生物制劑時代炎癥性腸病的外科治療

劉 威,周 偉

劉威,周偉,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科/炎癥性腸病中心 浙江省杭州市 310016

劉威,研究方向為胃腸道腫瘤及炎癥性腸病的外科治療.

0 引言

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）是一種慢性非特異性腸道疾病，主要包括克羅恩?。–rohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）.其主要治療方式為藥物治療，自從1991年第一種生物制劑抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑英夫利西單抗（IFX）用于治療CD以來，生物制劑應(yīng)被廣泛應(yīng)用于臨床.目前臨床所應(yīng)用的生物制劑主要有三類:抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體（包括英夫利昔單抗、阿達木單抗及其類似物）、抗白介素（IL）-12/23抗體（烏司奴單抗）、新型整合素拮抗劑（維得利珠單抗）三類.盡管IBD的治療已經(jīng)進入生物制劑時代，外科手術(shù)仍然是IBD治療中不可或缺的一環(huán).且隨著越來越多的患者接受生物制劑治療，外科手術(shù)也需適應(yīng)生物制劑時代對疾病產(chǎn)生的影響.

1 克羅恩病

1.1 生物制劑與手術(shù)率及適應(yīng)證 盡管CD的藥物治療一直進步，仍有60%-80%的CD患者將要接受手術(shù)治療.一項薈萃分析顯示，CD患者在診斷后的1、5和10年的手術(shù)風險分別為14%、28%和39%[1].這個比例隨著生物制劑的使用，呈現(xiàn)下降趨勢.研究顯示接受英夫利昔單抗或阿達木單抗治療的患者在1年和5年的手術(shù)率分別為6.2%和24.9%[2].隨機對照研究也證實相比于安慰劑，生物制劑可明顯降低CD患者的手術(shù)率[3].最近一篇分析了2015年至2020年間接受生物制劑治療的CD患者的研究表明，與未接受生物制劑治療的CD患者（12.1%）相比，接受生物制劑治療的CD患者的腸切除率（9.3%）顯著降低[4].

隨著越來越多的患者使用生物制劑治療，整個CD患者人群手術(shù)比例是否下降則存在爭議.一項回顧性研究顯示，在生物治療開始后的幾年中，CD患者的1年和5年手術(shù)率分別為10%-20%和20%-35%[5，6]，與之前相仿.而在另一項回顧了21273例CD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)生率從1990-1995年的54%下降到1996-2000年的40%（P＜0.001），從2002-2008年的19%下降到2009-2014年的17%（P＜0.001）.而5年的再次手術(shù)率從1990-1995年的18.9%下降到1996-2000年的16.0%（P=0.009），2000年以后，手術(shù)率沒有再出現(xiàn)明顯下降[7].研究認為:隨著生物機制的使用，CD患者5年的初次手術(shù)率有下降，但是再次手術(shù)率維持穩(wěn)定.Sanjay的研究顯示，隨著生物制劑的上市，CD的手術(shù)率并沒有明顯的降低，反而醫(yī)療費用增加3倍，這或許跟生物制劑的使用不當有關(guān)[8].而加拿大的最新一項研究顯示從1996年到2013年，每年生物制劑使用增加率為36.2%，每年的手術(shù)減少率為8.4%.雖然生物制劑的使用起到了重要作用，但是手術(shù)率減少是吸煙率降低，早診斷早治療，患者教育程度提高綜合因素的結(jié)果[9].由此可見雖然生物制劑廣泛應(yīng)用，手術(shù)仍然在治療中占據(jù)重要的價值及地位.

隨著生物制劑的使用，CD外科手術(shù)的指征（穿透、狹窄或耐藥等）變化不明顯，但急診手術(shù)較之前減少明顯，造口率較前下降.手術(shù)部位方面，小腸手術(shù)及右半結(jié)腸手術(shù)率大致不變，而左半結(jié)腸及直腸手術(shù)較前減少[10-12].

1.2 生物制劑與術(shù)后并發(fā)癥 相較于其他腹部手術(shù)，CD患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高.并發(fā)癥的危險因素包括低蛋白血癥，腹腔膿腫，術(shù)前使用激素等.而術(shù)前使用生物制劑對手術(shù)安全性的影響存在一定爭議.一些薈萃分析及隨機對照試驗取得了相反的結(jié)果，這可能跟不同的人群，缺乏精確定義的術(shù)前生物使用時間有關(guān).一部分研究顯示術(shù)前接受生物治療的患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的風險增加，尤其是感染性并發(fā)癥[13，14].而更多的研究顯示術(shù)前生物制劑不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險.至于不同生物制劑對手術(shù)影響，目前的研究指出不同的生物制劑對于術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并無明顯差異.ECCO指南提出:術(shù)前抗腫瘤壞死因子制劑、維得利珠單抗或烏司奴單抗不會增加CD患者腹部手術(shù)后并發(fā)癥的風險，術(shù)前無需停止相關(guān)藥物的使用[15].國內(nèi)指南給出了相似的建議:對于迫切需要手術(shù)的患者，不能因為沒有停用生物制劑或者停用時間不足而推遲手術(shù)，但應(yīng)重視術(shù)前預(yù)康復(fù)[16].

生物制劑血清濃度可用于檢測藥物反應(yīng)性及預(yù)測治療結(jié)果.對于術(shù)前是否需要檢測生物制劑藥物濃度目前沒有共識.一項研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清中能否檢測到生物制劑對術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生沒有差異，且并發(fā)癥與血清藥物濃度無關(guān)[17].而另一項研究則發(fā)現(xiàn)在可檢測到生物制劑濃度的患者中，并發(fā)癥風險隨著血清藥物濃度的升高而增加[18].本中心對于術(shù)前使用生物的制劑的患者不強制停止使用生物制劑及不常規(guī)檢測生物制劑藥物濃度.如果情況允許，可在使用生物制劑2-3 wk后手術(shù)，這樣一方面有利于藥物洗脫，另一方面可保證術(shù)后及時銜接下一周期生物制劑使用，避免重新誘導(dǎo)過程.

1.3 術(shù)后生物制劑使用 CD術(shù)后復(fù)發(fā)概率較高，90%的患者在1年內(nèi)會有復(fù)發(fā)的跡象，生物制劑是目前預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)最有效的藥物.而關(guān)于術(shù)后何時開始生物治療的研究有限.Lightner研究顯示術(shù)后使用生物制劑并不會增加90 d內(nèi)并發(fā)癥及不良的發(fā)生率[19].隨機對照研究也顯示在術(shù)后啟動早期治療時，生物制劑對比安慰劑及硫唑嘌呤，不良事件風險沒有明顯增加[20].基于此美國胃腸病協(xié)會指南建議在手術(shù)后8 wk內(nèi)進行生物制劑預(yù)防是安全的，部分復(fù)發(fā)風險高的患者可以在4 wk內(nèi)開始治療[21].

1.4 肛周手術(shù)與生物制劑 20%-40%的CD患者會出現(xiàn)肛周病變，其中以肛瘺、肛周膿腫及肛管狹窄為主要特征.其中約20%合并肛周疾病的患者需要接受手術(shù)治療.在生物制劑應(yīng)用之前，CD肛周疾病治療措施主要包括手術(shù)引流、抗生素和免疫抑制劑.研究顯示生物制劑治療后瘺管閉合率及維持緩解率明顯優(yōu)于免疫抑制劑或安慰劑[22].且隨著生物制劑的使用，肛周疾病所導(dǎo)致的直腸切除及造口率較前降低明顯[23].指南建議使用IFX作為復(fù)雜性肛瘺的一線治療藥物，可減少肛瘺瘺管的數(shù)量，促進并維持瘺管愈合[24].聯(lián)合手術(shù)引流、非切割掛線和生物制劑可能是生物制劑時代CD合并肛瘺最好的治療方法[25].

2 潰瘍性結(jié)腸炎

2.1 生物制劑與手術(shù)率及適應(yīng)證 潰瘍性結(jié)腸炎目前以內(nèi)科治療為主，但仍有10%-30%的患者最終需要手術(shù)治療.全結(jié)直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(shù)（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）目前是UC患者手術(shù)治療的標準手術(shù)方式.UC的手術(shù)指征主要包括內(nèi)科治療無效的急重癥UC，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（如中毒性巨結(jié)腸，大出血，穿孔等），慢性難治性UC及癌變等.隨著生物制劑的使用，手術(shù)指征中急診手術(shù)比例較前降低，而異型增生及癌變的手術(shù)比例較之前增加[26].對于生物制劑對于UC患者手術(shù)率的影響，研究結(jié)果證實使用生物制劑的患者手術(shù)率低于未接受生物制劑的患者（7.3%vs11.0%）[4].一項隨機對照研究顯示中重度活動性UC患者在54 wk的隨訪中，英夫利昔單抗治療組結(jié)腸切除率為較安慰劑組降低明顯（10%vs17%）[27].而對于長期手術(shù)率的影響，研究提示行英夫利昔單抗挽救治療的激素難治性UC患者在3 mo時結(jié)腸切除率為29%，1年及5年的結(jié)腸切除率分別為36%及47%[28].慢性UC接受生物制劑治療的患者，在隨訪近3年時結(jié)腸切除率為27%[29].一項基于人群的研究比較了生物制劑引入前后的結(jié)腸切除率，對比1992-1997年、1998-2005年和2006-2010年的UC患者，檢查早期（診斷后＜90 d）和晚期（診斷后＞90 d）結(jié)腸切除率.早期結(jié)腸切除率從1992-1997年的1.5%下降到1998-2005年和2006-2010年的0.5%及0.3%;晚期結(jié)腸切除率分別為4.0%、5.2%和3.6%;后兩組的生物制劑使用率分別為4.4%和10.6%[30]，顯示隨著生物制劑的使用，早期手術(shù)率降低，而晚期手術(shù)率變化不明顯.這些研究結(jié)果提示:生物制劑可以降低重癥結(jié)腸炎患者的結(jié)腸切除風險，尤其是早期手術(shù)風險;在最初對生物治療無反應(yīng)的人中，結(jié)腸切除術(shù)的比率明顯較高，且絕大多數(shù)結(jié)腸切除發(fā)生在開始治療后的前2年.另一個需要注意的問題是，生物制劑的使用使急診手術(shù)減少，延遲了部分患者手術(shù)時間[31].但是延遲手術(shù)可能會增加術(shù)后并發(fā)癥及死亡率[32]，所以內(nèi)外科醫(yī)師應(yīng)該針對不同的患者做出個體化的評估和決策，在內(nèi)外科轉(zhuǎn)換治療中把握平衡.

2.2 生物制劑與手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)方式 生物制劑對于UC患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的影響一直存在爭議.一些研究顯示術(shù)前使用IFX的患者圍手術(shù)期早期并發(fā)癥，尤其是感染性并發(fā)癥及吻合口漏的風險增高[33，34].一項超過7000人的研究顯示2005年之后UC手術(shù)的患者較之前手術(shù)的患者并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率更高，住院時間更長[34].另外一些研究則顯示了相反的研究結(jié)果，提示術(shù)前使用生物制劑并不會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率[35，36].基于以上尚有爭議的結(jié)果，UC外科指南指出對于術(shù)前使用IFX的患者，不建議一期行全結(jié)直腸切除+儲袋成型手術(shù)[37].

Gu的研究顯示在接受二期手術(shù)的患者中，術(shù)前使用生物制劑患者1年內(nèi)盆腔感染的發(fā)生率為32%，不使用生物制劑的患者為16%;而這種差異在一期行次全結(jié)腸切除的患者中不明顯[33].基于這種情況，改良二期手術(shù)在UC手術(shù)中應(yīng)用越來越多，即一期行結(jié)腸次全切除控制癥狀，二期行儲袋成型肛管吻合.一些研究結(jié)果也證實，相比于傳統(tǒng)二期手術(shù)，改良二期手術(shù)術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率明顯降低[38].除了IPAA外，回腸直腸吻合在經(jīng)過嚴格的選擇后也是可以選擇的手術(shù)方式.回直吻合減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險，對生育功能影響較小，但是需要警惕直腸癌變風險及關(guān)注大便次數(shù)的控制[39].

3 結(jié)論

生物制劑的使用改變了IBD的治療方式及管理策略，然而并沒有實質(zhì)性地降低手術(shù)在IBD治療中的作用.而使用生物制劑患者的增多對外科醫(yī)生提出了更多的挑戰(zhàn)，手術(shù)時機的選擇，圍手術(shù)期管理及手術(shù)方案的制定都會影響患者的預(yù)后.針對不同的患者，選擇合適的手術(shù)時機，制定合適的手術(shù)決策將會給患者帶來更大的獲益.