)提問(wèn)行為呈負(fù)相關(guān)[23]。另外，成人WS患者在監(jiān)測(cè)、工作記憶、計(jì)劃和組織方面存在相對(duì)缺陷，這可能與患者智能低下相關(guān)，成人版執(zhí)行功能行為評(píng)定量表(BRIEF-A)作為一種成本低、勞動(dòng)強(qiáng)度低的篩查工具，可有效測(cè)量患者執(zhí)行功能的損傷程度。

社會(huì)各界人士需要更好地了解WS，同時(shí)教育、衛(wèi)生和社會(huì)服務(wù)部門應(yīng)提供更充分的支持。Fisher等[24]提出一項(xiàng)針對(duì)成年WS患者的社會(huì)技能培訓(xùn)計(jì)劃(SSTP-WS)并研究其有效性，受試者在完成課程后社會(huì)技能知識(shí)明顯增長(zhǎng)，提示SSTP-WS可能對(duì)患有WS的成年人有益，應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)。與家長(zhǎng)相比，WS成年患者對(duì)自身的社會(huì)脆弱性感知較少，因此在教育過(guò)程中，應(yīng)重視培養(yǎng)WS患者的自我意識(shí)。

6 小結(jié)

WS是一種難治性、持續(xù)性染色體疾病。盡管在現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)下早期診斷已不再困難，但由于WS相關(guān)疾病復(fù)雜多樣，患者的健康還需要多學(xué)科的共同努力。從兒童到成人，WS患者會(huì)遇到不同的身體、心理和社會(huì)問(wèn)題，除了臨床醫(yī)生和家長(zhǎng)的幫助外，社會(huì)也應(yīng)提供相應(yīng)的支持，保證WS患者接受教育，懂得社交，融于社會(huì)。